Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
1()4~ :
La pxésente invention concerne de nouveaux esters des
21-thiol stéro~des de formule générale I
:, O
CH2 -- S -- C
C= o
,OH
\ ~ 2
~' o/~
dans laquelle:
Rl désigne un radical alkyle comprenant un nombre d'atomes ;
de carbone égal ou supérieur à 4, de préférence compris
entre 4 et 9 atomes de carbone, ou un radical parafluo-
roaryle.
R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
R3 désigne un radical hydroxyle ou une fonction cétone.
R4 désigne un atome d'hydrogène ou un atome de fluor. ~-
R5 et R6 désignent chacun un atome d'hydrogène ou une seconde
liaison entre les atomes de carbone C~l et C-2.
Plusieurs publications décrivent la modification du grou~ `
pe 21-hydroxyméthyl des cortico~des et plus particulièrement le
;~ remplacement de l'oxygène de cette fonction par du soufre.
i~i Ainsi, le 21-thioacétate dlhydrocortisone est synthétisé
et déclaré dépourvu de toute activité biologique intéressante
(J. Org. Chem. 26, 1233, 1961).
D~autres dérivés ont été proposés comme antiinflammatoi-
res, ~soit uniquement dlaction systémique, soit dlaction locale et
`~ 20 systémique : ; -
` ~04~V~
- les 21-thioacétate et 21-thiopropionate de prednisolone
' (brevet E~U~A. 2 814 632) ont été décrits comme possédant une ac-
tivité adrénocorti~O~de accompagnée d'une activité diurétique ~'
' importante,
- le 21-thioacétate de dexaméthasone (brevet français 1187
M) a été proposé comme antiinflammatoire d'action locale et sys-
témique.
, L~utilisation thérapeutique des cortico~des possédant
'' une action systémique provoque généralement des "effets seconds"
néfastes (Presse Médicale, No 31, 1419 - 1423, 1970).
Principalement : troubles endocriniens, rétention sodi-
que accompagnée d'une fuite potassique, affaiblissement des réac-
tions de défense de l'organisme, ce qui entraine un effet pro-
inf?ctieux, ulcérations digestives et perturbations des métabolis-
mes glucidique, protéique et lipidique.
Le nombre et la variété de ces "effets seconds" nécessi-
te une prudence certaine et une surveillance sérieuse lors de
l'emploi de ces produits.
La présente invention a pour but de remédier à ces in~
convénients.
' Il a été constaté que de manière surprenante, les struc-
tures faisant l~objet de la présente invention, comportant un
groupe thioalkano~que à poids moléculaire élevé, possèdent une
activité antiinflammatoire importante mais n~ont que des effets
systémiques réduits' : les doses thérapeutiques restent donc très
éloignées de celles susceptibles dlentraSner l'apparition des
effets seconds précédemment décrits.
Ainsi certaines des substances selon l'invention possè-
dent une activité thymolytique 100 fois moindre que celle du glu-
cocortico~de de réf~rence alors qu'inversement, leur activité an-
tiiinflammatoire locale est supérieure à celle de la même réfé-
rence.
- 2 -
'':
'" ~.' ''
`"' ':` .
1~)410~3
D'une façon générale, les substances faisant l'objet de
la présente invention ont montré une activité fortement diminuée ;
` ou nulle sur les métabolismes glucidique et protéique, peu ou pas
de régression des surrénales, ni de rétention sodique.
~, En conséquence, ces substances sont des agents théra-
; peutiques d'une très grande sécurité d'emploi et ce meme à forte
, dose, qui trouvent leur application dans le traitement local des '~
affections inflammatoires telles que celles:
- des affections cutanées et des muqueuses relevant d'un
10 traitement par les cortico~des, -~
- des affections oto-rhino-laryngologiques et ophtalmolo-
giques de nature inflammatoire et/ou allergique. ;
- des inflammations digestives basses comme les colites,
rectocolites et sigmo~dites,
- des maladies du collagène, des affections articulaires
et rhumatismales,
- de l'asthme, de l'emphysème et des fibroses respiratoi-
res.
En outre, et contrairement aux stéro~des non soufrés
correspondants, ces produits présentent une longue durée d'action ~ ~ -
dépourvue d"'effet rebond", ce qui apporte un grand intéret dans
le traitement des affections inflammatoires chroniques. ~`
Selon l'invention, les nouveaux esters des 21-thiol sté-
ro~'des sont préparés par condensation entre:
- d'une part, des dérivisé iodés de formule II
, ;: ~
: C= O "' .'. :'
-~ ,.. ...
