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Utilisation d'un composé de formule (I) inhibiteur
de l'aromatase à des fins thérapeutiques
et composés de formule (I) en tant que tels
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés
inhibiteurs de l'aromatase et à leur utilisation dans le domaine médical, et
plus spécifiquement dans la prévention et le traitement d'un cancer,
particulièrement un cancer du sein, ou du psoriasis.
lo
ART ANTERIEUR
Certains dérivés des benzazolinones et plus particulièrement de la
benzoxazolinone, ont déjà été décrits pour leurs propriétés
gonadotropes, antiprolifératives et immunomodulatrices (BERGER et
is a1.1981 ; BUTTERSTEIN, et al. 1988 ; SCHADLER et al. 1988).
Au cours des dix dernières années, une classe de composés
azotés (imidazoles et triazoles) a montré une activité inhibitrice de
l'aromatase ayant conduit à leur utilisation dans le traitement de certains
cancers du sein (KUIJPERS et al. 1998 ; SERALINI et al. 2001 ; BRODIE
2o et al. 2002).
On a montré que, chez les mammifères, et en particulier les
humains, les oestrogènes sont synthétisés à partir des androgènes par
catalyse enzymatique avec faromatase. II est couramment admis qu'une
2s inhibition de l'aromatase est utile dans la prévention ou le traitement de
troubles et de pathologies associées aux oestrogènes chez les
mammifères, tels que le cancer du sein. Les autres maladies associées
aux oestrogènes qui peuvent étre traitées avec un composé inhibiteur de
faromatase incluent l'endométriose, le cancer du col de l'utérus, le
3o cancer des ovaires, le syndrome des ovaires polykystiques. On
considère aussi qu'un composé inhibiteur de l'aromatase est utile pour le
contrôle de la conception. Plus particulièrement, dans le cas du cancer
du sein, il est dit qu'un composé inhibiteur de l'aromatase peut ëtre
avantageusement utilisé, en remplacement d'un traitement chirurgical
3s classique tel que l'ovariectomie ou encore l'adrénalectomie.
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On sait aussi qu'un composé inhibiteur de faromatase est utile
dans la prévention ou le traitement du cancer de la prostate.
On a aussi mis en évidence l'intérët d'utiliser un composé
inhibiteur de l'aromatase pour le traitement du psoriasis.
s On a notamment décrit des composés oléfiniques inhibiteurs de
faromatase comprenant un ou plusieurs hétérocycles dans la demande
de brevet européen n° EP-299 683. D'autres composés inhibiteurs de
l'aromatase, tels que le composé désigné « TAN-931 », ont été décrits
dans la demande de brevet européen n° EP-342 665. On connait aussi
1o des composés inhibiteurs de l'aromatase diarylalkyl hétérocycliques tels
que, ceux décrits dans la demande PCT n° WO 94/13645 ou dans la
demande PCT n° WO 02/087571. On connaTt également des dérivés
hétérocycliques d'aralkyle inhibiteurs de l'aromatase, comme décrit dans
la demande de brevet européen n° EP-296 749. On a aussi décrit des
1s composés inhibiteurs de l'aromatase constitués de dërivés imidazolyl ou
triazolyl de pyridine ou de dihydropyridine substituée par un phényle,
comme dans les demandes de brevet européen n° EP-755 931 et n°
EP
533 504, ou encore dans la demande PCT n° WO 90/06923. Des
inhibiteurs de l'aromatase tricycliques condensés ont aussi ëté décrits
2o dans la demande de brevet européen n° EP-360 324.
Toutefois, il existe un besoin, dans l'état de la technique, pour de
nouveaux composés inhibiteurs de l'aromatase, utiles en thérapie, qui
présentent de bonnes propriétés d'inhibition de cette enzyme, et qui
soient dépourvus de toxicité, aussi bien in vitro qu'in vivo.
2s
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention concerne la préparation de nouveaux
dérivés azotés de diverses benzazolinones, (benzoxazolinone,
benzothiazolinone, benzoselenazolinone, benzoxazinone,
3o benzothiazinone et indolinone), qui possèdent des propriétés inhibitrices
de l'aromatase et sont doués de remarquables propriétés
anticancéreuses et antipsoriasis.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) ci-
dessous
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R~
/ Z
Y.X ~ äH_B
dans laquelle
. R~ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C~-C6),
s alkényle (C~-C6), ou alkynyle (C~-C6), linéaire ou ramifié,
. X représente un atome d'oxygène, de soufre, ou de sélénium ;
. Y représente une liaison simple ou un groupement CH2, éventuellement
substitué par un ou deux groupements alkyles inférieurs,
. Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement
io hydroxy ou alkoxy linéaire ou ramifié,
. A représente un noyau imidazole, triazole ou tétrazole,
. B représente un groupement choisi parmi les groupes phényle,
naphtyle, biphényle ou encore un groupe hétéroaryle monocyclique ou
bicyclique ayant de 5 à 10 chainons et comprenant de 1 à 3
is hétéroatomes,
les groupements phényle, naphtyle, biphényle et hétéroaryle étant non
susbtitués ou substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C~-
Cs), alkoxy (C~-C6), carboxy, formyle, amino, amido, ester, nitro, cyano,
trifluorométhyle, ou atomes d'halogène,
2o ainsi que les énantiomères et diastéréoisomères des composés de
formule (I),
ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement acceptable des composés de formule (I),
pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au
2s traitement d'un cancer ou du psoriasis.
Par « hétéroaryle » on entend, selon l'invention, tout groupement
mono- ou bi-cyclique contenant 5 à 10 chainons et 1 à 3 hétéroatomes
choisis parmi oxygène, azote et soufre. Sont inclus, au sens de
l'invention, les groupes hétéroaryles contenant 5, 6, 7, 8, 9 ou 10
3o chainons. Sont inclus les groupes hétéroaryles comprenant 1, 2 ou 3
hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre.
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Les groupements aryle et hétéroaryle B d'un composé de formule
(I) tel que défini ci-dessus peuvent âtre substitués par 1, 2 ou 3
groupements choisis parmi alkyle (C~-C6),alkoxy (C~-C6), carboxy,
formyle, amino, amido, ester, vitro, cyano, trifluorométhyle, ou atomes
s d'halogènes. Sont donc inclus, au sens de l'invention, les groupes C~-,
C2-, C3-, C4-, Cs- et Cs- alkyle, ainsi que les graupes C,-, C2-, Cs-, C4-,
C5- et C6- alkoxy.
Fait partie de l'invention tout sel d'addition d'un composé de
formule (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les
io acides pharmaceutiquement acceptables, on cite de préférence, à titre
non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique,
acétique, trifluoroacétique, lactique, succinique, fumarique, citrique,
oxalique ou encore méthane sulfonique.
Fait partie de l'invention, tout sel d'addition d'un composé de
is formule (I) à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases
pharmaceutiquement acceptables, on cite de préférence, à titre non
limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou encore la
triéthylamine.
On a montré selon l'invention que les composés de formule (I)
2o définis ci-dessus sont d'une grande innocuité, aussi bien in vitro qu' in
vivo. Ainsi, on a montré que les composés de formule (I) ne sont pas
cytotoxiques in vitro. On a aussi montré qu'un composé de formule (I) ne
présente aucun danger, méme à forte dose, lorsqu'il est administré à
l'individu.
2s On a aussi montré selon l'invention que les composés de formule
(I) possédant une bonne capacité à inhiber faromatase. Certains des
composés de formule (I) présentent un pouvoir inhibiteur ICI de l'ordre
de 1 nM.
On a également montré que les composés de formule (I) sont
3o actifs in vivo, comme l'illustre leur capacité à inhiber et, dans certains
cas, bloquer, l'hypertrophie utérine induite par l'androstènedione.
De manière générale, les composés de formule (I) préférés selon
l'invention sont les composés n° 1 à 51, décrits aux exemples 1 à 51,
dont la structure est détaillée dans le Tableau IV.
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Une première famille de composés de formule (I) préférés
selon l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe B
est choisi parmi
- un benzène non substitué ou substitué en position rnéta ou para par
s un groupe choisi parmi les groupes cyano ou vitro, par un atome de
chlore ;
- un hétérocycle pyridine.
Une seconde famille de composés de formule (I) préférés selon
l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe R1
io représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Une troisième famille de composés de formule (I) préférés selon
l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe Z
représente ûn atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy.
Une quatrième famille de composés de formule (I) préférés selon
is l'invention est constituée des composés pour lesquels le groupe A
représente un groupe 1,3-imidazolyle ou 1,2,4 triazolyle.
Une cinquième famille de composés de formule (I) préférés selon
l'invention est constituée des composés pour lesquels, simultanément
(i) le groupe B est choisi parmi
20 - un benzène non substitué ou substitué en position méta ou para
par un groupe choisi parmi les groupes cyano ou vitro, par un
atome de chlore ;
- un hétérocycle pyridine ;
(ü) le groupe R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe
2s méthyle ;
(iii) le groupe Z représente un atome d'hydrogène ou un ~ groupe
méthoxy ; et
(iv) le groupe A représente un groupe 1,3-imidazolyle ou 1,2,4
triazolyle.
so L'invention a aussi pour objet un composé inhibiteur de
l'aromatase, tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que
principe actif d'un médicament.
L'invention est également relative, à titre de composé nouveau, à
l'un quelconque des composés de formule (I) tels que décrits dans la
3s présente description.
