Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~ i lOZ4526
~a presente invention a pour objet un pr~cédé de pré-
~¦ paration des nouveaux benzyloxysulfamides de ~ormule I :
-i
~ H~ S02_1~y,2 (I)
- ! dans laquelle X représenteun atome d'halogane, l'indice m représen-
te un nombre entier qui peut varier de O ~ 3, ainsi que de leurs
sels alcalin~
Danæ la ~ormule I et dans ce qui suit~ le terme atome
d~h~log~ne désigne a~antageusement un atorne de ~luor~ ae chlore ou
de brome.
es sels alcalins peu~ent atre, par exemple, les sels
de sodium, de potassium ou de li~hium~
Parmi les dérivés~ obtenus par le proo~dé de l'invention,
on retiendra notamment ceux de ~ormuIe I, dans laquelle X représen-
te un atome de ~luor, de chlore ou de brome, l'indice m représente; ;~ ~ le nombre 1~ ainsi que leurs sels alcalins~ et les déri~és de
~oxmule I, dans laquelle X représente un atome de chlore et l~in-
dice m représente le nombre O ou 2, ainsi que leurs sels alcalins.
On citera plus particulierement les nou~eaux benæyloxy-
: .
sul~amides qui figurent dans les exemples.
;; ~e pro¢édé de préparation de3 noureaux ben~yloxysul~a-
mides de formule I et de leurs sels alcalins phar~aceu~iquement
acceptables est caractérisé en ce que l'on ~ait r~agir le sul~ami-
l de:
.' i H2N-S02-NH2
~¦ avec une benzyloxyamine de ~ormule II:
C 2 -lr~2 (II)
., .
.~ . .
., . ~k
.1 ' - 1 -
... .
.
~ - `` lOZ45Z6
dans laquelle X et m ont la signification precitée pour obtenir
un produit de ~ormule (I) et, le ca~ échéant, fait agir ledit
~- produit de formule I avec un hydroxyde alcalin pour en ~ormer le
el.
.;, .
.. j
Dans une mise en oeuvre pré~érentielle du procédé de pré-
paration des dérivés de formule I, on opère comme suit:
;~ On fait agir environ deux moles de sulfamide avec une
mole de benzyloxyamine de ~ormule II.
On opère à une température comprise entre la température
; 10 ambiante et la température d'ébullition du mélange~ avec ou sans
~ - solvant,
;~ On op~re avantageusement au sein d~un solvant tel que le
`~ mélange eau-éthanol ou en présence de pyridine anhydre, au refluxdu mélange, en mettant d~abord en oeuvre des quantités équimolé-
3 culaires de sul~amide et de benzyloxyamine de ~ormule II, puis en- ajoutant, après un certain temps de chauf~age, une quantité de
` sul~amide égale à celle initialement mise en oeuvre et en poursui-
- vant le chau~fage jusqu~à la ~in de la réaction. On peut alors
diluer le mélange réactionnel par addition d~eau, extraire par un
~ 20 solvant, laver ce dernier à l!acide chlorhydrique N, puis à l~eau
;~ pour éliminex les produit~ de départ et en~in conoentrer l!ext~ait
-i obtenu pour en isolex le déri~é de ~oxmulc I.
~es sels alcalins des benzyloxysul~amides de ~oxmule I
peuvent être préparés en ~aisant réagir~ en proportior.s sensible-
ment stoechiométriques~ un hydroxyde alcalin avec lesdits benzyl-
o~ysuliamidea, en opérant dans un solvant tel que l~eau ou les al-
cools aliphatiques de bas poids moléc~laire et en i~olant le sel
ainsi ~ormé. Parmi les hydroxydes aloalins~ on peut oiter l~hy-
dro~yde de sodium et l!hydroxyde de potassium,
~es dérivés de ~ormule I et leurs sels aloalins, obtanus
par le procédé objet de la présente invention, possèdent de tr~s
,
- 2 _
~ 10245~6
int~ressantes propriétés pharmacologiques, ils sont doués noti~m-
' ment de propri~tés tranquillisantes, anticonvulsivantes et anxio-
lytiques. ~n raison de ces propriétés~ ces dérivés peuvent trou-
ver le~Lr emploi en thérapeutique.
