Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~l~27~
La presente invention a pour objet un médicament vaso-
régulateur de la circulation cérébrale, caractérise en ce qu'il
contient, à titre de principe actif, une association de vincamine
et d'acide acétylsalicylique (ou Aspirine*).
Le médicament selon l'invention renferme de 0,050 à
0,500 gramme d'acide acetyl-salicylique e-t de 0,005 a 0,050 gramme
de vincamine, le rapport pondéral de la vincamine à l'acide acétyl-
salicylique variant de 0,01 à 0,1.
Préférablement, le rapport pondéral de la vincamine a
l'acide acétyl-salicylique est compris entre 0,025 et 0,075. Les
doses administrables par 24 heures peuvent varier de 0,005 à
0,150 gramme pour la vincamine et de 0,050 à 0,5 gramme pour
l'acide acétyl-salicylique.
La vincamine, découverte par E.S. ZABOLOTNAJA en 1950,
est l'alcoloide principal de la petite pervenche: vinca minor
(apocynacées).
C~l H26 3 N2, elle répond a la formule
développée suivante:
CH3-O-C'
C2H5
Sa synthèse est décrite par Kuehne dans J. Am. Chem.
Soc. 86, 2946 (1964).
De nombreuses publications font etat de proprietes
physiologiques multiples et intéressan-tes de cet alcalo~de comme
vasodilatateur et oxygénateur cérébral, faiblemen-t hypotenseur
et sédatif.
Le médicament de l'invention peut comprendre au lieu de
la vincamine base, ses sels non toxiques d'addition avec les
* Marque de commerce
7~
,~ides minéraux ou organiques ou/et ses dérives d'ammoni.um
quaternaire.
L'acide acetyl-salicylique (ou ASPIRINE) et ses sels
non toxiques sont connus ~epuis longtemps pour leurs proprietes
antalgiques, anti-inflammatoires et anti-thermiques. Depuis
quelques annees on a trouve que l1acide acetyl~salicylique joue
un rôle important dans les mecanismes de l'hemostase et dans la
pathogenese des thxomboses.
Dans ces mecanismes, les plaquettes du sany occupent
une place preponderante et leur e-tude a montre que l'agregation
plaquettaire est la resultante d'une chaine de reactions. De
nombreuses substances sont capables d'intervenir pour interrompre
cette suite de mécanismes. Ces substances, qui inhibent l'agré-
gation plaquettaire, sont ainsi douées d'une activite anti-throm-
botique precieuse pour les patients atteints de maladies
thrombo-emboliques.
Utilisée seule, dans toutes les manifestations
d'insuffisance circulatoire cerebrale, la vincamine augmente
considerablement le debit cerebral sanguin et permet une meilleure
utilisation de l'oxygène sanguin dans ces territoires.
L'acide acétyl-salicylique, en inhibant l'agrégation
plaquettaire et donc la formation d'agrégats de plaquettes qui
sont à l'origine des embolies, agit favorablement dans la restau-
ration des tissus cerebraux ischemiés.
L'experimentation a montre qu'en presence d'acide
acetyl-salicylique, l'action de la vincamine sur le debit cerebral
sanguin était exaltée, et que l'association composee de la vincamine
ou de l'un de ses deriv~s et d'acide ac~tyl-sali.cylique exer~ait
une action hémodynamique nettement superieure qualitativement et
quantativement.
Cette action a ete mise en evidence dans l'etude pharma-
colo~ique qui est rapportee ci-après en même temps que l'etude
toxicologique.
- 2 -
~........................................................ .
~2~
I ~ ETU~E TOXICOLOGIQUE
-
Cette étude a porté sur:
a) la toxicite aigu~ de la vincamine, de l'acide
acetyl-salicylique et de l'association de l'invention.
b) la toxicité chronique,
c) la toxicité retardée,
d) la tolérance locale et générale
et a permis de consta~er que le medicament de l'inven~io~ est
parfaitement toler~ dans les conditions de l'experimentation,
aussi bien par voie orale que parentérale ou rectale, sans pro-
voquer une quelconque réaction locale ou generale.
La toxicité du medicament de l'invention est la même
que-celle de ses constituants, et il n'a été constaté, sur ce plan,
aucun phénomène de potentialisation.
I I -- ETUDE PHARM~COLOGIQUE
Cette étude a porté sur l'action inhibitrice de l'agré-
gation plaquettaire et sur l'action vaso-dilatatrice.
A) Action inhibitrice de l'agrégation_plaquettaire
Le sérum de rat, riche en plaquettes, normalement trouble,
est clarifié par l'addition de diphosphate d'adénosine qui
provoque l'agrégation des plaquettes. Si le même essai est
réalisé avec du sérum prélevé sur un animal qui a reçu le médi-
cament de l'invention comprenant 30 mg/Xg de vincamine et 175
mg/Kg d'acide acétyl-salicylique, l'agregation des plaquettes ne
se produit pas et le s~rum reste trouble. La mesure de la densite
optique effectuée au spectrophotometre permet ainsi d'évaluer
le pouw ir inhibiteur de l'agrégation plaquettaire pour le médi-
cament testé.