3 i
;, ' , .:
.. . . . .
` ` 1(~4~()1Y3
q R2, R3, R4 R5 R6 ont les significations ci-dessus
` - d~autre part, des acides S-thiocarboxyliques utilisés
sOus leur forme sali~iée, de préférence sous la forme des sels al-
calins de ces acides, notamment le sel de sodium.
Comme acides S-thiocarboxyliques, on emploie des aci-
des tels que:
- les acides thio-alkano~ques comprenant un nombre d~ato-
mes de carbone égal ou supérieur à 5 et, de préférence, compris
~, entre 5 et 10, notamment l'acide S thiopivalique et l'acide S
10 heptanethio~que, -
- lesacides halogéno-benzène-thiocarboxyliques, notamment
l'acide para-fluoro-S-thiobenzo~que. ~
.
Pour salifier les acides S-thiocarboxyliques, on pro-
cède, de préférence, de la manière suivante:
On introduit dans le réacteur, en agitant, le solvant,
de préférence de l~acétone anhydre, et l~acide S-thiocarboxylique.
Ensuite,on introduit le sodium, de préférence sous forme de solu-
tion méthanolique de méthylate de sodium, que l'on verse goutte à
goutte.
Les conditions opératoires du procédé de condensation
des dérivés iodés de formule II et des S thiocarboxylates alcalins ~;
sont variables, généralement cependant on opère de la fa,con 5ui-
vante: ` ;
On introduit dans un réacteur comportant un réfrigé-
rant à reflux, en agitant, le solvant réactionnel, notamment de
l~acétone anhydre, puis le dérivé iodé de formule II; à la sus-
pension ou la solution ainsi formée on ajoute la solution acéto-
nique du S thiocarboxylate alcalin préparée précédemment. Le ~
milieu réactionnel est porté au reflux, puis le solvant est éli- `
30 miné par distillation sous vide.
_ 4
: ,. .,: .
,.
.. .
~; ~ ` .'' ' .,' -
~ 10~01~3
` Il faut cependant noter qu~il est également possible
`~ dleffectuer la condensation en introduisant le dérivé iodé de for-
mule II à l'état sec ou en solution acétonique dans la solution de
S thiocarboxylate de sodium et en poursuivant la réaction comme
il est décrit précédemment.
Le produit obtenu est purifié selon les cas soit di-
'l rectement par cristallisation dans un alcool à bas poids molécu-
s laire, soit par chromatographie sur colonne suivie d~une cristal-
lisation dans le ou les solvants appropriés.
De préférence, le rapport molaire entre le S thiocarbo~
xylate alcalin et le dérivé iodé de formule II employés est com-
pris entre l,4 mole de sel alcalin par mole de dérivé iodé et 14
moles de sel alcalin par mole de dérivé iodé.
Les températures de réaction sont ~éterminées en fonc- ~ ~
' .:. ' .
tion de la nature du solvant et sont, en principe, comprises entre
56C et 102C.
La durée de la réaction de condensation est favorable-
ment comprise entre 0,5 heure et 8 heures et, préférentieIlement,
entrel heure et 3 heures. Pour ces durées de réaction et selon l
, .
les réactifs mis en oeuvre, les rendements sont sensiblement com-
pris entre 12,5% et 90%. D~une manière générale, la durée de la
réaction est déterminée de façon à limiter la formation de déri-
vés secondaires.
Pour caractériser llester des 21-thiol stéro~'des ainsi
préparé, on utilise des m~thodes analytiques chimiques, telles
que l'analyse fonctionnelle et l'analyse élémentaire centésimale,
et des méthodes physico-chimiques comme les spectroscopies U.V.
et I.R.
Le procédé qui vient dletre décrit dans sa généralité a
été mis en oeuvre pour toute une variété de radixaux Rl, R2, R3,
R4, R5, R6, on le verra, notamment, à propos des exemples non
- 5 - ~
-.
,.~
. ::
104iQ~;~
limitatifs ci-après. Ces exemples ont été choisis de manière à
préciser la mise en oeuvre du procéde selon l~invention pour, au
moins un type de radicaux appartenant aux familles ci-apr~s reven-
` diquées.