Ainsi, les nouveaux benzylox~sulfamides de formule I,
nsi que leur8 ~el~ alcPlins~ pharmaceutiquement acceptables, peu -
'."~.",~ .
'~ vent ~tre employés comme médicaments.
' Ces médici~ments troUvent noti~mment leur emploi dans le
' ` traltement de llanxiété~ de l~hyperémotivité, de l!agitation
. .. ; . .
--'~ 10 psychomotrice, de l!irritabilité s!accompaguant de troubles du
. ,~ .
~' ~ sommeil~ des états d~excitation.
~ ~a dose usuelle e~t variable selon l~a~fection en cause,
;'i le produit utilisé, le sujet traité et la voie dladministratiQn.
Elle peut etre par exemple de 25 mg à 400 mg par jour, par voie
orale chez l~homme.
;- ~es benzyloxysulfamides de ~ormule I et leurs sels alca-
lins, pharma¢eutiquement acceptables, peuvent atre employés pour
préparer des compositions pharmaceutiques re~ermant~ a titre de
~ principe acti~ un au moins desdits produits.
'~ 20 Ainsl, les produits de ~ormNle I, peuvent ~tre incorpo-
rés dans des compositions pharmaceutiques destinees à la voie di-
~ i
''1 gestive ou parentérale ; ces compositions pharmaceutiques peu~ent
8tre~ par exemple, solides ou l~quidei3 et se pr~isenter sous les
~ormes pharmaceutiques couri~mment utilisées en médeoine humaine,
' ~; comme, par exemple~ les oomprimés~ simples ou dra~éifiés~ les gé-
; lules~ les granulés~ les suppositoires~ les préparations injecta-
ble~; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. ~e ou les
principes acti~s peuvent y être incorporés à des excipients habi-
' tuellement employés dans ces conditions pharmaceutiques~ tels que
~0 le talc~ la gomme arabique~ le lactose, l'amidon, le stéarate de
~' ma~nésium,'le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les
corps gras d!origine animale ou végétale~ les dérivés par~ini-
.-'. ' ' ' . :
. .
-- 3 --
. - - - - - - .... .
-~" 1024S~$
ques~ les glycols~ les divers agents mouillant3~ dispersants ou
` émulsifiants, les conserrateurs.
~es benzyloxyamines de formule II, lorsgu'elles ne sont
pas connues peuvent atre préparées comme suit:
0~ fait réagir un dérivé de formule III:
i ,. . .
Xm (III)
dans laquelle X et m ont la signi~ication déià indiquée et Hal
repr~sente un atome de chlore ou de brome, avec du ~-hydroxy-
phtalimide en présence d~un solvant et d~hydroxyde de potassium
pour obtenir un benzyloxyphtalimide de *ormule IV:
' 1~ O
~ ~ ~C~-G-N ~ ~ (IV)
;; 1 ~
` ' dans laquelle Z et m ont la s~gnification déjà indiquée, puis
,~ ~ait réagir ce dérivé de ~ormule IV avec de l~hydrazine pour ob-
tenir une benzyloxyamine de formule II dans laquelle X et m ont
~ la signi~ication déjà indiquée.
i 20 Il va 8tre donné maintenant, à titre non limitatif, des
exemples de mise en oeuvre de l~invention.
Exem~le 1 : Benzylox~sulfamide
.~" , . . .
On porte au re~lux sous agitation pendant ~eize heures
.. . . .
; un mélange formé par 24,6 g de benzyloxyamine, 40 g de sulfamide,
80 ml d~eau et 40 ml d~éthanol.
On refroidit~ ajoute ~ nouveau 40 g de sulfamide et
porte au refl~x pendant douze heures.
. ~ , . . .
On re~roidit la solution et verse dans l'eau. On ex-
; trait l'huile formée par l'éther, la~e la phase éthérée ~ l'acide
chlorhydrique N, puis à l'eau. On sèche, élimine le solvant et
fait recristalliser le produit dans l~oxyde d'isopropyle.
.. .
:
-- 4 - 1:
Z 4 5 Z6
` ~ On recueille 6~ 3 g de be~zyloxysulfamide. ~e produit
. ` se présente sous fo~me de cristaux blancs, fondant à 74C,
. AnalYse : C7H10N203S
Calculé: C~O 41,57 H% 4,98 ~% 13,~5 S~O 15,86
: ~rouvé : 41~6 5~0 14 15~9
Exemple 2 : 2-~luorobenzylox~sul~amide
On porte au re~iux pendant quarante-cinq minutes un mé-
lange de 15 g de 2-~luorobenzyloxgamine, 20 ~ de sul~amide et 50
-~ ml de pyridine anhydre.
