2-AMINOMETHYL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND MEDICAL APPLICATION

DERIVES DE L'AMINOMETHYL-2 BENZIMIDAZOLE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

French Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
La présente invention a pour objet les dérivés de
l'aminométhyl-2 benzimidazole répondant à la formule générale:
<IMG> (I)
dans laquelle Ar représente un noyau phényl éventuellement
substitué par au moins un atome d'halogène ou par au moins un
radical alkyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou par au
moins un groupement alcoxy comportant au plus 4 atomes de carbone,
et R1 et R2 désignant chacun un radical alkyl comprenant de 1 à 4
atomes de carbone ou forment, conjointement avec l'atome d'a-
zote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi
parmi les radicaux pipéridino, pyrrolidino, morpholino et hexa-
méthylinimino. Ces nouveaux dérivés possèdent des propriétés
analgésiques antihypertensives, antisécrétoires, gastriques,
antiinflammatoires, antibronchoconstrictrices et anticholinergi-
ques, spasmolytiques, sédatives, antiulcéreuses, vasodilatatrices,
stimulantes du système nerveux central, antiarythmique, diuréti-
ques et antihistaminiques.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des dérivés de l'aminomé-
thyl-2 benzimidazole répondant à la formule générale:
<IMG> (I)
dans laquelle:
_ Ar représente un noyau phényl éventuellement substi-
tué par au moins un atome d'halogène ou par au moins un radical
alkyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou par au moins un
groupement alcoxy comportant au plus 4 atomes de carbone,
- R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl comprenant
de 1 à 4 atomes de carbone ou forment, conjointement avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique
choisi parmi les radicaux pipéridino, pyrrolidino, morpholino
et hexaméthylènimino,
caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de chlorométhyl-2
benzimidazole de formule générale II:
<IMG> (II)
sur une amine de formule générale III:
<IMG> (III)
23

formules dans lesquelles Ar, R1 et R2 ont la signification préci-
tée.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'on fait réagir un dérivé de l'hydroxyméthyl-2 benzimi-
dazole de formule générale IV:
<IMG> (IV)
dans laquelle Ar a la signification précitée, sur le chlorure de
thionyle pour obtenir un dérivé de chlorométhyl-2 benzimidazole
de formule générale II:
<IMG> (II)
que l'on condense ensuite sur une amine de formule générale III:
<IMG>
dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'on fait réagir en milieu hydroalcoolique maintenu à
reflux, le chlorhydrate d'un dérivé de la pipéridinométhylacéto-
phénone de formule générale VI:
<IMG> (VI)
24

dans laquelle Ar a la signification précitée, sur le méthanol-2
benzimidazole de formule VII:
<IMG> (VII)
pour obtenir un dérivé de l'hydroxyméthyl-2 benzimidazole de
formule générale IV:
<IMG> (IV)
dans laquelle Ar conserve la signification précitée, fait réagir
ce dérivé de formule IV sur le chlorure de thionyle et obtient
un dérivé de chlorométhyl-2 benzimidazole de formule générale II:
<IMG> (II)
que l'on condense ensuite sur une amine de formule générale III:
<IMG> (III)
dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce

que Ar représente un noyau phényl.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que Ar représente un radical para-chlorophényl ou para-fluoro-
phényl.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que Ar représente un radical para-tolyl ou diméthyl-2,4 phényl.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que Ar représente un radical choisi parmi le groupe que
constituent les radicaux para-n-butoxy, phényl, diméthoxy-2,4 phé-
nyl et triméthoxy-3,4,5 phényl.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que R1 et R2 représente chacun un radical méthyl.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que R1 et R2 représente chacun un radical éthyl.
10. Les dérivés de l'aminométhyl-2 benzimidazole
répondant à la formule générale:
<IMG> (I)
dans laquelle:
Ar représente un noyau phényl éventuellement substitué
par au moins un atome d'halogène ou par au moins un radical alkyl
contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou par au moins un groupement
alcoxy comportant au plus 4 atomes de carbone, et
R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl comprenant de
26