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Dans leur utilisation en thérapie, les composés de formule (I) sont
particulièrement utiles lorsqu'ils sont mis en oeuvre pour la fabrication
d'une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au
traitement de troubles et de pathologies associées aux oestrogènes chez
s les mammifères, tels que le cancer du sein, l'endométriose, le cancer du
col de l'utérus, le cancer des ovaires, le cancer de la prostate, le
syndrome des ovaires polykystiques.
Un composé de formule (I) est également avantageusement utilisé
pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au
1o traitement du psoriasis.
La présente invention a en outre pour objet une composition
pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un
composé de formule générale (I) décrit ci-dessus, en association avec au
moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients
1s pharmaceutiquement acceptables.
Pour formuler une composition pharmaceutique selon l'invention,
l'homme du métier pourra avantageusement se référer à la dernière
édition de la Pharmacopée Européenne ou de la pharmacopée des
Etats-Unis d'Amérique (USP).
2o L'homme du métier pourra notamment avantageusement se
référer à la 4~"'~ édition « 2002 » de la Pharmacopée Européenne, ou
encore à l'édition USP 25-NF20 de la pharmacopée américaine (U.S.
Pharmacopeia).
Avantageusement, une composition pharmaceutique telle que
2s définie est adaptée pour une administration quotidienne, de préférence
par voie orale ou topique, d'une quantité d'un composé de formule (I)
comprise entre 1 ug et 10 mg et de préférence entre ~~,5 mg et 10 mg.
Avantageusement, une composition pharmaceutique telle que
définie ci-dessus est adaptée pour une administration systémique
3o quotidienne d'une quantité d'un composé de formule (I) comprise entre
O,5 mg et 10 n~ç~.
Lorsque la composition selon l'invention comprend au moins un
excipient pharmaceutiquement acceptable, il s'agit en particulier d'un
excipient approprié pour une administration de la composition par voie
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topique et/ou d'un excipient approprié pour une administration de la
composition par voie orale.
On préfère une administration par voie systëmique d'une
composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), par
s exemple par voie orale, pour la prévention ou le traitement d'un cancer .
On préfère une administration par voie topique d'une composition
pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) pour le
traitement du psoriasis.
L'invention concerne aussi une méthode pour traïter un cancer
1o chez un patient, préférentiellement un cancer associë aux oestrogènes,
ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre
au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de
formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un composé
de formule (I).
1s L'inventïon concerne aussi une méthode pour prévenir un cancer
chez un patient, préfërentiellement un cancer associé aux oestrogènes,
ladite méthode comprenant une étape au cours de laquelle on administre
au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de
formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un composé
2o de formule (I).
L'invention concerne aussi une méthode pour traiter un psoriasis
chez un patient ladite méthode comprenant une étape au cours de
laquelle on administre au patient une. quantité thérapeutiquement
efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition
2s pharmaceutique contenant un composé de formule (I).
La présente invention concerne également le procédé d'obtention
des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme
produit de départ un composé de formule (II)
R~
O / Z
Y.X w O B
so (II)
dans laquelle R~, X, Y, Z et B ont la méme signification que dans
la formule (I) obtenu selon l'un des protocoles expérimentaux décrit par
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BONTE et al. (1974), AICHAOUI et al. (1990, 1991 et 1992), MOUSSAVI
et al. (1989), SASTRY et al. (1988) et YOUS et al. (1994)
qui est réduit pour obtenir un composé de formule (III)
R~
Ö
Y~X \ ÖH B
s (III)
dans laquelle R~, X, Y, Z et B ont la méme signification que dans la
formule (I)
qui est ensuite
-soit traité par le carbonyldümidazole afin d'obtenir un composé de
1o formule (I).
- soit traité par le chlorure de thionyle pour conduire
intermédiairement à un composé de formule (IV) non isolé.
R~
O
Y~X \ CI B
(IV)
is qui est mis en réaction avec un dérivé azoté : imidazole, triazole ou
tétrazole, afin d'obtenir les composés de formule (I)
Les séparations préparatives des énantiomères de certains
composés choisis parmi les plus actifs ont été réalisées à l'aide de
colonnes de phase stationnaire chirale polysaccharide (cellulose ou
2o amylose) en utilisant des phases mobiles apolaires.
La pureté optique de chaque énantiomère isolé a ensuite été
évaluée à l'aide des colonnes analytiques de méme phase stationnaire
chirale que celle ayant permis leur séparation préparative et dans les
mémes conditions opératoires.
2s Les matières premières utilisées dans le procédé précédemment
décrit sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du
métier d'après la littérature et les exemples de préparation donnés ci-
après.
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Par exemple, il est possible de préparer les composés de
formule (Illa) ou (Illb)
R1
O~ , Z R1 OH
O~ , C H-B
Y~X ~ ÇH-B
OH Y~X ~ Z
s (Illa) (Iflb)
dans laquelle R~, X, Y, Z et B ont la méme signification que dans la
formule (I)
par réaction d'un composé de formule (V)
R1
O\ /N
Z
Y~X
io (V)
dans laquelle R~, X, Y et Z ont la méme signification que dans la formule
. soit avec un chlorure ou un anhydride d'acide de formule B-COCI
ou (B-CO)20, en présence de trichlorure d'aluminium et de
1s diméthylformamide
. sait avec un acide de formule B-COOH, en présence d'acide
polyphosphorique
pour obtenir un composé de formule (11a) ou (11b)
R1
O'\ ' , Z R1 O
~Y'. ~ ~ B O ~ C.B
X
O Y~X ~~ Z
20 (11a) (11b)
dans laquelle R~, X , Y, Z et B ont la méme signification que dans la
formule (I)
qui est réduit par le borohydrure de sodium pour obtenir un composé de
formule (Illa) ou (Illb)
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Un autre exemple de préparation des composés de formule (I)
consiste à utiliser les 4-acyl 2-aminophënols de formule (V1)
R~ O
CAB
I
HO
(V1)
s dans laquelle R~ et B ont la méme signification que dans la formule (l)
pour accéder par hétérocyclisation selon un protocole décrit par
AICHAOUI et al. (1990) aux 5-acyl benzoxazolinones de formule (11c)
R~ O
N
o~ w I
(I Ic)
1o qui sont ensuite soumises à la méme séquence réactionnelle que
précédemment.
D'autres voies de synthèse des composés de formule (I) selon
l'invention sont décrites dans les exemples et illustrées dans les figures 4
et 5.
1s La présente invention est en outre illustrée par les figures et les
exemples suivants.
DESCRIPTION DES FIGURES
La Figure 1 illustre un premier schéma de synthèse d'un composé
2o de formule (I) selon l'invention.
La Figure 2 illustre un second schéma de synthèse d'un composé
de formule (I) selon l'invention.
La Figure 3 illustre un troisième schéma de synthèse d'un
composé de formule (I) selon l'invention.
25 La figure 4 illustre un schéma de synthèse d'un composé de
formule (I) selon l'invention, du type 5-benzothiazolinone.
La figure 5 illustre un schéma de synthèse d'un composé de
formule (I) selon l'invention, du type 6-benzoselenazolinone.
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EXEMPLES
Les modes de réalisation suivants illustrent l'invention et ne la
limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des
intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation de l'invention.
s
Les produits décrits dans les « préparations » ne font pas partie
de l'invention. Leur description facilite cependant la réalisation des
composés de formule (I) de l'invention.
A. Méthode 4énérale de synthèse des composés de formule (I) de
1o l'invention.
A.1. Préparation 1 : 6-Acyl benzazinones et '~-acyl-benzothiazino~~e
(Tableau I-A)
Les 6-acyl benzoxazolinones, benzothiazolinones,
15 benzoxazinones, indolinones et 7-acyl-I~enzothiazinones ev
benzoselenazolint~nes sont obtenues à partir des benzazolinones
correspondantes selon deux procédés connus et utilisant soit le chlorure
ou l'anhydride d'acide en présence de trichlorure d'aluminium dans le
diméthylformamide (Méthode B), soit l'acide organique lui-méme en
2o présence d'acide polyphosphorique (Méthode A) (AICHAOUI et al, 1992 ;
BONTÉ et al, 1974 ; SASTRY et al, 1988 ; YOUS et al, 1994).
A.2. Préparation 2 : 5 Acyl benzoxazolinones (Tableau II).
Les 5-acyl benzoxazolinones sont préparées à partir des 4-acyl-2-
25 aminophénols selon le procédé décrit par AICHOUI et al, (1990).
A.3. Préparation 3 : 7-Acyl benzoxazinones (Tableau II)
Les 7-acyl benzoxazinones sont préparées à partir des 5-acyl-2-
aminophénols selon le procédé décrit par MOUSSAVI et a1. (1989).
A.4. Préparation 4 : Hydroxyarylmëthyl benzazinones (Tableau III-A)
Solubiliser facyl benzazinone dans le méthanol (R~ = alkyle,
méthode A) ou dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (R~
H, méthode B). Ajouter lentement et sous agitation 2 équivalents de
3s borohydrure de sodium puis agiter à température ambiante pendant trois
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heures et acidifier par de l'acide chlorhydrique 6M. Essorer le précipité,
laver à l'eau, sécher et recristalliser dans un solvant convenable.
B. Exemples de synthèse des composés de formule (I)
Exemple 1: 6-[(4-Cyanophényl)(1 H-imidazol-1-yl)méthyl]-1,3-
benzoxazol-2(3f~-one. Dans 30 ml d'acétonitrile, 5 mmole de 6-[1-
hydroxy-1-(4-cyanophënyl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one et 5 mmole
de N,N=carbonyldümidazole sont chauffés à reflux pendant 24 heures.