On refroidit la solution et la verse sur un mélange de
150 ml d~acide chlorhydrique N et de glace. On extrait llhuile
~o~mée à lléther~ la~e la phase éthérée à l.~.eau~ sèche et éli-
, mine le solvant.
On ~ait recri~talliser le résidu dans 50 ml de benzène
et obtient 11,5 g de 2-~luoroben~yloxysul~amide.
~e produit se présente sous forme de cristaux blancs~
~ondant ~ 80C.
Anal~se : C7H~203S
Calculé : C~o 38,18 H~o 4~12 N~o 12,72 ~0 8,63 S% 14,56
~rouv~ : 38,1 4,3 12,5 8,7 14,~
~e produit de départ, la 2-~luorobenzyloxyamine~ est
obtenu de la manière suivante:
a) N-(2_f_uorob_nzyl03y~ _phtallmidQ
On introduit 29,5 g de chlorure de 2-~luorobenzyle,
33~5 g de ~-hydroxyphtalimide dan~ 350 ml de diméthylformamide.
On ajoute goutte ~ goutte et sous agitation, une solution
de 12,6 g d~hydroxyde de potassium dans 60 ml de méthanol. Au
¢ours de l~addition, on porte la température du mélange ~ ~0C.
Après la fin de l~addition de la solution mëthanolique, on pour-
suit l~agitation et le chauffage penda~t quinze minutes.
On re~roidit le mélange et le verse dans 700 ml d~eau
glacée. On essore le précipité ~ormé, le lave ~ l~eau et sèche
-- 5 --
. . .
024S2~;
`~1 sous vide.
I On fait recristalliser le produit obtenu dans le benzè-
ne et obtient 36 g de N--(2--fluorobenzyloxy)phtalimide sous forme
de cristaux blancs~ iondant à 155C,
AnalV8e : C15H1 ~ ~3
¦ Calculé : ~% 66~42 H~o 3~72 N~o 5~16 ~% 7~00
rouvé : 66~6 3~8 5~5 7~0
~ b) _-_luorobe_zyl_x~amine
-~ On porte au reilux, sous agitation, pendant une heure
1 10 un mélange de 36 g de ~-(2-~luorobenzyloxy) phtalimide, 300 ml
`l .
`~ d'éthanol et 7~3 g d'hydrate d'hydrazine.
On re~roidit le mélange~ essore le précipité ~ormé et
- le lave à llalcool~ On acidifie le filtrat par de l'acide chlor-
hydrique N et élimine le solvant sous vide.
On reprend le résidu dans l'eau~ lave la phase aqueuse
; ~ ther et al¢alinise par de la lessive de soude. On extrait
l'huile form~e ~ l'éther, lave la phase organique à l'eau, sache
et ~limine le solvant.
. On distille l'huile résiduelle et obtient 15~5 g de
~0 2-fluoro-ben~yloxyamine sous forme d'un liquide incolore (Eb.
0,01 mm Hg _ 50-55C).
Analyse : C7H ~ NO
Calculé : C% 59~57 H~o 5~71 N~o 9~92 ~u~O 13~46
~rou~ : 61,0 5~9 10~0 13,6
Exemple 3 : luorobenz~loxysul amide
On porte au reflux pendant une heure un mélange de ~ g
de 3-fluorobenzyloxyamine, 5~45 g de sul~amide et 30 ml de pyri-
¦ dine,
On reiroidit et verse le mélange obtenu sur un mélange
¦ de glace et d'acide chlorhydrique. On extrait le produit huileux
¦ form~ au chlo~ure de méthylène.
'
. .1 . '
"1
6 --
.~" '' ' .
~ 102 ~5 ~'6
.,
On lave la pha~e organique ~ l~eau, sèche sur sulf'ate demagnésium, élimine le solvant sous vide. On ~ait recristalliser
le résidu solide obtenu dans le benzène et obtient 1,4 g de ~-~'luo-
;
-~ - robenzyloxysulfamide sous forme d!un produit solide blanc ~ondant
! ~ 86c.