' Exemple 1: PIVALOYL-21 DIHYDROXY-ll~, 17~ THIOL 21 DIOXO-3,
20 PREGNADIENE-1,4 (désigné par Jo 1007).
Dans un ballon d'un litre à 3 tubulures avec agitation
' centrale, ampoule d'introduction et protégé par une garde à C12
~ 3
Ca on introduit successivement 400 CM d~acétone anhydre et
28,36 g d'acide S-thio-pivalique (0,24 mole).
Goutte à goutte, en 12 mn, 55,8 cm3 de solution méthano-
~i lique de méthylate de sodium 3,58 M (0,2 mole~ sont introduits.
Il n'y a pas de modification de température mais la
coloration jaune pale initiale devient plus foncée. Après intro-
duction l'agitation est maintenue 5 mn.
D~autre part, dans un réacteur de 10 1 équipé par une
agitation centrale, un réfrigérant à reflux protégé par une garde
à C12Ca, une ampoule d'introduction et un thermom~tre on introduit
'6,4 1 d'acétone anhydre puis 64 g (0,136 mole~ de dihydroxy-ll~-
17~ iodo-21 dioxo-3,20 prégnadiène-1,4.
A cette suspension, la solution acétonique de S-thiopi- -
valate de sodium préparée plus haut est introduite sous agitation ~- -
en 30 mn. Il n'y a pas de modification de température, le milieu
jaunit et le produit se dissout progressivement. ;
La solution est portée 2 h au reflux de l'acétone puis
le solvant est éliminé par distillation sous vide. Le résidu jau-
ne obtenu est concrétisé dans 1,2 1 d'eau, filtré et séché sous ' '
vide à 40C - Poids 80 g. '~
Le produit purifié par dissolution dans 4 1 de méthanol '
30 bouillant et traitement au noir animal de la solution. -
Après refroidissement, le précipité très faiblement jau- ''
ne est filtré et séché sous vide à 40C; Poids 44,6 g ; Rende
ment: 71,2;%. -~
10410~3
. .
. - Analyse C26H3605S : Calculé :% C 67, 80 H 7, 88 S 6, 96
Trouvé % C 67,84 H 7,90 S 6,79
; - Caractéristiques physiques : .
~. .
0 F = 238C
20 = + 118, (dioxanne; c = 1 %) .
D
~max (méthanol) à 23.9,5 nm, log10 = 4,219
. O Absorptions principales en infra-rouge - (pastille de :.
de KBr): .
1720, 1682, 1660, 1620, 1113, 895, 812 et 720 cm 1 -~
Exemple 2 : HEPTAN0YL-21 DIHYDROXY-ll~, 17~ THIOL-21 DIOXO- ~ -
3,20 PREGNADIE~E-1,4 (désigné par JO 1009) ~... ~
. Dans un ballon de 100 cm3 à trois tubulures équipé ~.
comme décrit dans l'exemple 1, on introduit 50 cm3 d'acétone an- -
. hydre, 4,36 g d'acide S-heptanethio~que (0,03 mole) et enfin
3 .
7,15 cm de solution méthanolique de méthylate de sodium 3,5 M
(0,025 mole). .
D'autre part, dans un ballon à trois tubulures de : .
3 1, équipé com~e décrit dans l'exemple 1, on introduit 800 cm3 :
d'acétone anhydre et 8 g de dihydroxy-ll~, 17~ iodo-21 dioxo-3,20 .~ :
pregnadiène-1,4 (0,017 mole). :
... ..
La solution de S-heptanethioate de sodium obtenue
plus haut est introduite à la suspension et on observe la diss~u- .. .
~ tion progressive du produit. La solution après 2 heures de re- :.
i flux est traitée comme dans llexemple 1.
.~ Le résidu est purifié par recristallisation dans 60 .. :;
cm3 de méthanol; Poids = ~,85 g Rdt = 58%.
,~ .... .
. .- Analyse C28H4005S : Calculé % : C 68,82 H 8,25 S 6,56
Trouvé % : C 68,71 H 8,15 S 6,61
,~ Caractéristiques physiques~
~ O F = 159C
~ :; : ~t1 = + lOl (dioxanne; c = 1,25 %) .~ ~ .
max (méthanol) à 237,5 nm, ~ gl0 ~ = 4,236
Absorptions principales en I.R. - (pastille de Ksr): ;
: 1725, 1695, 1655, 1600, 1232, 1135, 1112, 895j 830 et
720 cm~l.