1 à 4 atomes de carbone ou forment, conjointement avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique
choisi parmi les radicaux pipéridino, pyrrolidino, morpholino
et hexaméthylènimino,
chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-
tion 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Les dérivés de l'aminométhy1-2 benzimidazole
répondant à la formule générale:
<IMG> (I)
dans laquelle:
Ar représente un noyau phényl éventuellement substitué
par au moins un atome d'halogène ou par au moins un radical alkyl
contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou par au moins un groupe-
ment alcoxy comportant au plus 4 atomes de carbone, et
R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl comprenant
de 1 à 4 atomes de carbone ou forment, conjointement avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi
parmi les radicaux pipéridino, pyrrolidino, morpholino et hexamé-
thylènimino,
chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendi-
cations 2 ou 3, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
12. Les dérivés selon la revendication 10, dans les-
quels Ar représente un noyau phényl, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
27

13. Les dérivés selon la revendication 10, dans
lesquels Ar représente un radical para-chlorophényl ou para-
fluorophényl, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Les dérivés selon la revendication 10, dans
lesquels Ar représente un radical para-tolyl ou diméthyl-2,4
phényl, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la
revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Les dérivés selon la revendication 10, dans
lesquels Ar représente un radical choisi parmi le groupe que
constituent les radicaux para-n-butoxy, phényl diméthoxy-2,4
phényl et triméthoxy-3,4,5 phényl, chaque fois qu'ils sont obtenus
par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
16. Les dérivés selon la revendication 10, dans
lesquels R1 et R2 représente chacun un radical méthyl, chaque
fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8
ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. Les dérivés selon la revendication 10, dans
lesquels R1 et R2 représente chacun un radical éthyl, chaque fois
qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou
ses équivalents chimiques manifestes.
28

Description

~ .~
!~' .
`. ~03Q962
~ a présente invention a pour objet d~ nouveaux dériv~s
de l'aminométhyl-2 benzimidazole, leur procédé de préparation
et leur application en thérapeutique.
~ es nouveaux composés selon l'invention répondent
la formule générale I suiv~lte:
O
~ N i CH2 _ ; ~ 1 (I)
\ R2
où:
- Ar représente un noyau phényl éventuellement substitué par au
moins un atome d'halogène ou par au moins un radical alkyl
contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou par au moins un groupe-
ment alcoxy comportant au plus 4 atomes de carbone,
- R1 et R2 désignent chacun un radical alkyl comprenant de 1 ~ 4
atomes de carbone ou forment, con~ointement avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés, un radical h~térocyclique choisi
parmi les suivants: pipéridino, pyrrolidino, morpholino et
hexaméthylènimino.
~ e procédé selon l'invention, quant à lui, consiste à
condenser un dérivé de chlorométhyl-2 benzimidazole de formule II:
CH2 - CH2 - C - Ar (II)
~J~ N-l CH2 Cl
sur une amine de formule III:
R
H _ N ~ (III)
~ R
o~ les symboles R1, R2 et Ar ont la signification précitée.
~es d~rivés de formule II, quant ~ eux, sont obtenus par
réaction d'un dérivé de l'hydroxyméthy1-2 benzimidazole de formule
IV:
-- 1 -- ~'

- ~03096Z
o
CH2 - CH2 - C - Ar (IV)
J CH OH
où Ar a la m8me signi~ication que donnée précédemment, sur le
chlorure de thionyle de formule Y:
SO~I2 (V)
les dérivés de formule IV r~sultant d'une réaction en milieu ~;
hydroalcoolique maintenu ~ reflux, du chlorhydrate d'un dérivé
de la pip~ridinométhylacétophénone de ~ormule VI: :
11 .
~ N - CH2 - CH2 - C - Ar~ HCl (VI)
sur le.méthanol-2 benæimidazole de formule VII: .
(VII)
~ eæ préparations suivantes sont donnéeæ à titre d'exem-
ples pour illustrer l'invention.
_xemPle 1: (benzo~1-2' ~thvl~-l diméthvlaminométhvl_2 benzimida-
zole
Numéro de code: 72 522 . 1~re ~tape: tbenzo~léth~l)-1 h.vdrox~m~th21-2 benzimidazole
num~ro de code: 72 337 .
Un mélange de 0,06 mole d'hydroxyméthyl-2 benzimidazolej .
de 0~06 mole de chlorhydrate de pipéridinométhyl acétophénone~ ¦
de 48 ml de méthanol.et 72 ml d'eau est maintenu 2 heures au
re~lux. Après refroidissement ~ température ambiante~ le compo-
sé attendu précipite; on le filtre et le recristallise dans 30 ml
dléthanol.
. Point de fusion: 149C
- 2 -