1o Le saluant est ensuite évaporé sous vide. Le résidu est trituré avec 100
ml d'eau puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6M et extrait par de
l'éther diéthylique. La phase aqueuse est alcalinisée par une solution
saturée de carbonate de sodium puis extraite à deux reprises par 100 ml
d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur
1s sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par
chromatographie sur colonne. Les fractions contenant le produit pur sont
évaporées et le résidu obtenu et trituré avec de l'éther de pétrole puis
essoré. F°C: 122-126 °C.
2o Exemples 2 à 19 : En procédant comme dans l'exemple 1, mais en
remplaçant la 6-[1-hydroxy-1-(4-cyanophényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-
2(3H)-one par l'hydroxyarylméthyl benzazinone adéquate, on obtient les
produits des exemples 2 à 19 (tableau IV)
2s Exemple 20 : la 6-[(4-Cyanophényl)(1 H 1,2,4-triazol-1-yl)méthylj~3-
méthyl-1,3-benzofhiazol-2(3f~-one. Le Chlorure de thionyle (15 mmol)
est ajouté à une solution du 1H 1,2,4-triazole (60 mmol) dans
l'acetonitrile (30 ml). Le milieu réactionnel est agité 1 h à température
ambiante avant d'étre filtré. La solution obtenue est ajoutée goutte à
3o goutte à une solution du 6-[1-hydroxy-1-(4-cyanophényl)mëthyl]-1,3-
benzothiazol-2(3H)-one (4 mmol) dans l'acetonitrile (10 ml). Après 5 h
d'agitation à température ambiante le solvant est évaporé sous vide. Le
résidu obtenu est trituré avec 100 ml d'eau puis acidifié avec de l'acide
chlorhydrique 6M et extrait par de l'éther diéthylique. La phase aqueuse
3s est alcalinisée par une solution saturée de carbonate de sodium puis
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extraite à deux reprises par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase
organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et
évaporée. Le résidu obtenu est purifé par chromatographie sur colonne.
Les fractions contenant le produit pur sont évaporëes et le résidu obtenu
et trituré avec de l'éther de pétrole puis essoré. F°C 127-130
°C.
Exemples 21 à 24 : En procédant comme dans l'exemple 20, mais en
remplaçant la 6-[1-hydroxy-1-(4-cyanophényl)méthyl]-1,3-benzothiazol
2(3H)-one par l'hydroxyarylméthyl benzazinone adéquate, on obtient les
1o produits des exemples 21 à 24 (tableau IV)
Exemples 25 à 43
En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient de
méme:
- 6-(1H Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one
(25). F °G 193-195 °C
-6-[1H Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzoxazol-2(3H)-one
(26). F °C73-74 °C
- 6 -[(4-Chlorophényl)(1H imidazol-1-yl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzoxazol-
2(3H)-one (27).
F °C 76-78 °C
- 3-Mëthyl-6-[phényl(4H 1,3,4-triazol-4-yl)méthyl]-1,3-benzoxazol-
2(3H)-one (28).
F °C 225-226 °C
- 3-Méthyl-6-[phényl(1H 1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-1,3-benzoxazol-
2(3H)-one (29).
F °G 76-78 °C
- 5-[1 H-Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one (30). F
°C
108-111 °C
- 3-Méthyl-5-[1 H imidazol-1-yl-(phényl)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one
(31 ). F °C 133-135°C
- 3 -Méthyl-5-[phényl(1 H-1,2,4-triazol-1-yi)méthyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-
one (32). F °C 135-138°C
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- 5-[(4-Chlorophényl)(1H-1,2,4-triazol-1-yf)méthyl]-3-méthyl-1,3-
benzoxazol-2(3H)-one (33).
F °C 70-74°C
- 5-[(4-Cyanophényl)(1H 1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-6-méthoxy-1,3-
s benzoxazol-2(3H)-one (34).
F °C 125-130°C
- 6-[1H Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (35).F
°C 55-60 °C
- 6-[1H Imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-3-méthyl-1,3-benzothiazol-
2(3H)-one (3fi).
F °C 65-68 °C
- 3-Méthyl-6-[phényl(1H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-
one (37).
F °C 150-154 °C
- 6-[(4-Chlorophényl)(1H 1,2,4-triazol-1-y1)méthyl]-1,3-benzothiazol-
2(3H)-one (38).
F °C 106-112 °C
- 6-[1H Imidazol-1-yl(4-nitrophényl)méthyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-one
(39). F °C 238-241
- 4-Méthyl-7-[1H imidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,4-benzoxazin-3(4H)-one
(40).
F °C 66-68 °C
- 4-Méthyl-7-[phényl(1H 1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-1,4-benzoxazin-3(4H)-
one (41 ).
F °C 160-164 °C
- 4-Méthyl-6-[phényl(1H 1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-1,4-benzoxazin-3(4H)-
one (42).
F °C 140-150 °C
- 7-[1H lrnidazol-1-yl(phényl)méthyl]-1,4-benzothiazin-3(4H)-one (43). F
°C 187-189 °C
3s
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PREPARATION DES COMPOSES DES EXEMPLES 44 à 49 tTableaux
I-B, III-B, IV)
Rl RL Z
O\'N / O\' /
' I > ~Y,X~--ô B
Ref Rl x 'Y Z Isomre B
1 H S _ H 6 ~ N~
2 CH~CHsS - H 6 ~ N~
3 H Se - H g
4 CH3 Se _ H 6 --~-GN
~2~3 Se - H 6
6 H Se - H 6 -~-N02
7 CH3 Se - H
6 -~--N
8 GIiaCH3Se - H 6 ~'N~
s 6-(4-Nitrobezoyl)-1,3-benzothlazol-2(3f~-one (1; Tableau 1-B}. Dans
une fiole de 100 ml contenant 35.0 g (265 mmol) chlorure d'aluminium,
additionner goutte à goutte et sous agitation magnétique 5.9 m I de
diméthylformamide (76 mmol). Pour suivre l'agitation pendant 25
minutes, ajouter lentement 5.0 g (33 mmol) de 2(3f-~-benzothiazolone et
1o chauffer à 90 °C. Additioner goutte à goutte 7.36 g de 4-
nitrabenzoyl
chloride (40 mmol) et continuer d'agiter à 100-110 °C pendant 4 heures.
Verset lentement le milieu réactionnel sur de la glace tout en agitant
vigoureusement. Ajouter 15 ml d'acide chlorhydrique à 37% et poursuivre
l'agitation durant 15 minutes. Essorer le précipité puis laver à l'eau
i5 jusqu'à neu tralité des eaux de lavage. Sécher le produit obtenu et le
recristalliser dans le dioxane (5.85 g, 59 %). Rf - 0.39
(EtOAc/Cyclohexane = 4/6): mp 260-265 °C; ir y NH 3369 crri ~, CO 1682
crri ~, 1651 crri', N02 1521 crri'; ~H-NMR (300MHz, DMSO-d6) ô 7.26 (d,
1 H, H4, J4.5 = 7.8 Hz), 7.72-7.74 (m, 1 H, H5), 7.92 (d, 2H, H3~, H5', J= 9.0
2o Hz), 8.09 (s, 1 H, H7), 8.36 (d, 2H, H~, H6~, J= 9.0 Hz), 12.3 (br s, 1 H,
NH,
échangeable avec D20). Anal. (C,4H$N2OaS)
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3-Ethyl-6-(4-nitrobezoyl)-1,3-benzothiazol-2(3l~-one (2). Dans un
ballon de 100 ml, dissoudre 2.5 g (8.3 mmol) de la 6-(4-nitrobezoyl)-1,3-
benzothiazol-2(3H)-one dans 25 ml d'acétone. Ajouter 3.5 g (25 mmol)
s de carbonate de potassium et chauffer à 60 °C pendant 1 heure.
Ajouter
goutte à goutte et sous agitation magnétique 0.08 ml (10 mmol)
d'iodoéthane. Agiter à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu
réactionnel évaporer l'acétone.
Ajouter 70 ml d'eau et 6 N HCI jusqu'à l'obtention d'un pH acid. Essorer
io le précipité formé, laver à l'eau, le sécher et le recristalliser par
l'acétonitrile (2.33 g, 85 %). Rf = 0.69 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5): mp
148-152 °C; ir y CO 1678 cm'1, 1622 crri 1, N02 1518 crri 1; 1H-NMR
(300MHz, DMSO-d6) 5 1.20 (t, 3H, CH3), 4.00 (q, 2H, CH2), 7.54 (d, 1 H,
H4, J4_5 = 8.1 Hz), 7.77 (dd, 1 H, H5, J5_4 = 8.1 Hz, J5_7 = 1.8 Hz), 7.93 (d,
15 2H, H3~, HS~, J= 9 Hz), 8.17 (d, 1 H, H7, J~_5 = 1.8 Hz), 8.35 (d, 2H, H2',
H6~,
J= 9 Hz). Anal. (C16H12N2~4S)
4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-yl)carbonyl~benzonitrile
(3). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1 ) page 2. 2(3 H)-
2o benzoselenazolone (5 g, 25 mmol), diméthylformamide (4.5 ml, 58
mmol), chlorure d'aluminium (26.9 g, 202 mmol) et 4 -cyanobenzoyl
chloride (6.58 g, 30 mmol), le produit 3 obtenu et le recristalliser dans
facétonitrile (4.1 g, 50 %). Rf = 0.41 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6): mp
230-232 °C; ir y NH 3248 crri 1, CN 2229 crri 1, CO 1701 crri 1, 1678
crri 1;
2s 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) b 7.22 (d, 1 H, H4, J4_5 = 9.0 Hz), 7.67-7.70
(m, 1 H, H5), 7.82 (d, 2H, H3~, HS~, J= 8.1 Hz), 8.00 (d, 2H, H2~, H6~, J= 8.1
Hz), 8.16 (s, 1 H, H~), 12.18 (br s, 1 H, NH, échangeable avec D20). Anal.