. Exemple 3 : PARA FLUOROBENZOYL-21 DIHYDROXY~ , 17~ THIOL-21
.. DIOXO-3,20 PREGNADIENE-1,4 (J0 1014)
`.- Dans les mêmes conditions qu'~ l'exemple 2, ~ partir
' de 4,68 g d'acide S p.fluorothiobenzo~'que (0,03 mole) et de 6,85
.. ~ cm' ~e solution de méthylate de sodium 3,66 N (0,025 mole) d'une
w 10 part, et de 8 g de dihydroxy-ll~, 17~ iodo-21 dioxo-3,20 pregna-
diene-1,4 (0,017 mole) d~autre part, on obtient après traitement
9,8 g de produit brut qui sont purifiés par cristallisation dans
50 cm de méthanol ; Poids : 4,55 g : Rdt : 53.7 %.
- Analyse C28H31F05S : Calc. % : C 67,45 H 6,27 F 3,81
S 6,43
C 67,33 H 6,14 F 3,63 ;
S 6,41 ::--
- Caractéristiques physiques :
O F : 240 - 245C . :
[~ 20 = + 150 (dioxanne, c = 0,3%)
D ~.
O ~ max (méthanol) à 233 nm, logl0 E = 4,576
O Absorptions principales en I.R. (pastille de KBr) : l
1718, 1655, 1590, 1505, 1232, 1210, 1160, 1120, 920, .
850, 720 et 620 cm
Exemple 4 : PIVALOYL-21 DIHyDRoxy~ 17~ THIOL-21 DIOXO
: 3,20 FLUORO-9~ METHYL-16A PREGNADIENE-1,4 (JO 1008)
; Dans un ballon d'un litre à trois tubulures on pré-
¦~ pare le S-thiopivalate de sodium comme décrit dans l~exemple 1, à
; partir de 10,35 g dtacide S thiopivalique (87,6 mmoles)et de ~7.3
~:~ cm de solution de méthylate de sodium 3,21 M (87,6 mmoles)danS ~ -
¦~ 150 cm d'acétone anhydre. .
: ~ - 8 - . :~
.
` 104~0 . .
On introduit ensuite rapidement 3,4 g de dihydroxy~
17~ iodo-21 dioxo-3,20 fluoro-9~ méthyl-16~ pregnadiène-1,4 (6,76
mmole~ en solution dans 200 cm3 d'acétone anhydre.
Après 2 heures au reflux du solvant, le milieu réaction-
nel est traité comme dans 1'exemple 1. On obtient 2,6 g de pro-
duit brut qui sont purifiés par cristallisation dans le méthanol;
Poids : 2,39 g , Rdt = 71,8 %.
- Analyse: C27H37F O5S: Calc.% : C 65,82 H 7,57 F 3,86
S 6,51
Tr. ~O : C 65,95 H 7,63 F 3,87
S 6,59 ~-
- Caractéristiques physiques :
F : 240 - 245C
¦ O~] = + 92 , (dioxanne, c = 1 %)
mas (m~thanol) à 236,5 nm, log10 - 4,270
O Absorptions principales en I.R. (pastille KBr) :
1715, 1660, 1610, 1455, 1140, 980, 950, 930, 900 et
710 cm 1,
Exemple 5 : HEPTANOYL-21 DIHYDROXY-ll~, 17~ THIOL-21 DIOXO-
~0 3,20 FLUORO-9~ METHYL-16~ PREGNADIENE-1,4 (JO 1010).
La réaction est effectuée comme il est décrit dar.s
l'exemple 4 à partir de 12,81 g d'acide S heptanethioS'que ~87.6
mmoles) et de 30 cm de solution de méthylate de sodium 2,9 M
(87,6 mmoles) d'une part; et de 3,4 g de dihydroxy-ll~, 17~ iodo-
21 dioxo-3,20 fluoro-9~ méthyl-16~- pregnadiène-1,4 (6,76 mmoles)
d'autre part.
Après réaction et évaporation de l'acétone le résidu est
repris par 800 cm3 d'eau et la suspension est extraite par 3 fois
100 cm de chloroforme. Les phases organiques réunies sont sé- ~;
chées et on obtient 4,6 g de résidu huileux après évaporation du
chloroforme sous vide.
