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~ a présente invention concerne les nouveaux sels mé-
talliques de form~le générale:
¦ 3 (CH2)n ~ fH - C00 l Alb Mgc ~OH)d (I)
l Ja
leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la ~ormule générale (I) l'amino-acide est de ~or-
me D, ~ ou D~, n est égal ~ 3 ou 4, a est un nombre entier de 1
10, b un nombre entier de 0 à 9, c est égal ~ 0 ou 1~ b et c
n.~étant pa~ ~imultan~ment nuls~ etd estun nombre entierde 0 à19. .. ..
De pr~rencecesnombre~ sontliésparla relation a + d 3 3b + 2c,
Plus particulièrement, lorsque b = 0 on préfère avoir d
- 0 et lor~que c = 0 on préfère avoir d supérieur à zéro.
Présentent un intérêt particulier les produits pour les-
quels
- ¢ ~tant ~gal à zéro les indices a, b et d o.nt xespectiveme.nt les
valeur~ 10, 9, 17 ou 5, 3, 4 ou 2, 7, 19 lorsqUe n ~ 3 et 6, 7,
15 ou 1,1,2 lorsque n = 4
: - b étant égal ~ zéro les indices a, c et d ont respectivem~nt les ~aleurs 2, 1, 0 lorsque n = 3 .
- b et c étant touF deux s.upérieux~ à zéro, les indices a, b, c,
d ont respectivement les valeurs 4, 2, 1, 4 lor~que n = 3 ou 4.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I)
~, ~
.~ peuvent 8tra prépar~s par a¢tion d'une solution aqueuse de dia¢é-
tylornithine ou de dia¢étyllysine sur un dérivé réa¢ti~ de magné-
~ium en quantit~ correspondant à la proportion de ce méta.ldzn~.Le
:~ prodult de ~ormule g~nérale (I), puis du produit obtenu sur un dé-
ri~é réa¢tif de l'aluminium en quantit~ correspondant à la propor-
; . .
tion de ¢e métal dans le produit de formule générale (I). .~
30 ~ ~ Dans la préparation des sels de magnéæium et dés selæ ~.
mixte~ de formule générale (I) on utili~e un dérivé réa¢tif du ma- - ~ -
gn~ium tel que l'oxyde, l'hydroxyde ou un alcoolate; de préféren-
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Ce on fait rea~i~ l'hydroxyde de magnésium en ~uspension aqueuse
sur la solution aqueuse de diacétylornithine ou de diacétyllysi-.
ne ~ des températures comprises entre 50 et 80C.
Dans la préparation des sels d'~luminium et des sels
mixtes de formule générale (I), on utilise un dérivé réactif de
l'alumi.nium tel qu'un alcoola-te, en par.ticulier un alcoolate obte-
nu à partir d'un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de
carbone, tel que le m~thylate, l'~thylate ou l'isopropylate d'a-
luminium De préférence, on fait réagir l'isopropylate d'alumi-
nium en suspension dans .l'isopropanol sur la solution aqueuse de
dia¢étylornithine ou de diacétyllysine à des temp~ratures compri-
5e~ entre 50 et 80C ou sur le produit résultant de l'action d'un
dé~ivé réactif du magnésium sur une solution aqueuse de diacétyl-
ornlthine ou de diacétyllysine.
Les produits de formule générale (I) qui sont obtenus
~elon .le pro¢édé de la pr~se.nte invention peuvent 8tre sépar~s du
milieu r~actionnel après concentration de ce dernier sous pression
r~duite et éventuellement traitement du r~sidu obtenu par un mau-
vai~ 901vant tel que l'acétone.
~es pxoduits de ~ormule générale (I) présentent des pro- .
.priétés pharmacologiques remarquables as~ociées à une faible toxi- -:
cit~. Ils sont particulièrement intéressants comme anti-ulcares
et comme agents prote¢teurs de la muqueuse gastro-intestinale.
Il~ po~6~dent au~si une bonne activité cicatrisante.
Chez l'animal les produits se sont montré~ actifs ~ des
dose3 comprl~es entre 0,25 et 1 g/kg par voie orale sur les ulo~-
re~ gastrlque~ lndui~s expérimentalement, chez le rat, selon la
techn~que de Shay H. et coll., Gastroenterology, 5, 43 (1945), ou - .
chez le cobaye, par l'administration d'histamine selon la techni- .
que de Anderson W. et Watt J., J. Physiol. (~o.ndrss), 147, 52 P . .:
(1959).