(C15H18N202Se)
30 4-[(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-yl)carbonyl]
benzonitrile (4). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1)
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page 2. 3-methyl-2(3/x-benzoselenazolone (5 g, 24 mmol),
diméthylformamide (4.2 ml, 54 mmol), chlorure d'aluminium (25 g, 189
mmol) et 4-cyanobenzoyl chloride (4.7 g, 28 mmol), le produit 4 obtenu et
le recristalliser dans l'acétonitrile (6.4 g, 80 %). Rf - 0.51
s (EtOAc/Cyclohexane = 4/6): mp 205-210 °C; ir y CN 2231 crri ~, CO
1699
crri ~, 1658 crri ~; 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) i5 3.45 (s, 3H, CH3), 7.45
(d, 1 H, H4, J4_5 = 8.1 Hz), 7.76- 7.78 (m, 1 H, H5), 7.83 (d, 2H, H3~, HS~,
J=
8.1 Hz), 8.02 (d, 2H, H2~, H6~, J = 8.1 Hz), 8.25 (s, 1 H, H~). Anal.
(C~sH,oN202Se)
4-[(3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-yl) carbonyle
benzonitrile ( 5). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (2)
page 2. 4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-
yl)carbonyl]benzonitrile (1.2 g, 3.7 mmol), acetone (50 ml), carbonate de
1s potassium (1.52 g, 11 mmol) et iodoethane (0.35 ml, 4.4 mmol), le
produit 5 obtenu et le recristalliser dans facétonitrile (1.1 g, 87 %). Rf =
0.55 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6): mp 130-135 °C; ir y CN 2231 cri', CO
1697 cm'', 1674 crri'; 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) ô 1.19 (t, 3H, CH3),
4.00 (q, 2H, CH2), 7.50 (d, 1 H, H4, J4-s = 8.4 Hz), 7.76 (dd, 1 H, H5, JS.a =
8.4 Hz, J5_~ = 1.5 Hz), 7.85 (d, 2H, H3., HS~, J = 8.4 Hz), 8.02(d, 2H, H2~,
H6., J= 8.4 Hz), 8.27(s, 1 H, H~). Anal. (C~~H~2N202Se)
6-(4-Nitrobezoyl)-1,3-benzoselenazol-2(3flj-one (6). II est identique à
celui décrit pour l'obtention de (1) page 2. 3-methyl-2(3H)-
2s benzoselenazolone ( 5 g, 24 mmol), diméthylformamide (4.2 ml, 54
mmol), chlorure d'aluminium (25 g, 189 mmol) et 4-nitrobenzoyl chloride
(5.62 g, 30 mmol), le produit 6 obtenu et le recristalliser dans le
acétonitrile (6.2 g, 70 %). Rf = 0.45 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6): mp 241-
245 °C; ir y NH 3250 crri ~, CO 1695 crri ~, 1647 crri ~, N02 1520 crri
~; ~H-
3o NMR (300MHz, DMSO-d6) ô 7.25 (d, 1 H, H4, Ja-s = 8.4 Hz), 7.70 (dd, 1 H,
H~, J~, = 8.4 Hz, J5_~ = 1.5 Hz), 7.91 (d, 2H, H3~, HS~, J= 9.0 Hz), 8.18 (d,
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1 H, H7, J7-5 = 1.5 Hz), 8.35 (d, 2H, H2~, H6~, J = 9.0 Hz), 12.2 (br s, 1 H,
NH, échangeable avec D20). Anal. (C~4H$N204Se)
3-Methyl-6-(4-nitrophenyl)-1,3-benzoselenazol-2(31-one (7). II est
s identique à celui décrit pour l'obtention de (2) page 2. 6-(4-Nitrobezoyl)-
1,3-benzoselenazol-2(3H)-one (2.5 g, 7.2 mmol), acetone (100 ml),
carbonate de potassium (2.99 g, 22 mmol) et iodomethane (0.54 ml, 8.6
mmol), le produit 7 obtenu et le recristalliser dans le acétonitrile (2.42 g,
93 %). Rf = 0.37 (EtOAc/Cyclohexane = 3/7): mp 151-155 °C; ir y CO
io 1680 cm'~, 1655 crri', N02 1520 cm'~; ~H-NMR (300MHz, DMSO-d6) 5
3.45 (s, 3H, CH3), 7.44 (d, 1 H, H4, J= 8.7 Hz), 7.78 (dd, 1 H, H5, J5~ = 8.7
Hz, J5_7 = 1.8 Hz), 7.92 (d, 2H, H3~, HS~, J= 9.0 Hz), 8.28 (d, 1 H, H~, J~_5
=
1.8 Hz), 8.36 (d, 2H, H~, H6., J= 9.0 Hz). Anal. (C~SH~pN2O4Se)
1s 3-Ethyl-6-(4-nitrobezoyl)-1,3-benzoselenazol-2(3/x-one (8). II est
identique à celui décrit pour l'obtention de (2) page 2. 6-(4-Nitrobezoyl)-
1,3-benzoselenazol-2(3I-~-one (2.5 g, 7.2 mmol), acetone (100 ml),
potassium t;arbonate (2.99 g, 22 mmol) et iodoéthane (0.69 ml, 8.6
mmol), le poroduit 8 obtenu et le recristalliser dans le mëthanol (2.2 g, 82
20 %). Rf = 0.60 (EtOAclCyclohexane = 4/6): mp 97-102 °C; ir y CO 1678
crri ~, 1657 crri ~, N02 1520 crri ~; ~H-NMR (300MHz, DMSO-dg) 5 1.20 (t,
3H, CH3), 4.01 (q, 2H, CH2), 7.51 (d, 1 H, H4, J4_5 = 8.4 Hz), 7.78 (dd, 1 H,
H5, J~a = 8.4 Hz, J~~ = 1.5 Hz), 7.94 (d, 2H, H3~, H5, J= 8.7 Hz), 8.30 (d,
1 H, H~, J~_5 = 1.5 Hz), 8.37 (d, 2H, H2~, H~, J = 8.7 Hz). Anal.
25 (C161"112N2~4Se~
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Réduction (Tableau III-B?
O N Z Rl Z
O''
-B ~ ~y' ~ ~ B Methode A : NaBHq, MeOH
O ~X
OH Methode B : NaBH4, NaOH, H2f
RefRi X Y Z IsomreB Methode
1 CH~CH3S - H 6 --t~ A
a NOZ
2a H Se - H 6 --~ l',;,NA
3a ~3 Se - H 6 -~-CN A
4a
~2~s Se - H 6 -~-CN A
Sa CHs Se - H ( -t~--NOZA
6a CH2CH3Se - H 6 -~--NOZ A
3-Ethyl-6-[hydroxy(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazol-2(3I~-one
(1a). Dans un ballon de 100 ml contenant 2.3 g (7 mmol) de 3-ethyl-6-(4-
nitrobezoyl)-1,3-benzothiazol-2(3f~-one (2.3 g, 7 mmol), ajouter 30 ml de
méthanol. Ensuit, ajouter petit à petit et sous agitation magnétique, 0.3 g
io (7 mmol) de borohydrure de sodium. Poursuivre l'agitation pendant 2
heures à température ambiante. Evaporer la totalité du solvant à
l'évaporateur rotatif, puis reprendre le résidue par 50 ml d'eau
légèrement acide. Essorer le précipité formé, laver à l'eau, jusqu'à
neutralité des eaux de lavage. Sécher le produit obtenu et le recristalliser
1s dans l'acétate d'éthyle (2.2 g, 96 %). Rf = 0.4 (EtOAc / Cyclohexane =
5/5); mp 160-162 °C; ir y OH 3423crri', CO 1647crri ~, N02 1520 cm'; ~H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 1.14 (t, 3H, CH3), 3.90 (q, 2H, CH2), 5.89
(s, 1 H, CH), 6.30 (s, 1 H, OH, échangeable avec D20), 7.30 (d, 1 H, H4, J4_
5 = 8.1 Hz), 7.37-7.40 (m. 1 H, H5), 7.66-7.68 (m, 3H, H~, H3~, H5~), 8.16 (d,
20 2H, H2~, Hs~, J = 8.1 Hz). Anal. (C~6H14N2O4S)
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4-[Hydroxy(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6- yl)methyl] ben-
zonitrile (2a). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1a) page
4. 4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-yl)carbonyl]benzonitrile (2
g, 6.1 mmol), méthanol (30 ml) et borohydrure de sodium (0. 5 g, 6.1
s mmol), le poroduit 2a obtenu et le recristalliser dans l'acétonitrile. (1.4
g,
70 %). Rf = 0.37 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5): mp 209-213 °C; ir y OH
3506 crri ~, NH 3146 crri ~, CN 2227 crri', CO 1695 crri ~; ~H-NMR
(300MHz, DMSO-ds) b 5.76 (s, 1 H, CH), 6.17(s, 1 H, OH, , échangeable
avec D20), 7.02 (d, 1 H, H4, Jq_5 = 8.1 Hz), 7.25 (dd, 1 H, H5, JS~ = 8.1 Hz,
J5_~ = 1.5 Hz), 7.54 (d, 3H, H3~, H5~, J = 8.1 Hz), 7.66 (d, 2H, H2~, Hs~, J =
8.1 Hz), 7.43 (d, 1 H, H7, J~_5 = 1.5 Hz), 11.85 (br s, 1 H, NH, échangeable
avec D2O). Anal. (CqSHqON2O2Se)
4-[Hydroxy(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-
is yl)methyl]benzonitrile (3a). II est identique à celui décrit pour
l'obtention
de (1a) page 4. 4-[(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-
yl)carbonyl] benzonitrile (2.0 g, 5.9 mmol), méthanol (50 ml) et
borohydrure de sodium ( 1.2 g, 32 mmol), le poroduit 3a obtenu et le
recristalliser dans l'acétate d'éthyle (1.8 g, 90 %). Rf = 0.38
20 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5); mp 205-208 °C; ir y OH 3472 crri', CN
2224
crri ~, CO 1651 crri ~; ~H-NMR (300MHz, DMSO-d6) ô 3.30 (s, 3H, CH3),
5.80 (s, 1 H, CH), 5.82 (s, 1 H, OH, échangeable avec D20), 7.19 (d, 1 H,
Ha, J4-5 = 8.4 Hz), 7.34-7.36 (m, 1 H, H5), 7.55 (d, 2H, H3~, HS~, J= 7.8 Hz),
7.73-7.77 (m, 3H, H7, H2~, H6~). Anal. (C~6H~2N202Se)
4-[(3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-yl)(hydroxy)
methyljbenzonitrile (4a).