_ g_ ;.
.~` ~.,.
~()4~ 0~3
Le résidu est d'abord purifié par chromatographie sur
une colonne de 70 g de Florisil 60 - 100 mesh. Apr~s passage
d'hexane puis de benz~ne, l'élution par le chloroforme permet de
recueillir 3,2 g de produit qui sont cristallisés dans un mélange
éthanol-hexane: Poids : 1,25 g , Rdt : 35,5 %
- Analyse C29H41F 05s: Calc, %: C 66,89 H 7,94 F 3,65
` S 6,16
Tr. %: C 67,19 H 8,14 F 3,70
S 6,22 ~-
i~ 10 - Caractéristiques physiques :
t' O F = 145 - 150C ~-
'.t~' O C~]20 = + 82, (dioxanne, c = 1,4 %)
D
max (méthanol) à 236,5 nm, logl0 ~ = 4,294
O Absorptions principales en I.R. (pastille de KBr) :
1710, 1660, 1610, 1455, 1140, 980, 950, 930, 900 et
~, 710 cm 1,
¦ Exemple 6 : PARA FLUOROBENZOYL-21 DIHYDROXY-ll~, 17~ THIOL-21
DIOXO-3,20 FLUORO-9~ METHYL-16~ PREGNADIENE-1,4 (JO
1013)
La réaction est effectuae selon l'exemple 4, ~ partir
de 13,68 d'acide S p. fluorothiobenzo~'que (87,Ç mmoles), de 24,4
cm3 de solution de méthylate de sodium 3,6 M (87,6 mmoles) et
de 3,4 g de dihydroxy-~ 17~ iodo-21 dioxo-3,20 fluoro-9~ mé- ;
thyl-16~ pregnadiène-1,4 (6,76 mmoles).
Après réaction et évaporation des solvants le résidu est `
repris par 800 cm3 d'eau et l'insoluble est filtré et séché sous ~;
vide - Poids : 4,6 g.
~:'"1 : `' `'` '
Le ~roduit brut est purifié par chromatographie sur une
colonne de Florisil 60 - 100 mesh (80 g). L'élution par l'hexane ;~
puis le benæène élimine des produits colorés, puis l'élution par
un mélange benz~ne-chloroforme 1-3 (v/v), donne 0,9 g de résidu
qui sont cristallisés dans un mélange éthanol-hexane,
4~0~3~
Poids : O, 45 .g, Rdt : 12, 5 %.
A~alyse C29H32F2o5s : Calc- /O : C 65,64 H 6,08 F 7,16
S 6,04
.i
Tr. o/O : C 65,33 H 6,24 F 7,04
~ S 5,92 ~-
,~ Caractéristiques physiques :
F = 205 - 210C
20 = + 265 (dioxanne; c = 0,5 %)
max (méthanol~ à 236,5 nm, log10 ~ = 4,516
~ 10 o Absorptions principales en I.R. (pastille de KBr) :
.~ ,:. . .
;q~ 1720, 1660, 1598, 1500, 1220, 1200, 1160, 920, 890,
840, 725 et 620 cm 1. `
Exemple 7 : THIOPIVALOYL-21 DIHYDROXY~ , 17~ THIOL-21 DIOXO-
.- .. ..
3,20 PREGNENE-4 (JO 1016). - -
....
Dans un réacteur de 50 litres équipé comme dans l'exem-
ple 1, on prépare le S thiopivalate de sodium à partir de 100 g ~-
d~acide S thiopivalique (0,844 mole), 214 cm3 de solution de mé-
thylate de sodium 3,95 M (0,844 mole) dans 25 litres d'acétone 5'~
: ' ':,' ''' ,'' anhydre.
On ajoute ensuite 285 g (0,603 mole) de dihydroxy-ll~
17~ iodo-21 dioxo-3,20 prégnène-4 et porte le m~lange 2 heures au
~ reflux de l~acétone. Le solvant est éliminé par distillation sous
; vide jusqu~ obtention d'un résidu sirupeux qui est précipité dans
10 litres d~eau glac~e. L~insoluble est filtré et séché sous vide. ,
. . ~
Le produit brut est purifié par recristallisation dans
;~ éthanol ; Poids ; 250 g : Rdt : 89,5 %.
;' - Analyse C26H3~O5S : Calculé % : C 67,50 H 8,28 S 6,99
..