~es exemples ~uivants, donnés à titre non limitatif,
-- 2
. .
~ 036170 ,
montrent comment l'invention peut être mise en pratique:
Exemple 1 -
.,
A 216 g (1 mole) de diac~tylornithine dissous dans 900
cm3 d'eau dis~illée à 60'C, on ajoute 183,6 g (0,9 mole) d'isopro-
pylate d'aluminium en ~u~pension dan~ 150 cm3 d'isopropanol.
Après la fin de l'addition le milieu réactionnel est agité et
chau~fé à 60C pendant 3 heures. ~'isopropanol est ensuite éli-
miné par distillation 80U9 pression réduite. Apr~is filtration du
milieu réactionnel pour éliminer les impuret~s in~olubles, le fil-
trat llmpide et incolore est concentré sou~ pression réduite de fa-
çon ~ obtenir un gel après 1'élimination de l'eau. ~e gel est
repris plusieurs fois par de l'acétone ava~t d'obtenir un pr~cipi-
té ~iltrable. Apras séchage du pr~ic~pité obtenu, on obtient
254 g de sel d'aluminium de diac~tylornithine 80U9 forme d'une
poudre blan¢he gul ~pond à la formule:
[ aH3aO~H - (aH2)3 - aH - aoo 1 19 (OH)17 ~
NHCOCH3 J
Al% = 8,7 (théorie = 9,05)
_ emle 2 -
A 259 g (1,2 mole) de diacétylornithine dissous dans
900 cm3 d'eau distillée à 60C, on a~oute147 g (0,72 mole) d'iso-
propylate d'aluminium en 8uspen~ion dans 150 cm3 d'isopropanol.
Apr~s la fin de l'addition, le mélange réactionnel e~t agité et
ohauf~é à 60~ pendant 3 heures, Après traitement du milieu ré-
aotionnel Ro~me ~ l'exemple 1, on obtient 250 g de sel d'aluminium
de dla¢étylornithine sou~ forme d'une poudre blanche qui répond
la formule: -
, ~
H3CONH~- (C~2)~ - C~ - COO 3 (~)4
NHCOCH3 - 5
Al% , 6,8 (th~orie=6,61)
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E~emple 3 -
A 172,8 g (0,8 mole) de diacétylorni~hine dissous dc~is1,200 cm3 d'eau dis~illée à 60C, on ajoute 11,66 g (0,2 mo~e)
d'hydroxyde de magné~ium en suspension dan~ 20 cm3 d'eau. ~e mé-
lange réactionnel e~ chau~f~ et agité à 60C pendant 30 minutes.
On ajoute ensui~e 81,6 g (0,4 mole) d'isopropylate d'aluminium en
suspension dans 100 cm3 d~isop~opanol puis le milieu est agité ~t
chauffé à 60C pendant 30 minute~. Apras traitement du milieu ré-
actionnel comme ~ l'exemple 1, on obtient 175 g de sel d'aluminium
et de magnésium de diacétylornithine sous forme d'une poudre
blanche qui r~pond à la formule:
CH3CONH - (CH2)3 - CX - COO l Al2Mg (OH)4
NHCOC~3 J
Al% ~ 5,45 (th~orie: 5,35) Mg% , 2,36 (théorie: 2,42).
~xem~le ~ -
A 216 g (1 mole) de diac~tylornithine diD~ou~ dans 600
cm3 d'eau distillée ~ 60C on ajoute 29,16 g (0,5 mole) de magn~-
sle en su8pension dans 100 cm3 d'eau. ~e mélange devient limpide
apras 5 minutes d'agitation à 60C. On poursui..~.l'agitatio.n pe.n-
dant encore 30 minutes ~ 60C. Après élimination de l'eau en ~u-
Ye ventilée ~ 50C, le résidu est repris par 2 foi~ 300 cm3 d'acé- .
tone, ~iltr~, es~orë et séché. ~e pr~citité e~t repri~ encore une
fois par 200 cm3 d'acétone puis filtré, essoré et séché en étuve :.
ventilée à 60C.
On obtient ainsi 190 g de ael de magn~sium de la dia-
oétylornithine ~ou9 forme d'une poudre blanche qui r~pond ~ 1
fo~mNle: ~
~ _ _
CH3Ca~(CH2)3 - fH - COO Mg .~ :
; 30 NHCOCH3
Mg,~ _ 5,17 (th~orie = 5,34),
. ,, ' ' ' '
: - 4 - .. :
~,. . .