II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1a) page 4. 4-[(3-ethyl
2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-yl)carbonyl]benzonitrile ( 1.1 g,
3.0 mmol), méthanol (15 ml) et borohydrure de sodium ( 0.06 g, 1.5
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mmol), le poroduit 4a obtenu et le recristalliser dans l'acétate d'éthyle
(0.92 g, 86 %). Rf = 0.31 (EtOAc/Cyclohexane = 4/6): mp 132-134 °C; ir
y
OH 3427 cm'~, CN 2227 crri ~, CO 1641 crri ~; ~H-NMR (300MHz, DMSO-
d6) 5 1.13 (t, 3H, CH3), 3.89 (q, 2H, CH2), 5.80 (d, 1 H, CH, J = 3.9 Hz),
s 6.19 (d, 1 H, OH, J = 3.6 Hz, , échangeable avec D20), 7.26 (d, 1 H, H4,
J4_5 = 8.1 Hz), 7.34 (dd, 1 H, H5, J5~ = 8.1 Hz, J5_~ = 1.8 Hz), 7.57 (d, 2H,
H3', H5', J= 8.4 Hz), 7.75-7.79 (m, 3H, H7, H2~, H6~). Anal. (C~7H14N2O2Se)
6-[Hydroxy(4-nitrophenyl)methyl]-3-methyl-1,3-benzoselenazol
io 2(3f~-one (5a). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1a)
page 4. 3-Methyl-6-(4-nitrophenyl)-1,3-benzoselenazol-2(3H)-one (2.3 g,
6.4 mmol), méthanol (30 ml) et borohydrure de sodium (0.3 g, 6.4 mmol),
le poroduit 5a obtenu et le recristalliser dans l'acétonitrile (1.9 g, 84 %).
Rf = 0.31 (EtOAc / Cyclohexane = 4/6); mp 182-183 °C; ir y OH 3406
is cm~, CO 1645 crri ~, N02 1512 crri'; ~H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b
3.35 (s, 3H, CH3), 5.88 (s, 1 H, CH), 6.29 (s, 1 H, OH, échangeable avec
D20), 7.21 (d, 1 H, H4, J4_5 = 8.1 Hz), 7.37 (dd, 1 H, H~, J~4 = 8.1 Hz, J5_~
_
1.8 Hz), 7.64 (d, 2H, H3., H5~, J = 8.7 Hz), 7.75 (d, 1 H, H7, J~_5 = 1.8 Hz),
8.16 (d, 2H, H2~, H6~, J= 8.7 Hz). Anal. (C~5H~2N2O4Se)
3-Ethyl-6-[hydroxy(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzoselenazol-2(3H)-
one (6a). ). II est identique à celui décrit pour l'obtention de (1a) page 4.
3-Ethyl-6-(4-nitrobezoyl)-1,3-benzoselenazol-2(3H)-one (2.2 g, 5.8
mmol), mëthanol (30 ml) et borohydrure de sodium (0.3 g, 5.8 mmol ), le
2s poroduit 6a obtenu et le recristalliser dans l'acétate d'éthyle ( 1.2 g, 57
%). Rf = 0.35 (EtOAc l Cyclohexane = 4/6); mp 135-137 °C; ir y OH 3420
crri', CO 1653 crri', N02 1514 cm 1; 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ô
1.13 (t, 3H, CH3), 3.89 (q, 2H, CH2), 5.87 (s, 1 H, CH), 6.28 (s, 1 H, OH,
échangeable avec D20), 7.27 (d, 1 H, H4, J4_5 = 8.4 Hz), 7.36 (dd, 1 H, H5,
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J5-4 = 8.4 Hz, J5_~ = 1.8 Hz), 7.65(d, 2H, H3', HS~, J= 9 Hz), 7.76 (d, 1 H,
H7,
J7-5= 1.8 Hz), 8.17-8.20 (m, 2H, H2~, H6~). Anal. (C~6H~4N2O4Se)
Substitution
s
Z
O N Z RI Z RI
C B ~O~N ~ O N
\ I 1Y. \ ~ B -I- ~ C-B
X pH X N .X \ I
," N NN
Ref RI X Y Z IsomretriazoleB
lb CHZCH3S - H 6 1,2,4N02
2b H Se - H 6 1~~4
CN
3b ~s Se - H 6 1~~4 --~-CN
4b ~z~s Se _
H 6 1,2,4'~-CN
Sb CH3 Se -
H 6 1,2,4-~--NOZ
Se H 6 1,2,4-~--NOZ
EXEMPLE 44:
3-Ethyl-6-[(4-nitrophenyl)(1H 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1,3-
lo benzothiazol-2(3f~-one.
Dans un ballon de 100 ml dissoudre 4.83 g (70 mmol) de 1H 1,2,4-triazol
dans 35 ml d'acétonitrile puis ajouter lentement 1.3 ml ( 18 mmol) de
chlorure de thionyle. Pour suivre l'agitation pendant 30 minutes à
température ambiante. Essorer le filtrat obtenu. Le filtrat ajouter goutte à
1s goutte dans un solution de 1.5 g (4.5 mmol) de 3-ethyl-6-[hydroxy(4-
nitrophenyl)methyl]-1,3-benzothiazol-2(3f-~-one et 10 ml d'acétonitrile.
Poursuivre l'agitation pendant 5 heures à température ambiante.
Evaporer le solvant à I 'évaporateur rotatif : Ajouter 100 ml d'eau et
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ajouter à fi N HCI jusqu'à l'obtention d'un pH acid. Extraire par 150 ml
d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse alcalinisé par une solution de
carbonate de potassium jusqu'à neutralité. Extraire par 150 ml de
l'acétate d'éthyle, sécher la phase organique sur MgS04 puis l'évaporer
s et le purifier par chromatographie sur gel de silice. (éluant: EtOAc) (0.34
g, 20 %). Rf = 0.28 (EtOAc): mp 79-83 °C; ir Y CO 1676 crri 1, 1602
crri 1,
N02 1520 crri 1; 1H-NMR (300MHz, CDCI3) ô 1.17 (t, 3H, CH3), 3.93 (q,
2H, CH2), 7.30-7.35 (m, 2H, CH, H4), 7.40-7.47 (m, 3H, H5, H3~, H5~), 7.62
(s, 1 H, H7), 8.12 (s, 1 H, H~;~,oe), 8.23 (d, 2H, H2~, H6~, J= 8.1 Fez), 8.69
(s,
1 H, H~.,~i~ ). Anal. (C17H13N503S)
EXEMPLE 45
4-((2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-yl)(1 H 1,2,4-triazol-1-
ls yl)methyl]benzonitrile . II est identique à celui décrit pour l'obtention
de
(1b) page 6. 4-[Hydroxy(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-
yl)methyl]benzonitrile (1.5 g, 4.6 mmol), chlorure de thionyl (1.3 ml, 18
mmol), 1H 1,2,4-triazol (4.84 g, 70 mmol) et THF (35 ml), le poroduit 2b
obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice (éluant: EtOAc)
(0.17 g, 10 %). Rf = 0.46 (EtOAc): mp 223-226 °C; ir y NH 3435 crri 1,
CN
2229 cm 1, CO 1685 crri ~; 1H-NMR (300MHz, DMSO-ds) ô 7.09 (d, 1 H,
Ha, J4-5 = 8.1 Hz), 7.13 (dd, 1 H, H5, J5~ = 8.1 Hz, J5_7 = 1.5 Hz), 7.20 (s,
1 H, CH), 7.33 (d, 2H, H3~, H5~, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 1 H, H7, J7_5 = 1.5
Hz),
7.83 (d, 2H, H2~, H6~, J = 7.8 Hz ), 8.08 (s, 1 H, H~;~,°8), 8.62 (s, 1
H,
2s H~;~,°8), 11.83 (br s, 1 H, NH, échangeable avec D20). Anal.