-` ` :103(~962
. Rendement: 66 ~
. Formule brute: C17H16~2 2
, Analyse ~l~mentaire:
C H N
Calcul~ (~) 72~84 5~75 9~99
~r uv~ 72,68 S,85 1 ,00 L
2ème étape: (benzovl-2~ éthYl)-1 chlorom~th~l-2 benzimidazole
numéro de code: 72 370
A une ~uspension de 0,62 mole de (benzoyl-2' ~thyl)-1
'méthanol-2 benzimidazole dans 4~0 cm~ de chloroforme~ on ajoute
15C et en 1 heure une solution de 0,95 mole de chlorure de
thionyle dans 270 cm3 de chloroforme. Après un contact de 2
heures a température ambiante~ on évapore le chlorure de thionyle
en excès et on neutralisè au bicarbonate de sodium la solution
méthanolique du chlorhydrate. Apras filtration et évaporation,
on recristallise la base brute dans l'acétate d'éthyle.
. Point de fusion: 109C
. Rendement: 67 ~ ' -
. Formule brute: C17H15Cl N20
¦ . Analyse élémentaire:
¦ Calculé (ch) ¦ 68,34 ¦ 5,06 ¦ 9~38 ¦
¦ Trouvé (/') ¦ 68~14 ¦ 5?18 ¦ 9,24 ¦
3~me étape: (benzo~1-2' éthYl)-1 diméthYlaminométhYl-2 benzimi-
dazole
numéro de code: 72 522
Dans 300 cm3 de benzène~ on dissout 0,13 mole de (ben-
zoyl-2'éthyl)-1 chlorométhyl-2 benzimidazole obtenu à l'étape
précédente, et 0,26 mole de diméthylamine.
~a solution est portée à 50C pendant 3 heures. Après
'.', . .
'' - 3 -
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. , .

~~ 103U~96 ~
.
refroidissement on ~iltre le chlorhydrate de dimét4ylamine
formé, et ~vapore le benzène. ~a base est cristallisée danæ
l'~ther de p~trole.
. Point de fusion: 90C
. Rendement: 70 %
. Formule brute: C1gH21N30
. Analyse élémentaire:
_ . .
Calculé (%) ~ 74~24 ¦ 6,89 ¦ 13,67
~rouvé (%) ¦ 74,18 ¦ 6,87 ¦ 13,52 t
.-
Exem~le 2: (mal~ate, de benzo~l-2' éthyl)-1 diéth,YlaminométhYl-2
benzimidazol-e
~um~ro de code: 72 573 ~
Dans 300 ¢m3 de bènz;~ne, on dissout 0,1 mole de
(benzoyl-2' éthyl)-1 chlorométhyl-2 benzimidazole obtenue par le
procédé de l'étape 2 selon l'exemple 1, et 0,2 mole de diéthyla_
mine. I,a solution est port~e a 40C pendant 3 heures~. Apras
filtration du chlorhydrate de diéthylamine formé~ en évapore
le benzène. I,a base brute est salifiée dans 200 cm3 d~ac~tone
l~aide de 0~1 mole d'aciae maléique.
. Point de ~uslon: 108¢
. Rendement: 43 %
Formule brute: C25H29N305
. Analyse él~mentaire:
¦ C ¦ X N -
Calculé (%~)66,50 6~47 9~31
Trouv~ (%) 66,50 6,55 9,51
. ' I
~es composés r~pertoriés dans le tableau I suivant ont
été pr~parés par le mode opératoire de la première étape æelon
.

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~h ~D.a u~ ~ ~ N ~ ~. .
~d O t~ .~ ~ ~ t- . '
__
- 12 -
-- .