E~emple 5 - 1036170
A une suspension de 202,4 g (0,992 mole) d'isop~opyl ~e
,j d'aluminium dans 300 cm3 d~i~opropanol, on ajoute en 15 minutes,sous agitation, et ~ une température de 50-60C, une solution de
61,15 g (0,283 mole) de diacétyl ~-ornithine dans 3,5 li~res :-
d'eau. Après la fin de l'addition, le.mélange réactionnel est :.
; agité pendant 4 heures à 60-65C puis filtré. ~e f~ltrat obtenu
. est concentré ~ sec 90us pre~sion réduite. ~e r~sidu est lav~plusieurs fois par de l'éther puis séché à poid~ constant sous
pression réduite ~ 40C. On obtient alnsi 112,7 g de sel d'alumi-
nium de diacétyl ~-ornithine 80US forme d'une poudre.blanche qui~.
répond à la formule:
[ H3CONH (CH2).3 - fH coo ] A17 (OH)19
. 3 2
Al% ~ 19,8 (théorie 20,06%)
em~le 6 -
A une solutlon de 90,5 g (0,394 mole) de dlacétyl I-ly~i-
~- ne dans350cm3 d'eau,on a~outeen 15.minutes, sou~ agitatio.n et à
60C, une ~usp~nslon de 80,4 g (0,394 mole) d'i~opropylate d'alu-
mlnlum dans 80 cm3 d'isopropanol ankydre. Apr~s la fin de l'ad-
ditlon, le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures ~ 60C.
n~limine alors l'isopropanol par distillation sous pression ré- :
duite, filtre et ooncentre le ~iltrat ~ sec sous pression réduite.
e rés1du est la~é par de l'acétone, ~iltré etséch~ sous pres~ion
réduite, On obtient ainsi 102,6 g de sel d'aluminium de dia¢étyl
ly~ine sous forme d'une poudre blanche qui r~pond ~ la formule:
CH~CONH - (CH2)4 - CH - C00 Al (OH)2
-- NHCOCH3 _ . ..
Al % = 9,25~(th~orie = 9,~1)
Exem~le 7~
En opérant comme dan~ l'exemple 6, mais a partir de 100 g
to,435 mole) de diacétyl ~-lysine en so.lution dan~ 400 cm3 a'eau et .
~"'' ' ~' ~ ' f''
1036~
de 103,5 g (0,507 mole) d~isopropylate d'aluminiu~ en suspension
dans 105 cm3 d'isoprop~nol, on ob~ient 118 g de sel d'aluminium
de diac~tyl ~-lysine sous forme d'une poudre blanche qui ~é~ond
la ~ormule:
[ CH3CO~ ~ (Cx2)4 ~ ~ Al7 (OH)15
NHCOCH3 6
Al% - 10,5 (théorie = 10,4%)
Exemple 8 -
A une solution chauffée ~ 60C de 55,2 g de diacétyl
~-lysine et 360 cm3 d'eau, on ajoute 3,5 g d'hydroxyde de magné-
sium dans 6 cm3 d'eau puis maintient le me~ange r~actionnel ~
60C pendant 30 minutes sous agitation. On ajoute ensuite, sous
agitation et en main~enant la température ~ 60C, u~e suspension
de 24,5 g d'isopropylate d'aluminium dan~ 30 cm3 d'i~opropanol.
On ~limine liisopropanol par distillatlon 80US vide (25 mm de
mercure), filtre le m~la~ge réactionnel pour éliminer un pr~cipi-
t~ in801uble et ¢oncentre ~ sec le flltrat sous pression ~éduite
t25 mm de mer¢ure) à 50C.
~e r~sidu p~teux obtenu est tritur~ trois fois dan~ de
l'a¢~tone puis séché sous pression réduite (25 mm de mercure). On
obtient ai~3i un solide que l'on lave par filtration par 3 fois
150 ¢m3 d'ac~tone. Après séchage, on obtient ainsi 60,35 g de
eel mlxte d'aluminium et de magnésium de diæ¢~tyl I-lysine qui
répond ~ la ~ormule:
r CE3CONH - (CH2~4 fH cool Al2 Mg (OH)4
L ~ 4
Analyse: Calc. % = C 45,18 H 6,83 N 10,5~ Al 5,07 Mg 2,
29 ~ -
~r. - 44,8 6,9 9,95 4,5 2,4
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