Analvse : C7H9~203S
Calculé s C% ~8~18 H% 4,12 N% 12~72 ~ 8~63 S~ 14,56
;-~ Trouvé : 38~4 4,1 12~4 8,9 14~6
; ~e produit de départ, la 3-~luorobenzyloxyamine est
~ ..;
obtenu de la manière suivante:
a) N-53~ uorob_n~y_oxy)phtalimide:
On introduit 30~5 g de chlorure de 3_fluorobenzyle, 34,5
~ g de N-hydroxyphtalimide dans 350 ml de dlméthyl~'ormamide.
1 ~ On ajoute goutte à goutte sous agitation, une solution
¦ de 13 g d'hydroxyde de potassium dans 60 ml de méthanol. ~addi-
tion provoque une élévation de température, celle--oi atteignant
1 80C en ~'in d~addition. On maintient cette température pendant
trénte minutes. On re~'roidit le mélange et verse dans un litre
- d~eau glacée. On essore le précipité formé~ le sèche sous vide.
On obtient après recrist~llisation dans l~isopropanol 39,5 g de
N-(3-.fluorobenzyloxy) phtalimide 80US f'orme de cristaux blancs
~ondant à 134~.
Anal~se : C15H~ ~ N03
; Calculé : C% 66~42 H% 3~7~ N~o 5~16 ~o 7,00
~rouv~ : 66,3 3,8 5,2 7~2
b) ~ oro_e_z~l_x~amine
` On introduit 39 g de N-(3-~luorobenzyloxy) phtalimide
dans 300 ml d'éthanol. On ajoute goutte à goutte, sous agitation
une solution de 8,1 g d!hgdrate d~hydrazine dans 50 ml d'éthanol.
~0 On porte le mélange au re~lux pendant deux heures, re~roidit, es-
sore le précipité ~ormé et évapore l'éthanol sous ~ide.
.;
.
- 7 -
~ lOZ45Z~
On reprend le ré~idu dans 200 ml d'acide chlorhydrique
N, On lave la phase acide ~ l~éther et on l'alcalinise par une
~olution dlhydroxyde de sodium 2 N. On extrait l'huile ~ormée ~
l'éther~ la~e la phase organique à lteau~ la sèche sur sulfate de
magnésium et élimi~ne le sol~ t sous pression réduite. On distille
~j le produit sou~ vide et obtient 9 g de 3-~luorobenzyloxyamine
¦ (Eb. 10 mm Hg=88C). ~e produit est utilisé sans autre puri~ica-
- tion.
~i ~xem~le 4 : 4 iluoroben~zylox~sulPamide :
` ! 10 On porte au reflux pendant ~uinze heures, æous agita-
1 tion, un mélange de 18 g de 4-iluorobenz~loxyamine~ 25 g de sul-
j iamide~ 60 ml d'eau et 30 ml d'éthanol.
On refraidit~ ajoute à nouveau 25 g de sulfamide et
porte au re~lux pendant dix heures.
On re~roidit la solution~ verse dans l'eau et extrait
. ,
l'huile ~ormée par l'éther. On lave la phase éthérée à l!acide
chlorhydrique N puis ~ l'eau. On sèche, élimine le solv~nt sous
~ide et ~ait recristalliser le produit obtenu deux ~ois dans 40 ml
d'oxyde d'isopropyle.
.-,.
i-- 20 On recueille 5~9 g de 4-~luorobenz~loxysul~amide sous
~ . : ..
forme d!un produit solide blanc, ~ondant à 81C.
¦ ~ Analyse : C ~ ~ N203S
Calculé s C~ 38~18 H~ 4~12 N~o 12~74 S% 14~56 ~o 8~63
: Trou~ 38~4 4,2 12~5 14~5 8~9
~xemple 5 : 2-chlorobenzYlox~sul~amide
I On porte au re~lux pendant vingt-quatre heures un mélan-
ge de 11~6 g de 2-chlorobenzyloxyamine~ 26~7 ~ de sulfamide~ 50 ml
j d!é~hanol et 50 ml d'eau.
On refroidit la solution et verse dans l'eau. On extrait
l'huile iormée à l'éther, lave la phase éthérée à l'acide chlor-
hydrique 2 N puis ~ l'eau.
." . ~ .