103096~:
l'exemple 1~ tandis que les composé3 rapportés da~ le tableau
II ont été préparés par le mode opératoire de llétape 3 selon
l'exemple 1 ou par le mode opératoire de l'exemple 2 ? suivant
que l'on a synthétisé la base brute, ou son sel.
~ es composés de formule I ont été testés chez l'animal
de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques,
antihypertensives~ antisécrétoires~ gastriques~ antiinflammatoires~
antibornchoconstrictrices et anticholinergique, spasmolytiques,
sédatives, antiulcéreuses, vasodilatatrices, stimulantes du
10 système nerveux central, antiarythmique, diurétiques et antihis-
taminiaues.
1) ProPrlétés anal~ésiaues
~ es composéæ de formule I, administrés par voie orale
chez la souris~ sont capables de réduire le nombre des étirements
douloureux consécutifs ~ l'in~ection lntrapéritonéale d'acide
acétique.
A titre d'exemples, le tableau III suivant rapporte
les résultats obtenus par administration de 100 mg/lcg/p.o. de
différents composés de formule I.
~ART~AU III
. . . ............ . .. ~ :
Numéro de codePourcentage de réduction
du composé testédu nombre des ~tirement~
douloureux - (~)
- . . ~
72 491 65
72 523 45
72 391 60
72 617 70
72 487 80
72 66~ 60
72 603 50
72 70~ 60
72 574 45
2) Pro~riétés antih~ ertensives
~ es composés de formule I, administrés par voie orale
chez le rat, hypertendu, sont capables d'abaisser la pression
-- 13 --

10;10962
art~rielle systoliqueO
A titre d'exemples~ on note dans le tableau IV suivant
les r~sultats obtenus par administration de dif~érents compo
de formule I
T4BI~AU rv
~~:
Pourcentage de rats
hypertendus dont ~,
Numéro de code Dose administrée la pression artérielle
du composé test~ (m ~kg/p.o.) systolique est ramen~e
à la noxmale
, . . . . .. , ............... - 1~ ~
72 491 200 50
72 414 150 75
72 525 200 50
72 526 100 75
; 72 568 200 ~ 50
72~479 20Q 50
`~ 72 457 ~ 200 50
3~ orl~tés antisécr~toires ~aQtriaue~ -
~ Adminlstrés par vole intraduodénale chez le rat, les
composés~de formule I sont capables de r~duire la sécrétion gas-
trlque mesur~e apraY llgature de Shay.
titre d~exemples~ le tableau V sui~ant donne les
résultats obtenus par administration de 50 mg/ ~ i.d. de dl~érents
:
~; oompos~s de formule I.
; ~ TA~IEAU V
,
; Numéro de ¢ode ~ Pourcentage de réduction du ~olume
- du composé test~ de la secrétion gastrique - (%)
. ,
72 493~ ~ 25
~0 72 494 25
72 487 40 -
- 14 -
- ~. . . .

~03~X~ ' -
4) Propri~t~s antiin~lammatoire.
Ces propri~tés se traduisent par une diminution de
l'oedème local provoqué par l'Lnjection sous-plantaire d'un
agent phlogogène tel la carrag~nine cheæ le rat, ~ la suite
de l~administration orale des composés de formule I.
~ e tableau VI ci-dessous rapporte, ~ titre d'exemples,
les pourcentages de r~duction de l~oedème sous-plantaire à la
carragénine résultant de l~administration de 100 mg/kg/p.o. de
- diff~rents composés de ~ormule I.
~A~I~AU VI
... . ..
.....
Numéro de code Pourcentage de réduction
du composé testé de I'oedème sous-plantaire .
. ... . .... ,
72 494 40 . .
72 488 ~ 50
72 526 ` 55
72 447 40 .
72 366 60
72 712 70 . .
~ 72 390 60 -` .
5) Pro~riét~s antibronchoconstrictrices et anticholiner~iaues
InJectés par voie intraveineuse et intraduodénal6~ les
oomposés de formule I sont capable~ de s~opposer a la bronchocon~-
triction provoquée chez le cobaye par l~in~ection intraveineu~e
d~acétylcholine et évalu~e selon la méthode de Konzett.'
A titre d'exemples~ le tableau VII suivant répertorle
les résultats obtenus par admini9tration de di~férentæ compos~s de
rormule I.
- ., - 1~ _