(C17H11 NsOSe)
EXEMPLE 46
4-[(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoselenazol-6-yl)(1 H 1,2,4-
triazol-1-yl)methyl~benzonitrile. II est identique à celui décrit pour
l'obtention de (1 b) page 6. 4-[Hydroxy(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-
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benzoselenazol-6-yl)methyl]benonitrile ( 1.5 g, 4.4 mmol), chlorure de
thionyl (1.3 ml, 18 mmol), 1H 1,2,4-triazol (4.65 g, 67 mmol) et
acétonitrile (40 ml), le poroduit 2b obtenu et le purifier par
chromatographie sur gel de silice (éluant: EtOAc) (0.35 g, 20 %). Rf =
s 0.42 (EtOAc): mp 154-158 °C; ir Y CN 2229 crri ~ CO 1657 crri 1; ~H-
NMR
(300MHz, DMSO-d6) b 3.37 (s, 3H, CH3), 7.25-7.30 (m, 3H, CH, H4, H5),
7.34 (d, 2H, H3~, HS., J= 8.7 Hz), 7.66 (s, 1 H, H~), 7.84 (d, 2H, H2., H6=,
J=
8.7 Hz), 8.09 (s, 1 H, H~;~,°8), 8.fi4 (s, 1 H, H~;~,°8). Anal.
(C~gH~3N5OSe)
1o EXEMPLE 47
4-[(3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzos~lenazol-6-yl)(1H 1,2,4-
triazol-1-yl)methyl) benzonitrile. II est identique à celui décrit pour
l'obtention de (1b) page 6. 4-[(3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-
benzoselenazol-6-yl)(hydroxy)methyl]benzonitrile (0.9 g, 2.5 mmol),
1s chlorure de thionyl (0.7 ml, 10 mmol), 1H 1,2,4-triazol (2.68 g, 39 mmol)
et acetonitrile (35 ml), le poroduit 2b obtenu et le purifier par
chromatographie sur gel de silice (éluant: EtOAc) (0.2 g, 19 %). Rf = 0.44
(EtOAc); mp 95-98 °C; ir y CN 2229 cm'~, CO 1670 cm'~; 'H NMR (300
MHz, DMSO-d6) b 1.15 (t, 3H, CH3), 3.91 (q, 2H, CH2), 7.26 (m, 2H, CH,
2o H4), 7.35-7.39 (m, 3H, H5, H3., H5.), 7.69 (s, 1 H, H7), 7.86 (d, 2H, H2.,
H6., J
= 8.1 Hz), 8.11 (s, 1 H, H~.;~°,8), 8.67 (s, 1 H, H~.;~°,e).
Anal. (C~9H~5N50Se)
EXEMPLE 48
3-Methyl-6-[(4-nitrophenyl)(1H 1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-1,3-
2s benzoselenazol-2(3f~-one. II est identique à celui décrit pour l'obtention
de (1b) page 6. 6-[Hydroxy(4-nitrophenyl)methyl]-3-methyl-1,3-
benzoselenazol-2(31-~-one (1.5 g, 4.1 mmol), chlorure de thionyl (1.y ml,
17 mmol), 1 H 1,2,4-triazol (4.39 g, 64 mmol) et acétonitrile (40 ml), le
poroduit 2b obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice
30 (éluant: EtOAc) (0. 29 g, 17 %) . Rf = 0.46 (EtOAc); mp 190-195 °C;
ir y
CO 1651 cm'', NOZ 1520 crri ~; ~H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b 3.36 (s,
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3H, CH3), 7.30-7.35 (m, 3H, CH, H4, H5), 7.44 (d, 2H, H3~, H~~, J = 8.7),
7.69 (s, 1 H, H~), 8.12 (s, 1 H, H~.;~°,~), 8.24 (d, 2H, H2~, H6~, J =
8.7), 8.68
(s, 1 H, Htt,~°;8). Anal. (C~7H~3N5O3Se)
s EXEMPLE 49
3-Ethyl-6-[(4-nitrophenyl)(1H 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1,3-
benzoselenazol-2(3f~-one. II est identique à celui décrit pour
l'obtention de (1 b) page 6. 3-ethyl-6-[hydroxy(4-nitrophenyl)methyl]-
1,3-benzoselenazol-2(3f-~-one (1.2 g, 3.2 mmol), chlorure de thionyl
io (0.9 ml, 13 mmol), 1H 1,2,4-triazol (3.38 g, 49 mmol) et acétonitrile
(35 ml), le poroduit 2b obtenu et le purifier par chromatographie sur
gel de silice (éluant: EtOAc) (0.28 g, 21 %). Rf = 0.44 (EtOAc): mp
79-82 °C; ir y CO 1670 cm'~, N02 1520 crri ~; ~H-NMR (300MHz,
CDCI3) ô 1.13 (t, 3H, CH3), 3.91 (q, 2H, CH2), 7.27-7.39 (m, 3H,
1s CH, H4, H5), 7.45 (d, 2H, H3~, HS~, J= 8.7 Hz), 7.70 (s, 1H, H7), 8.12
(s, 1 H, H~;~b°), 8.24 (d, 2H, H2~, H6~, J= 8.7 Hz), 8.69 (s, 1 H,
H~;~be)
Anal. (C~gH~5N5O3Se)
PREPARATION DES COMPOSES DES EXEMPLES 50 ET 51
20 (Tableaux I-B, III-B, IV1
0 0
OH ---~. ~ I ~ OMe
2s Methyl 4-chloro-3-nitrenzoate (1). Dissoudre le 4-chloro-3-vitro-benzoic
acid (5.0 g, 24.8 mmol) dans 200 ml de méthanol et ajouter 4.15 ml (29.8
mmol) de triéthylamine. Refroidir dans un bain de glace-sel et ajouter
goutte à goutte 3.19 ml (44.7 mmol) de chlorure d'acétyle. Agiter à reflux
pendant 6 heures. Evaporer sous pression réduit le solvant. Reprendre le
3o résidu par 100 ml d'eau et extraire 2 fois par de l'acétate d'ëthyle (100
ml). Sécher la phase organique sur du MgS04 et l'évaporer
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sous pression réduite et le purifier par l'éther (10 ml) (4.81 g, 92 %). Rf =
0.55 (EtOAc/Cyclohexane = 7/3); mp 79-80 °C; ir, CO 1î16 crri ~; ~H
NMR(300MHz, DMSO-d6) 5 3.90 (s, 3H, OCH3), 7.90 (d, 1 H, H5, J5-s =
8.1 Hz), 8.15 (dd, 1 H, H6, J6.5 = 8.1 Hz, J~2 = 1.5 Hz), 8.49(d, 1 H, H2,
J2.6
s = 1.5 Hz). Anal. (C$HsCIN04).
0 0
OzN I ~ OMe -~- ~N I ~ OMe
C1
HS
Methyh3-nitro-4-sulfanylbenzoate (2). Dans un ballon de 250 ml,
mettre en suspension sulfate de sodium (2.7 g, 34 mmol) et methyl 4-
chloro-3-nitrobenzoate ( 5 g, 23 mmol) dans 150 ml d'absolute éthanol.
Agiter à température ambiante pendant 7 heures. Verser le milieu
1s réactionnel sur de la glace (200 ml). Ajouter d'acide acétique jusque'à pH
2 et extraire 3 fois par de CH2CI2 (100 ml). Sécher la phase organique
sur du MgS04 et l'évaporer sous pression réduite et le purifierrpar l'éther
(3.9 g, 80 %). Rf = 0.31 (EtOAc/Cyclohexane = 3/7); mp 98-101 °C; ir
SH 2546, CO 1722 crri ~; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) ~ 381 (s, 3H,
2o OCH3), 4.31 (br s, 1 H, SH, exchangeable with D20), 7.82 (d, 1 H, H5, J5_6
= 8.2 Hz), 8.17 (dd, 1 H, H6, J6_5 = 8.2 Hz, , J5_2 = 1.5 Hz), 8.41 (d, 1 H,
H2,
J2-6 = 1.5 Hz). Anal. (C$H~N04S).
0 0
OzN ~ OMe =~ HCI . HZN
_0H
i
HS
2s
Chlorhydrate d'acide 3-Amino-4-sulfanyl benzoique (3). Dans un
ballon de 250 ml, mettre en suspension thin(II) chloride (17.3 g, 91.4
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mmol) et methyl-3-vitro-4-sulfanylbenzoate (3.9 g, 18.3 mmol) dans 50
ml de 6 N HCI. Agiter à reflux pendant 4 heures. Versel le milieu
réactionnel sur de la glace (200 ml). Essorer le précipité formé, le sécher
et le recristalliser par l'éther (3.3 g, 81 %). Rf = 0.32 (EtOAclCyclohexane
s = 5/5); mp 215-217 °C (décomposition); ir NH2 3331 cm'~, SH 2511 crri
~,
CO 1711 cm-~; ~H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) b 4.42 ( br s, 1 H, SH,
échangeable avec D20), 7.76 (d, 1 H, H~, J~6 = 8.2 Hz), 8.31 (dd, 1 H, Hs,
J6-5 = 8.1 Hz, J5_2 = 1.5 Hz), 8.44(d, 1 H, H2, J2_6 = 1.5 Hz), 12.2 (br s, 1
H,
OH, échangeable avec D20). Anal. (C$H~oN02CIS).
1o
O H O
HC1. HAN
~ ~ OH -~' O~ I ~ OH
H ~ S
Acide 2-Oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazolone-5-carboxylique (4).
1s Mélanger 5 g (24.3 mmol) de 3-amino-4-sulfanyl benzoic acid HCI salt et
14.6 g (243 mmol) d'urée. Agiter à 140-145 °C pendant 4 heures. Versel
le milieu réactionnel sur de la glace (200 ml) et ajouter d'acide acétique
6N jusque'à pH 2. Essorer le précipité formé, le sécher et le recristalliser
par l'éther (2.9 g, 49 %). Rf = 0.65 (MeOH/EtOH/Cyclohexane = 3/5/2),
2o mp 275-277 °C; ir OH 3099 cni', CO 1718 cm-', NCO 1682 crri'; 'H-
NMR (300 MHz, DMSO-d6) b 7.62 (s, 1H, H4), 7.69-7.72 (m, 2H, HS,s),
12.10(br s, 1 H, NH, échangeable avec D20), 13.06 (br s, 1 H,
échangeable avec D20). Anal. (C9H~N03S).