Trouvé % : C 67,60 H 8,16 S 7,09 '
- Caractéristiques physiques : ;
F - 195 - 200C ~ -
~] 20 = + 145, (dioxanne; c = 1 %)
D
1(~4~0t~
O ~ max (méthanol) à 229 nm, log10 ~ = 4, 259
O Absorptions principales en I.R. (pastille de KBr) :
1722, 1688, 1660, 1623, 1368, 1237, 1116, 1038, 868 et
720 cm~l, :~ :
Exemple 8 : HEPTANOYL-21 DIHYDROXY-11~,17~ THIOL-21 DIOXO-
~: 3,20 PREGNENE-4 tJO 1027)
La réaction est effectuée comme il est décrit dans ~ :
l'exemple 7 ~ partir de 13,22 g d'acide S heptanethio~'que (90 -:
; mmoles) et de 22,8 cm de solution de méthylate de sodium (89
mmoles) d'une part et de 30 g de dihydroxy-ll ~, 17~ iodo-21 dio-
xo-3,20 prégnène-4 d'autre part (63,5 mmoles). :
, Le produit brut est isolé par la méthode habituelle et
. purifié par chromatographie sur colonne de 300 g de Florisil (60- :
100 mesh). Après une élution benzénique qui permet d'éliminer des
. . sous-produits, l'élution par le chloroforme donne 22,4 g de pro- :
dUits qui sont cristallisés dans un mélange éthanol-hexane;
Poids : 13,6 g ; Rdt = 43,6 %.
- Analyse C28H42O5S : Calculé % : C 68,53 H 8,63 S 6,53
Trouvé % : C 68,66 H ~,47 S 6,44
:,- . . .. ...
- Caractéristiques physiques: ~ :
O F : 118C
[~12 ~ + 135, (dioxanne, c = 1,2 /O)
D
O ~ max (méthanol) à 237,5 nm, logl0 E = 4,287
~;~ O Absorptions principales en I.R. (pastille de KBr) : :.
. 1728, 1692, 1640, 1605, 1360, 1225, 1122, 1035, 868 et .
712 cm 1. . .
~: Exemple 9 : PARA FLUOROBENZOYL-21 DIHYDROXY-ll~, 17~ THIOL-21 . .
~ , ,:, ,
DIOXO-3,20 PREGNENE-4 (JO 1026)
~ ~ . ... .
: : En opérant dans les m8mes conditions que dans l'exemple ~ .
7, à partir de 42 g de S acide p. fluorothiobenzo~'que (0,269 mole), .~
- 12 - ~, :
'` 1l)4-~0~3
de 73,5 cm de solution de méthylate de sodium 3,66 N (0,269 mole)
et de 72 g de dihydroxy~ , 17~ iodo-21 dioxo-3,20 prégnène~4
. .:
(0,153 mole), on obtient apr~s traitement et cristallisation dans
le méthanol 22 g de cristaux rose paleA Rdt = 28,8 /0/
,~ - Analyse C28H33F 05S : Calc.% : C 67,17 H 6,64 F 3,80
S 6,41
Tr, % : C 67,31 H 6,34 F 3,73 S 6,48
- Caractéristiques physiques :
.. :
` O F = 225 - 230C
' 10 0 [~¦20 = + 165, (dioxanne; c = 1,2 %
max lméthanol) à 236,5 nm, log10 ~ = 4,516
.. . .
; O Absorptions principales en I.R. (pastille de KBr):
1717, 1670, 1635, 1600, 1508, 1235, 1210, 1115, 920,
848, 720 et 620 cm 1.
Exem~le 10 : PIVALOYL-21 HYDROXY-17~ THIOL-21 TRIOXO-3,11,
20 PREGNADIENE-1,4 (JO 1032).
Dans un ballon de 250 cm3 à trois tubulures équipé
avec une agitation centrale, une ampoule d'introduction et une
garde à C12Ca on introduit 50 cm d'acétone anhydre et 2,81 g
d~acide S-thiopivalique (23,8 mmoles).
Goutte à goutte, en 3 mn, 5,1 cm3 de solution méthano-
lique de méthylate de sodium 3,9 M (19,8 mmoles) sont introduits.
Le milieu réactionnel est abandonné 15 mn sous agitation.