;
103096Z
TA~IEAU VII
¦Num~ro de coae ~ ` Dose Pourcentage d'inhLbition .
du compos~ testéadministrée de la bronchoconstriction
., . ~%) . ...... , ',
72 573 ` 5 mg/kg/i.v. 100 '
72 412 100 mg/kg/~.d. 80
72 414 100 mg/kg/i.d. 50
72 525 100 mg/kg/i.d. 80
72 534 100 mg/kg/i.d. 50
72 391 100 mg/kg/i.d. 100 ~'
72 398 100 mg/kg/i.d. 100
72 487 100 mg/kg/i.d. 60
72 526 100 mg/kg/i.d. 75
72 447 100 mg/kg~i.d. 5o
72 540 100 mg/kg/i.d. 50
72 603 100 mg/~g/iod. 50
72 708 100 mg/kg/i.d. 90
72 457 100 mg/kg/i.d. 80
72 736 10 mg/kg/i.v. 90
72 727 100 mg/kg/i.d. a ~_ L
6) ProPriétés sPasmolYtiaues
~es composés de formule I, introduits dans le milieu
de sur~ie~ sont capables de s'opposer à l'action contracturante du
chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette acti~it~
e9t appréciée en prenant la papa~rine pour ~talon.
Ainsi~ les composés de numéros de code 72 57~ 72 708
et 72 736 présentent une activité spasmolytique équi~alente a
celle de la papav~rine.
7) Pro~riétés sédatives
~es composés de formule I~ administrés par voie orale
chez la souris~ réduisent le nombre d'explorations dans l'encein-
te dlévasion.~
A titre d'exemples, le tableau VIII ci-dessous rapporte
les résultats obtenus p æ administration de 100 m ~ kg/p.o. de di~-
férents compos~s de formule I.
.
.
:, _ 1f; _ .
.

~
~0~0962
TA~IEAU VIII
~ . . ~ _
Num~ro de code Pourcentage de réduction du nombre
du compo~ tes'~é d'explorations dans l'enceinte
d'~vasion - (Yo) f
. . . ~ ~` .
72 464 ~S0
72 ~i77 30 f
72 391 50 1.
72 663 30
72 540 - 30 ~,
72 603 30 s
72 712 40 . - E
72 692 30 il
8) Pro~riét~s antiulcéreuse~
. .
~ es composés de formule I~ administrés par voie intra-
duod~nale, r~duisent la surfac~e des ulcérations provoquées par
ligature du pylore ohez le rat (ulcare de Shay).'
A titre d'exemples~ on répertorie dans le tableau IX
¢i-dessous, les résultats obtenus par administration ~de,
50 mg/ ~ i.d. de différents composés de formule I.
_ lq _ .

``'` lU3~9~ 1.
TABIEAU IX
!:
Pourcentage de r~duction
du composé testé de l'ulcare de Shay - (~) ¦-
..... ... . , . I;
72 377 \ 55 1-
72 ~98 25
72 490 30
72 488 25
1072 447 : 40 .
~: 72 603 35
~: :: 72 359 . 35 .
72 366 40
: ::72 708 55
72~ 390 ` 40
72 479~ ~ 30
:72 457 30 . .
20 ~ 1~ 1 30 ~ ~:
`.`':~ ..... ~
9) Pro~riétés ~asodllatatrlces
es compos~s de ~ormule I sont capables dlaugmenter
le d~bit des vai~seaux cor~naires du coeur isolé de cobaye . lor~qu'lls sont aJoutés au liquide de per~usion de cet organe.
. A titre d'exemples, on trou~era dans le tableau X
sui~ant, les pourcentages d'augmentation du d~bit du coeur isol~
de cobaye obtenu~ en a~outant.dii~érents composés de formule I
au liquide de perfusion~ ~ la concentration de 1 ~ ~ml.`
: .
- 18 _
- . - . - :

103~96Z
~ABIEAU X
. . ~
Num~ro de code Pourcentage d'augmentation du d~bit
du composé test~ du coeur isolé de cobaye - (%)
,. .
72 490 140 .
72 479 80
72 478 50
72 692 60 i
..
10) ProPriétés stimulantes du s~st~me nerveux central
~ es composés de formule I, administr~s par ~oie orale
chez la souris~ provoquent une augmentation du nombre de sorties
danæ l'enceinte d'é~asion.
Ainsi, a la suite de l'administration de 100 mg/Xg/p.o.,
des composés de numéros de code 72 457 et 72 736, on observe
une augmentation de 30 % du nombre de sorties au test de l'évasionO
11) Pro~riétés antiar~thmiàu~s
! Administr~s par ~oie intrap~ritonéale, les composés
de formule I sont capables de protéger la souris contre les
fibrillations ventriculaires provoquées par l'inhalati`on de
¢hloroforma~ ~
A titre d'exemples~ les composés de numéros de code
72 488~ 72 568 et 72 479 présentent une DE 50 de 200 mg/k ~ i.p.
12) oPriét~s diuréti~ues
~ es composés de formule I, administrés par voie orale
chez la souri~ simultan~ment a~ec un volume de 1 ml de soluté
i~otonique de chlorure de sodium par 25 g de poid~ corporel, sont
capables de provoquer une augmentation du volume d'urine ~mis
par rapport à des témoins, ce ~olume étant mesuré pendant les 6
heure~ qui suivent l'administration.
A titre a~exemples, on consigne dans le tableau XI
suivant les résultats obtenus ~ la suite de l'administration de
25 m ~ ~ p.o.
19
... ,.,. . ,.. , .. ., . . ~