- 8 -
` ` lOZ45Z6
~ . On s~che, élimine le sol~ant sous pression réduite et
.. j
~ait recristalliser le produit obtenu dans l.~éther isopropylique.
On recueille 4,~ g de 2-chlorobenzyloxysulfamide sou~
iorme d~un produit ~olide blanc, iondant ~ C.
Anal~se C ~9cl~2o3s
Calculé : C% 35~52 H~ 3~82 N~o 11~44 S~o 1~55 Cl% 14~9
Trouvé : 35,33 4,06 11,74 13,55 14,82
Exemple 6 : 3-chlorobenz~lox~sulfamide
' :~
¦ On porte au reflux pendant huit heures un mélange de
15~76 g de 3-chlorobenzyloxyamine~ 19,2 g de sulfamide~ 40 ml
d~eau et 20 ml dléthanol.
~- On re~roidit la solution et verse dans l~eau. On extrait
a l'éther~ lave la phase éthérée par de l'acide chlorhydrique 0,5 M
puis ~ l!eau. On sèche~ ~limine le sol~ant et fait recristalliser
~ .
le produit obtenu aans le benzène.
On obtient 7,2 g de 3-chlorobenzyloxysul~amide. ~e
produit se présente sous ~orme de cristaux blancs~ fondant ~ 130C.
~;~ AnalYse : C7HgClN203S
`~ ` Calculé : C% 35~52 H~o 3,83 N~o 11,84 S% 13~65 Ci~o 14,98
.
~ 20 ~rouvé : 35~65 3,98 11,81 13,53 14,90
; ~ xem~le 7 ~ chlorobenz~loxysul~amide :
On porte ~u re~lux pendant sept heures un mélange ~ormé
`~ par 47~2 g de 4-ohlorobenzylox~amine~ 57~5 g de sulfamide~ 60 ml
I d~thanol et 120 ml d~eau.
On a~oute alors 57~5 g de sul~amide et porte au reflux
~ pendant quinze heures.
;~ On refroidit la solution et verse dans l~eau. On extrait
l~huile ~ormée par de l~éther~ lave la phase éthérée à l'acide
~ chlorhydrique dilué puis à l~eau. On s~che, élimine le solvant
:`5 30 et ~ait recristalliser le produit dans le tolu~ne~
On recueille 27 g de 4-chlorobenzyloxysul~amide sous
J ~orme d~un produit solide blanc~ ~ondant ~ 124C.
,
~ 7
9 ~
.,
lOZ45Z6
1 Analyse c7H9~lN2o3s
¦ Calculé : C~ 35~52 H~o 3~83 N~ 11,84 ~0 13,55 Cl~ 14,98
~l ~rouvé : 35,6~ 4,02 11~98 13~50 14,97
~`~ Exemple 8 : 2.4-dichlorobenzylox~sul~amide :
-~ On porte au reflux pendant trente minutes un mélange
formé par 19,2 g de 2~4-dichlorobenzyloxyamine~ 19,22 g de sul-
~amide et 80 ml de pyridine anhydre.
Apr~ retour à température ambiante~ on verse sur un
- m;élange de 600 g de glace pilée et de 100 ml d'acide chlorh~drique
concentré.
~ ~ ~e précipi~é formé est essoré puis lavé à l'eau
;~ ~ Apras séchage sous vide~ on obtient 19,2 g d'un produit
que~l'on fait cristalliser dans le tolu~ne. ~e produit est
dissout au reflux dans 900 ml d!éther isopropylique. ~a solution
.
obtenue est ~iltrée, le ~olume est ramené ~ 100 ml par concentra-
. . .
tion sous vide. ~es cristaux obten~s sont essor~s puis la~és ~
lléther isopropylique. Apr~s séchage sous vide, on obtient 8,6 g
:
de 2~4-dichlorobenzyloxysul~amide sous ~orme de cristaux incolo-
res~ iondant à 132C.
Analyse C7H8C12N23S
Calculé : C% 31~0 H% 3~0 Cl% 26~15 S% 11~8 ~% 10~3
~rouvé : 31~2 ~0 26~3 11~5 10~4
~1 ~ em~le 9 : 4-bromoben~,vlox~sul~amlde s
-1 On porte au reflux pendant tre~te minutes, un mélange
~ormé par 13,1 g de 4-bromobenzylo~yamine, 12~45 g de sul~amide
et 50 ml de pyrid~ne anhgdre.