H O H O
OH ~
O-/ I O OMe
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Methyl-2-oxo-2,3-benzothiazolone-5-carboxylate (5). Mettre le 2-oxo-
2,3-dihydro-1,3-benzothiazolone-5-carboxylic acid (5.0 g, 24.8 mmol)
dans 200 ml de méthanol. Refroidir dans un bain de glace-sel à 0 °C et
ajouter goutte à goutte 9.34 ml (128.1 mmol) de chlorure de thionyle.
s Agiter à reflux pendant 5 heures . Evaporer sous pression réduit le
solvant. Reprendre le résidue par 100 ml d'eau et extraire 2 fois par de
l'acétate d'éthyle (100 ml). Sécher la phase organique sur du MgS04 et
l'évaporer sous pression réduite et le purifier par l'éther (10 ml) (4.0 g, 75
%). Rf = 0.58 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5); mp 217-219 °C; ir CO 1695
1o crri ~, NCO 1684 crri ~; 'H-NMR(300MHz, DMSO-d6) ô 3.85 (s, 3H,
OCH3), 7.60 (d, 1 H, H4, J4_6= 2.7 Hz), 7.67-7.69 (m, 2H, H6,7), 12.13 (br
s, 1 H, NH, échangeable avec D20). Anal. (C9H~N03S).
H O H
I I
~ OMe ~ O~ I ~ OH
S
5-(Hydroxymethyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (6). Dissoudre le
methyl-2-oxo-2,3-benzothiazolone-5-carboxylate (5.0 g, 23.9 mmol) dans
100 ml de THF. Refroidir dans un bain de glace-sel et ajouter petit à petit
1.1 g (28.7 mmol) de LiAIH4. Agiter à température ambiante pendant 3
2o heures. Ajouter lentement 100 ml d'eau dans le milieu réactionnel et
ajouter d'acide acétique 1 N jusque'à pH 7. Extraire 2 fois par de CH2CI2
(100 ml). Sécher la phase organique sur du MgS04 et l'évaporer sous
pression réduite et le purifier par l'éther (10 ml) (3.4 g, 79 %). Rf = 0.33
(EtOAc/ Cyclohexane = 3l7); mp 178-181 °C; ir OH 3319 crri', NCO
2s 1684 crri ~; 'H-NMR(300MHz, DMSO-d6) b 4.49 (d, 2H, CH20H, J= 5.7
Hz), 5.26 (t, 1 H, CH2OH, J = 5.7 Hz , exchangeable with D20), 7.02 (d,
1 H, H6, Jg-7 = 8.1 Hz), 7.09 (s, 1 H, H4), 7.45 (d, 1 H, H7, J~_6 = 8.1 Hz),
11.85 (s, 1 H, NH, échangeable avec D20). Anal. (C$H~N02S).
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H O
N
OH -~. O~ I ~ H
S
2-Oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-carbaldehyde (7). Dissoudre le
5-(hydroxymethyl)-1,3-benzothiazol-2(3H)-one (1 g, 5.5 mmol) dans 100
ml de CH2CI2. Ajouter 10 g (177 mmol) de dioxide de manganese et
agiter à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel
essorer et évaporer le solvant sous pression réduite et le purifier par
l'éther (10 ml) (0.69 g, 69 %). Rf = 0.56 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5); mp
211-215 °C; ir CO 1730 crri', NCO 1691 crri'; ~H-NMR(300MHz, DMSO-
lo d6) 5 7.53 (s, 1 H, H4), 7.65 (d, 1 H, H6, J6_~= 8.1 Hz), 7.80 (d, 1 H, H~,
J~_6
= 8.1 Hz), 9.95 (s, 1 H, COH), 12.22 (br s, 1 H, NH, échangeable avec
D20). Anal. (C$H5N02S).
H O R O
I i
~ H --~ ~~ I ~ H
'~1 ~ S
Ref R yield
8a CHg 84%
8b CHzCHg 87%'0
3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-carbaldehyde (8a).
Dans un ballon de 100 ml, dissoudre 1.0 g (5.6 mmol) de la 2-oxo-2,3-
dihydro-1,3-benzothiazol-5-carbaldehyde dans 50 ml d'acétone. Ajouter
2.3 g (16.7 mmol ) de carbonate de potassium et 0.42 ml (6.7 mmol)
2o d'iodométhane. Agiter à température ambiante pendant 3 heures. Le
milieu réactionnel évaporer l' acétone. Ajouter 100 ml d'eau et l'extraire 2
fois par de l'acétate d'éthyle (100 ml). Sécher la phase organique sur du
MgS04 et l'évaporer sous pression réduite et le purifier par l'éther (10 ml)
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(0.91 g, 84 %). Rf = 0.59 (EtOAc/Cyclohexane = 5/5); mp 140-142 °C; ir
C01682 crri ~, NCO 1674 crri ~; ~H-NMR(300MHz, DMSO-d6) b 3.46 (s,
3H, NCH3), 7.73-7.75 (m, 2H, H4,6), 7.90 (d, 1 H, H~, J~_6 = 8.1 Hz), 9.99
(s, 1 H, COH). Anal. (C9H~N02S).
s
3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-carbaldehyde (8b). II
est identique à celui décrit pour l'obtention de (8a). 2-Oxo-2,3-dihydro-
1,3-benzothiazol-5-carbaldehyde (2 g, 11.1 mmol), carbonate de
potassium (4.6 g, 33.3 mmol), iodoéthane (1.1 ml, 13.3 mmol) et acétone
io (50 ml), le produit 8b obtenu et le purifier par l'ëther (2.01 g, 87 %). Rf
=
0.63 (EtOAc/Cyclo-hexane = 5l5); mp 155-156 °C; ir CO 1689 cm'~, NCO
1664 crri ~; 'H-NMR(300MHz, DMSO-ds) 5 1.23 (t, 3H, CH2CH3, J = 6.7
Hz), 4.03 (q, 2H, CH2CH3, J = 6.7 Hz), 7.74 (dd, 1 H, H6, J6_~= 8.1 Hz, J6_
4 = 2.1 Hz), 7.85 (d, 1 H, H4, J4_6 = 2.1 Hz), 7.91 (d, 1 H, H~, J~_6 = 8.1
Hz),
is 10.04 (s, 1 H, COH). Anal. (C~oH9N02S).
R O R OH
I I
o~ I w H ~ O~ I w I w
S ~ S ~
Ref R yield
9a CH3 18%
9b CHZCH3 29%
4-[Hydroxy(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-
2o yl)methyl]benzonitrile (9a).
Dissoudre le 4-bromobenzonitrile (1.9 g, 10.4 mmol) dans 20 ml de THF
et ajouter 5.2 ml (10.4 mmol) de i-propyl magnesium chloride 2M solution
dans THF . Agiter à température ambiante pendant 2 heures. Ensuit
verser goutte à goutte 2 g (10.4 mmol) de 3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-
2s 1,3-benzothiazol-5-carbaldehyde (2 g, 10.4 mmol) préalablement dilué
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dans 20 ml de THF. Ajouter lentement 100 ml d'eau dans le milieu
réactionnel et extraire 2 fois par de l'acétate d'éthyle (100 ml). Sécher la
phase organique sur du MgS04 et l'évaporer sous pression réduite et le
purifier par chromatographie sur gel de silice. (éluant: EtOAcJC-hexane =
s 3/7) (0.55 g, 18 %) Rf = 0.29 (EtOAclCyclohexane = 5/5); mp 183-186
°C; ir OH 3398 cm ~, CN 2224 crri ~, CO 1658 cm'~; ~H-NMR(300MHz,
DMSO-d6) 5 3.38 (s, 3H, NCH3), 5.84 (d, 1 H, CH, J = 3.9 Hz), 6.28 (d,
1 H, OH, J = 3.9 Hz, échangeable avec D20), 7.16 (d, 1 H, H~, J~_6 = 8.1
Hz), 7.36 (s, 1 H, H4), 7.54 (d, 1 H, H6, J6_~ = 8.1 Hz), 7.60 (d, 2H, H2~,6~,
J
l0 2~.3.= 8.1 Hz), 7.75 (d, 2H, H3~,5~, J3'-~~= 8.1 Hz). Anal. (C~6H12N2O2S).
4-[Hydroxy(3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-
yl)methyl~benzonitrile (9b). II est identique à celui décrit pour l'obtention
de (9a). 3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-carbaldehyde (2g,
1s 9.7 mmol), 4-bromobenzonitrile (1.7 g, 9.7 mmol), i propyl magnesium
chloride 2M solution dans THF (4.8 ml, 9.7 mmol) et THF (40 ml), le
poroduit 9b obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice
(éluant: EtOAc/C-hexane = 3l7) (0.87 g, 29 %). Rf = 0.31 (EtOAc/
Cyclohexane = 5/5); mp 156-158 °C ; ir OH 3433 crri', CN 2227
crri',
2o NCO 1674 crri'; ~H-NMR(300MHz, DMSO-d6) b 1.80 (t, 3H, CH2CH3, J=
7.2 Hz), 3.93 (q, 2H, CH2CH3, J = 7.2 Hz), 5.97 (d, 1 H, CH, J = 3.9 Hz),
6.30 (d, 1 H, OH, J = 3.9 Hz, échangeable avec D20), 7.17 (d, 1 H, H~, J~_
6 = 8.0 Hz), 7.45 (s, 1 H, H4), 7.56 (d, 1 H, H6, J6_~ = 8.0 Hz), 7.62 (d, 2H,
H2',6'~ J 2'-3' = 8.1 Hz), 7.77 (d, 2H, H3~,5~, J 3'-2' = 8.1 Hz). Anal.