On constate ainsi que l'administration du médicament
de l'invention protege les animaux d'experience de l'agregation
plaquettaire experimentale dans des proportions importantes et
toujours intéressantes.
-- 3 --
- ~q~Z7~
B) Action vaso-dilatatrice
_
L'expérimentation a été effectuée chez le c~ien.
L'administration per os de l'association de llinvention~ comprenant
30 mg/Kg de vincamine et 175 mg/Kg d'acide acétyl-salicylique,
puis de 30 mg de vincamine seule a permis de mettre en évidence
la nette potentialisation produite par le médicament de l'inven-
tion; l'étude rhéographique a montré que le débit sanguin dans
llartere vertébrale, qui est la principale voie d'irrigation du
cerveau, est augmenté en moyenne de 35 pour cent chez les animaux
qui ont reçu la vincamine seule et de 51 pour cent chez les chiens
à qui on a administré la vincamine et l'acide acétyl-sali~ylique,
c'est-a~dire l'association objet de la présente invention. Cette
augmentation du débit de l'artere vertébrale s'accompagne d'un
accroissement de la pression sanguine dans la veine maxillaire
interne, de 41 pour cent dans le premier cas (vincamine seule) et
de 66 pour cent dans le second cas (vincamine + acide acétyl-
salicylique).
L'étude pharmacologique qui vient d'être rapportée
montre bien l'intérêt de l'association de vincamine et d'acide
acétyl-salicylique suivant l'invention. En effet, l'action vaso-
dilatatrice de la vincamine sur la circulation cérébrale est
accrue dans des proportions notables en présence de l'acide acé-
tyl-salicylique qui, par son action inhibitrice de l'agrégation
plaquettaire, perme-t une meilleure circulation sanguine, en
particulier au niveau de la circulation cérébrale.
En raison de cette action remarquable sur l'agregation
plaquettaire et sur le débit sanguin cérébral, l'association
de l'invention peut ôtre avantageusement utilisee en medecine
humaine et vétérinaire.
Les principes actifs sont généralement associés a un
véhicule thérapeuti~uement administrable. C'est ainsi que ce médi-
cament peut être avantageusement formulé en comprimés, comprimés
-- 4 --
7~Eii7
Aagéifiés, gélules pour l'administration par la voie orale.
Il peut aussi être prescrit pour l'administration
par la voie rec-tale, sous forme de suppositoire et pour l'adminis-
tration par la voie parentérale.
On donnera, ci-apres, quelques exemples non limita~ifs
de fo~mulations pharmaceutiques du medicamen-t de l'invention.
1 - COMPRIMES
vincamine .................. ~............ 0,020 g
acide acé-tyl-salicylique ............... 0,500 g
amidon de riz ........................... 0,005 g
lactose ................................. 0,010 g
stéarate de magnésium ................... 0,005 g
talc .................................... 0,003 g
jaune orange S .......................... Traces
2 - COMPRIMES DRAGEIFIES
vincamine ............................... 0,015 g
acide acétyl-salicylique .~.............. 0,300 g
Noyau stéarate de magnésium ................... 0,010 g
amidon de mais .......................... 0,005 g
phosphate bicalcique .................... 0,010 g
gomme laque ............................. 0,002 g
gélatine ................................ 0,010 g
gomme arabique .......................... 0,005 g
Enrobage sucre cristallisé ..................... 0,010 g
sulfate de calcium .................. 0,005 g
talc ................................ - 0,002 g
oxyde de titane ..................... 0,002 g
cire de carnauba .................... 0,001 g
cire blanche d'abeilles ............. 0,002 g
sucre ......................... q.s.p. 1 comprimé
dragéifié
3 GELULES
vincamine ................. ~ ......... O, 010 g
acide acétyl-salicylique ............. 0,200 g
talc ................................. 0,020 g
stéarate de magnésium ................ 0,010 g
4 -- SUPPOSITOIRES
vincamine ............................ 0,015 g
acide acétyl-salicylique ............. 0,200 g
triglycérides semi-synthétiquesq.s.p. 1 suppositoire
Par ses propriétés vaso-dilatatrice cérébrale et inhi-
bitrice de l'agrégation plaquettaire, le médicament de l'invention
augmente le débit sanguin et diminue le risque d'accidents chez
les patients atteints de maladies thrombo-emboliques.
De ce fait, il est indiqué, a titre préventif ou
curatif, toutes les fois qu'on voudra améliorer l'oxygénation
cérébrale, dans les affections vasculaires cérébrales, la sclé-
rose cérébrale, l'insuffisance circulatoire cérébrale, la cérébro-
sclérose du vieillard, les rétinopathies hypertensives et les
maculopathies oedémateuses.
.
- 6 -
'