On verse sur un mélange de 400 g de glace et de 70 ml
j dlacide chlorhydrique concentré.
.
j ~e précipité ~ormé est essoré puis lavé ~ l'eau. Après
-~ 30 séchage sous vide, on obtient 13,4 g de produit que llon ~ait
; cristalliser dans le toluène.
- 1 0 _
10245Z6
On dissout 5~3 g de produit obtenu dans 600 ml d'éther
isopropylique, on îiltre et ramane le ~rolume à 50 ml par
concentration ~ous vide.
~- j - On essore les cri~taux obtenus et les lave ~ l! éther
isopxopylique, On sache sous vide et obtient ~68 g de 4 bromoben-
zyloxysul~amide sou~ ~orme de cristaux incolores, ~ondant ~ 130C.
¦ AnP1Yse C7H9BrN203S
Calculé : C~O 29,9 H~o 3~2 ~r~ 28~4 N~ 9,9 S% 11~4
Trouvé : 3~3 3,1 27~6 10 11~1
.
~ 10 ~e produit de départ la 4-bromobenzyloxgamine esb obte-
; nu de la manière suivante :
a) 9rbr mob_~y_o3y~h_alimide :
,
On introduit 25 g de bromure de 4-bromo benzyle~ 16~3 g
ae N~-hydroxyphtalimide dans 175 ml de dim~thyl~ormamide.
.
~ Sous agitation et à la température ambiante, on ajoute
., .
goutte à goutte une solution formée par 6~25 g d'hydroxyde de
potassium dans 26 ml de méthanol. On agite pendant une heure
~ à~ 3ooa pUi8 on porte pendant dix minutes à 80C.
; ~ ~ ~ On refroidit et verse sur 400 g de mélange eau-glace.
~,, ^
On essore le précipit~ lave à l'eau et seche sous vide. On
..
obtient 28 g de 4-bromobenzyl oxyphtalimide sous ~orme de cris-
tau~ incoIores ~ondant à 136C.
Pour l'analyse, on fait recrlstalli8er un ~ohantillon
de produit dans l'acétonitrile.
Anal~se : C15H10~rN03
j Calculé : C% 54,2 H% 3~0 ~r~ 24,05N~o 4,2
~rouv~ : 53~9 3~1 23,94~5
, . j
j~ b) ~_r_m_b_n~ylo3yam_ne :
On introduit 27,1 g de 4-bromobenzyloxyphtalimide dans
. .
~ 30 190 ml d'éthanol et ajoute goutte à goutte, à température ambiante,
,
¦ une solution formée par 4,4 g d'hydrate d'hydrazi~e dans 10 ml d'é-
~ thanol.
...
... .
:'''~ ' - 11 -
: .
QZ4526
; On porte une heure au reflux. Apr~ retour de la tempé-
rature ambiante, le précipité est essoré puis lavé ~ l'éthanol.
On neutralise le ~iltrat par de l~acide chlorhydrique 2 N,
ajoute 100 ml dleau et élimine l'ëthanoi sous vide.
I On ajoute 10 ml de lessi~e de æoude, decante et recueille
~; la phase inférieure. ~e résidu aqueux est épuisé ~ l'éther. On
. .
mélange le~ extraits éthérés et la phase in~érieure recueilliesèche
et élimine le sol~ant par distillation.
On obtient 15j5 g de 4-bromobenzyloxyamine sous forme
d'un liquide incolore (~bo,2 mm Hg
Anal~se : C7H8BrNO
Calculé : C% 41,6 H% 3~99 N~o 6~9 Br~o 39~5
~ Trouvé : 41'5 4,2 7,2 39,8
; ~t_de ~h3rmacolo~i~ue
~ I/ Activité déPressi~e centrale :
- ; On a déterminé l'activité dépressive centrale des pro-
~ duits en ef~ectuant les 2 tests ci-après :
,
;~ a) test_de la traction :
; 20 Ce test consiste ~ suspendre une souris par les pattes
antérieures en la présentant à un ~il métallique tendu horizonta-
lement. En un temps inférieur à cinq secondes, l'animal normal
e~ectue un rétablissement l'amenant ~ mettre au moins une
des pattes postérieures sur le ~il.