2s (C~7H14N2O2S).
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IOb CHZCH3 21%
s EXEMPLE 50
4-[(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-yl)(1 H-1,2,4-
triazol-1-yl)methyl] benzonitrile . Dans un ballon de 100 ml dissoudre
1.3 g (18.8 mmol) de 1H 1,2,4-triazol dans 20 ml d'acétanitrile puis
ajouter lentement 0.37 ml (5.1 mmol) de chlorure de thionyle. Pour suivre
1o l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante. Essorer le filtrat
obtenu. Le filtrat ajouter goutte à goutte dans un solution de 0.38 g (1.3
mmol) de 4-[hydroxy(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol -5-
yl)methyl]benzonitrile et 10 ml d'acétonitrile. Poursuivre l'agitation
pendant 5 heures à température ambiante. Evaporer le solvant à
Is l'évaporateur rotatif : Ajouter 100 ml d'eau et ajouter à 6 N HCI jusqu'à
l'obtention d'un pH acid. Extraire par 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase
aqueuse alcalinisé par une solution de carbonate de potassium jusqu'à
neutralité. Extraire par 150 ml de l'acétate d'éthyle, sécher la phase
organique sur MgS04 puis l'évaporer et le purifier par chromatographie
2o sur gel de silice. (éluant: EtOAc/MeOH = 9/1 ) (0.14 g, 32 %). Rf = 0.54
(EtOAc/MeOH = 9/1): mp 122-125 °C; ir, CN 2229 crri ~, NCO 1680 crri';
~H-NMR(300MHz, DMSO-ds) S 3.34 (s, 3H, NCH3), 7.10 (dd, 1H, Hs, Js-~
= 8.1 Hz, Js_4= 1.5 Hz), 7.27-7.28 (m, 2H, CH, H4), 7.35 (d, 2H, H~~,s., J2~.
s' = 8.4 Hz), 7.66 (d, 1 H, H~, J7_6 = 8.1 Hz), 7.84 (d, 2H, H3~,5., J3'-2'
° 8.4
2s Hz), 8.11 (s, 1 H, H~-;~o,e), 8.66 (s, 1 H, H~.;~o,e). Anal. (C~$H~3N50S).
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EXEMPLE 51
4-[(3-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-yl)(1 H-1,2,4-triazol
1-yl)methyl] benzonitrile . II est identique à celui décrit pour l'obtention
s de (10a). 4-[Hydroxy(3-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5
yl)methyl] benzonitrile) (0.87 g, 2.8 mmol), 1,2,4-triazole (2.9 g, 42.0
mmol), chlorure de thionyl (0.82 ml, 1.1 mmol) et acétonitrile (100 ml), le
poroduit 2b obtenu et le purifier par chromatographie sur gel de silice
(éluant: EtOAc/MeOH = 9/1 ) (0.21 g, 21 %). Rf = 0.58 (EtOAcIMeOH =
Zo 9I1); mp 125-127 °C; ir CN 2229 crri~, NCO 1674 crri'; ~H
NMR(300MHz, DMSO-ds) 5 1.12 (s, 3H, CH2CH3, J = 7.5 Hz), 3.88 (q,
2H, CH2CH3, J = 7.5 Hz), 7.10 (dd, 1 H, H6, J6_~ = 8.1 Hz, J6~ = 1.5 Hz),
7.29 (s, 1 H, CH), 7.35 (d, 2H, H2.,6., J2'-3' - 8.1 Hz), 7.40 (s, 1 H, H4),
7.68
(d, 1 H, H~, J~_s = 8.1 Hz), 7.86 (d, 2H, H2~,6~, J2'_3' - 8.1 Hz), 8.12 (s, 1
H,
1 s H~;~oie), 8.69 (s, 1 H, Htr~~oie). Anal. (C~gH15N50S).
Les exemples ci-dessus illustrent l'invention et ne la limitent en
aucune façon. Les préparations ci-dessus conduisent aussi à des
intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de
formule (I) de l'invention.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE (Tableau V1
Exemale A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de
8 souris (26 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au
2s cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux
semaines suivant le traitement.
La dose pour laquelle on observe 50 % de mortalité chez les
animaux (DL~) a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés
de l'invention.
Exemule B : Etude du pouvoir inhibiteur de l'aromatase in vitro
Les ICI, concentrations inhibant 50% de l'activité de l'enzyme,
ont été déterminées en utilisant des microsomes de placenta humain
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comme source de l'enzyme selon la méthode à l'eau tritiée décrïte par
PURBA et al (1990).
s Les composés les plus actifs présentent une IC50 voisine de 1
nanomolaire.
Exemple C : Etude de cytotoxicité cellulaire
1o Le protocole d'étude de la cytotoxicité cellulaire est adapté d'après
MOSMANN (1983).
II repose sur la transformation de MTT en formazan par la succincte
deshydrogénase mitochondriale.Ce test est réalisé sur des cellules E293
de rein embryonnaire humain qui n'expriment pas l'aromatase.
1s ~ Les résultats ont montré que les composés ne sont pas
cytotoxiques.
Exemple D : Etude de l'activité ïn vivo
2o L'activité in vivo d'inhibition de faromatase par les composés de
formule (I) selon l'invention a été testée selon le modèle établi par
Bharnagar et al. (1990).
De manïère générale, des rates femelles immatures de la lignée
Sprague-Dawley d'un poids allant de 40 à 50 g ont été traitées avec une
2s dose d'androstëne dione de 30 mg/kg pendant 4 jours, en l'absence ou
en présence de doses variées des composés de formules (I).
Quatre heures après l'administration d'inhibiteur d'aromatase, les
rats ont été sacrifiés. Leur utérus a été prélevé, débarrassé de la graisse
et du tissu conjonctif adhérent, puis les utérus ont été pesés (poids
30 humide). Le poids sec des utérus a été déterminë le jour suivant après
une étape de séchage pendant une nuit à 80°C.
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Les résultats détaillés de l'activité in vitro et in vivo de divers
inhibiteurs d'aromatase de formule (I) selon l'invention sont présentées
dans le tableau V, dans la présente description.
Les résultats montrent que les composés de formule (I) selon
s l'invention induisent une réduction de l'hypertrophie utérine induite par
l'androstènedione qui est dépendante de la dose du composé de formule
(I) utilisée, avec, pour certains des composés de formule (I), une
inhibition presque complète de l'hypertrophie utérine induite par
l'androstènedione.
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CA 02540502 2006-03-28
WO 2005/033104 PCT/FR2004/050471
78
REFERENCES
AICHAOUI, H., LESIEUR, L, HENICHART, J.-P.
Synthesis (1990), 8, 679-680.
s
AICHAOUI, H., POUPAERT, J.-H., LESIEUR, D., HENICHART, J.-P.
Tetrahedron (1991 ), 47, 6649-6654.
AICHAOUI, H., LESIEUR, D., HENICHART, J.-P.
io Journal of Heterocyclic Chemistry (1992), 29: 171-175.
BERGER, P.-J.; NEGUS, N.-C.; SANDERS, E.-H.; GARDNER, P.-D.
Science (1981 ), 214:69-70.
is BONTE, J.-P. ; LESIEUR D. ; LESPAGNOL, C. ; CAZIN, J.-C.
European Journal of Medicinal Chemistry (1974), 9: 491-496.
BRODIE, A.
Trends in Endocrinology and Metabolism (2002), 13: 61-65.
BUTTERSTEIN, G.-M.; SCHADLER, M.-H.
Biology of Reproduction (1988), 39:465-471.
KUIJPERS, A.-L.; VAN PELT, J.-P.; BERGERS, M.; BOEGHEIM, P.-J.;DEN
2s BAKKER, J.-E.;SIEGENTHALER, G.; VAN DE KERKHOF, P.
C.;SCHALKWIJK, J.
The British Journal of Dermatology (1998), 139: 380-389.
MOSMANN, T.
3o Journal of Immunology Methods (1983), 65, 5-63.
MOUSSAVI, Z.; LESIEUR, D.; LESPAGNOL, C.; SAUZIERES, J. ; OLIVIER, P.
European Journal of Medicinal Chemistry (1989), 24, 55-58.
3s PURBA, H.-S., Bhatnagar, A.-S.
Journal of Enzyme Inhibition (1990), 4, 169-178.
CA 02540502 2006-03-28
WO 2005/033104 PCT/FR2004/050471
79
SCHADLER, M. H.; BUTTERSTEIN, G. M.; FAULKNER, B. J.; RICE, S. C.;
WEISINGER, L.A.
Biology of Reproduction (1988), 38:817-820.
s
SERALINI, G. E.; MOSLEMI, S.
Molecular and Cellular Endocrinology (2001 ), 178: 117-131.
SASTRY, C. V. ; REDDY, RAO, K. ; SRINIVASA, RASTOGI, K.; JAIN, M. L.
io Indian Journal Chemistry Section B (1988) 27; 871-873.
YOUS, S. ; POUPAERT, J. H. ; LESIEUR, I. ; DEPREUX, P. ; LESIEUR, D.
Journal of Organic Chemistry (1994), 59 :1574-1576.