103096Z
- TABIæAU XI
. `
Numéro de code Pourcentage d'augmentation
du composé testé de l'élimination urinaire - (~)
72 447 70 . .
72 603 45 .
72 457 45 `
72 692 70
13) Pro~riétés antihistaminiaues
~ eæ compoæéæ de formule I, introduits dans le milieu
de æurvie, sont capableæ de æ'oppoæer à l'action contracturante
de l'hiætamine sur l'il~on isolé de cobaye. Cette activité est
- appréciée en prenant la prométhazine pour étalon.
A titre d'exemple, le composé de numéro de code 72 366
présente une activité ~quivalente à celle de la prom~thazine.
~ n outre, comme il ressort d'une comparaison entre
les doses pharmacologiquement activeæ citées ci-deæsuæ et les
doses léthales répertoriéeæ dans le tableau XII suivant, l'écart
I entre lesdites doses est suf~isant pour permettre l'utilisation
I en thérapeutique des compos~s de ~ormule I.
. . .
~; TABIæAU XII
. . . .
~um~ro de ¢ode Dose administrée Pourcentage de mortalité
lu oompos~ testé (m ~ ~ p.o.) (%)
.
. ~ 72 491 -~- 2 - 000 0
72 493 2 200 . ~ 50
72 573 1 250 _ 50
72 494 2 000 0
72 464 2 000 0
72 523 , 2 000 0
72 412 2 000 0
72 414 1 800 ~ 50
72 525 2 000 ~ 10
72 5~4 2 000 .
.
- 20 -
- - ~.. . . . . .

" ~03UD9H~2
~A~EAU XII (suite)
_ ___
Num~ro de code Dose administr~e Pourcentage de mortalit~
du composé test~ (m ~kg/p.o.) (~)
. . _ _
72 377 `~ 2 ooo o
72 ~91 2 ooo o
72 ~98 2 ooo - o
72 490 1 800 ~ 50
72 617 2 600 ~ 50
72 487 1 825 rJ 50
72 488 2 ooo o
72 526 1 400 . ,~ 50
72 568 1 425 ~ 50
72 663 1 800 50
72 447 2 ooo o
72 540 2 ooo` o
72 603 2 ooo o
72 359 2 ooo o -
72 ~66 2 ooo ~o
72 712 2- ooo - o
72 708 t 600 _~ 50 .
72 390 2 ooo . o
72 479 2 ooo o . .
72 457 2 ooo o -
72 478 2 ooo . o
72 574 2 200 ~ 50
72 692 1 400 ~J 50
72 736 2 ~oo - lo .
72 727 2 ooo o
~ _ .
~ es compos~s d~ formule I sont indiqu~s dans le traite-
ment des ulc~res gastro-duod~naux, des spasmes visc~raux, de l'as- .
_ 21 -
.~,

~030962
thme~ de l'anxiété, de la nervosité, des douleurs inflammatoires,
des douleurs d'origines di~erses, des insuffisances circulatoires,
de l'arythmie cardiaque~ de l'hypertension, des oedèmes~ de
l'allergie et de l'asthénieO .
Ils seront administrés p æ voie orale sous forme
de comprimés, dragées, gélules contenant 10 à 400 mg de principe
actif (1 à 6 par ~our)~ de suspension contenant 0~5 ~ 5 % de
principe actif (1 ~ 6 cuillerées à soupe par ~our), par voie
parentérale SOU9 forme d'ampoules in~ectables contenant 5 ~ 50 mg
de prlncipe actif (1 a 3 par ~our) et par voie rectale SOU3
forme de suppositoires contenant 10 ~ 200 mg de principe acti~
(1 ~ 3 par Jour).
'`
~; - . ' . I
. -. . . ..
~ 2 ~ .