Ce test est pratiqué ~ingt-cinq minutes après lt adminis-
tration par voie intrapéritonale du produit à essayer.
On détermine la dose efficace 50 (D~ 50) en ~ g, dose
qui empache 50 % des animau~ d'effectuer ce rétablissement en
moins de cinq secondes.
b) test de la_cherni_ée:
Ce test consiste ~ placer une souris à l'extrémité d'un
tube en ~erre de 30 cm de longueur et dont le diamètre est adapté
- 12 _
`` ` `` ` ~OZ4526
.
la taille de l'animal.
Ce tube étant dressé ~erticalement d'un geste rapide,
~, l'animal la t8te en bas, remonte nor~alement toute la longueur du
tube en moins de trente secondes.
Ce test est pratiqu~ ~ingt-cinq minutes apr~s l'adminis-
tration par voie intrapéritonale du produit à essayer.
On détermine la dose e~ficace 50 (~E50) en m ~ g, dose
¦ qui empêche 50 % de~ animaux d'effectuer la remontée en moins de
- trente secondes.
¦ 10 - Les résultats obtenus dans ces deux tests sont indiqués
dans le tableau I.
II/ Aotivité anticonvulsivante :
.,., ~ , .
On a recherché l'aotivité anticonvulsi~ante des produits
vis-~rvis de l'électrochoc et du pentétrazole chez la souris.
a) _lectrQc_oc :
Chaque composé est administré par voie intrapéritonéale,
; à des doses croissantes`et à des lots différents d'animaux. ,
~ ~ Une heure après l'administration du prodult, on e~fectue~. ~.~ . . .
- . un électrocho¢ (électrochoc sous 40 V durant 0,3 ~ec., avec élec-
~ ~ 20 trodes au~iculaires).
...
~ Chaque essai comporte un lot d'animaux traités et un lot
~ .
d'animaux t~moins.
On détermine ainsi pour chaque composé la dose e~icace
50 (D~ 50) en ~ g qui prot~ge 50 % des animaux vis-à-vis de
l'electrochoc.
-l b) Pentetrazole :
' Chaque composé est administré par voie intrapéritonéale,
j ~ des doses croissantes et à des lots dif~erents d'animaux.
`l Trente minutes apres l'administration du produit étudié
:-~ 30 chaque animal d'un mame lot reçoit par roie sous-cutanée 150 m ~ g.
de pentétrazole.
~ .
. ~,
. ~'-
~
' - 13 -
. .
`- lOZ4526
.': .
Chaque essai comporte un lot dlanimaux trait~s et un lot
d'animaux témoins.
On rel~ve la mortalité au bout de trente minutes et
détermine ainsi pour chaque composé la dose efficace 50 (DE 50) en
g qui protège 50 % des animaux.
es r~sultats obtenus dans ces deux tests figurent dans
le tableau I ci-après :
~ableau I
.
., . . .
~ CH2-0-NH$02_NH2
- . . Xm
:. - .
:~ Produit_ DE 50 m ~ g I.P.décrit Xm test de la jtest de la 31ectro- Pentétra-
ple traction cheminée choc zole
. . 1 H 70 95 15 15
. , 2 F-2 40 10 10 20
' 3 F-3 50 50 20 3o
4 ~_4 100 ~ 100 18 ~5
; . 5 ~1-2 40 40 18. 18
: ~ . 6 Cl-3 60 20 40 18
;: 20' . 7 Cl-4 50 60 10 21
. ~, 8 Cl-2Cl-4 65 20 20 45! . . .9 Br-4 40 j io 1 14 s5 ~ l
j ~es résultabs obtenus montrent que les produibs po~dent
une bonne activité tranquillisante et anticonvulsivante.
III/ oxicité ai~u~:
~¦ ~a toxicité aigu~ a été déterminée sur des lots de sou-
~¦ ris pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intra-
i péritonéale des doses croissantes du produit étudié.
I ~a ~ortalité a été relevée quarante-huit heures
après lladministration du produit.
j ~es doses léthales 50 (D~ 50) sont de l~ordre de
~.
-- 14 --
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` ~`~ lOZ4526
:, , .
-~ 600 mg~Kg pour les composés ligura~t aux exemples 1 ~ 8 et est
I supérieure ~ 800 m ~ g pour le composé figurant ~ l'exemple 9,
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