D~autre part, dans un ballon d'un litre à trois tubu-
lures équipé par une agitation centrale, un réfrigérant à reflux
protégé de l'humidité par une garde ~ C12Ca, une ampoule d'intro-
duction et un thermomètre, on introduit 630 cm3 d'acétone anhydre
et 6,3 g (13,5 mmoles) d'hydroxy-17~ iodo-21 trioxo-3,11,20 pré-
. ..gnadiène-1,4.
Apr~s 15 mn d~agitation à la température du labora- -
toire, on obtient une solution jaune dans laquelle on introduit la ',~
solution acétonique de S-thiopivalate de sodium préparée plus haut. `
,`.~,, :....
- 13 - !;
1()4~ 3
L 'introduction est ef~ectuée goutte ~ goutte en 15 mn sans modi
fication de température. ,
Le milieu réactionnel est porté 2 heures au reflux de
l'acétone puis le solvant est éliminé par distillation sous vide. ,
Le résidu solide jaune obtenu est ~on~rétisé dans 200
cm3 dleau distillée! filtré et séché sous vide à 40C - Poids
5,75 g.
Le produit est purifié par cristallisation dans 750 ,cm3 de méthanol bouillant~ Apr~s refroidissement le précipité
jaune est filtré et séché sous vide à 40C , Poids - 3,5 g , -
Rdt = 56,3 %. ;
- Analyse C26H3405S : Calculé % : C 68,09 H 7 47 S 6 99
Trouvé % : C 67,95 H 7,53 S 6,92
- Caractéristiques physiques :
O F 237 - 240C
L~ - ~ 182,5, (dioxanne; c = 1 %)
~- max (méthanol) ~ 235 nm, log10 ~ - 4,247
Absorptions principales en infra-rouge - (pastille ~
de KBr) : 1705, 1655, 1610, 1365, 1045, 960, 895, ~ -
810 et 700 cm~l,
. :
Exemple 11 : HEPTANOYL-21 HYDROXY-17A THIOL-21 TRIOXO-3,11, ~' t
20 PREG~ADIE~E-1,4 (JO 1033)
Le S-heptanethioate de sodium est préparé de la manière
; habituelle à partir de 8,58 g (58,7 mmoles) d~acide S-heptanethio-
~que, de 12,5 cm3 de solution méthanolique de méthylate de sodium
; 3,9 M (49 mmoles) dans 100 cm3 d~acétone anhydre.
La solution ac~tonique est introduite dans une solu-
tion de 15,6 g t33,3 mmoles) d~hydroxy-17~ iodo-21 trioxo-3,11,20
~`~ prégnad1ène-14, dans un litre d~acétone.
La réaction et le traitement s'effectuent selon la
mé;thode habituelle. Le produit brut obtenu est purifié par cris-
tallisation dans un mélange éthanol - éther de pétrole , Poids =
4,5 g Rdt~= 27,6 %.
- Analyse C28H4005S: Calculé % : C 69,10 H 7,87 S 6,59
104iO~3
Trouvé % : C 6,9, 25 H 7, g5 S 6, 47 ~ .
- Caractéristiques physiques :
O F lnst. = 150 - 151C
~¦ = + 170, (dioxanne; c = 1 %)
D :. :
O ~ max (méthanol) à 232 nm, log10 = 4, 3475
O Absorptions principales en inf~-rouge - (pastille de
de KBr) : 1700, 1655, 1610, 1370, 1305, 1240, 1045,
895 et 700 cm 1
Exemple 12 : PIVALOYL-21 HYDROXY-17~ THIOL-21 TRIOXO-3,11, '
20 PREGNENE-4 (JO 1034).
Le S-thiopivalate de sodium est préparée de la façon
habituelle à partir de 2,21 g (18,7 mmoles) d~acide S-thiopivalique
de 4,8 cm3 de solution méthanolique de méthylate de sodium 3,9M
(18,7 mmoles) dans l'acétone anhydre.
La solution est introduite dans 6,3 g d~hydroxy-17
iodo-21 trioxo-3,11,20 prégnène-4 (13,4 mmoles) en ~olution acé-
tonique.
Après réaction et traitements, le produit est purifié
par cristallisation dans 300 cm3 de méthanol , Poids 3,25 g , Rdt :
2~ 53 %
- Analyse C26H3605S : Calculé % : C 67,79 H 7,88 S 6 96
Trouvé % : C 67,93 H 7,69 S 6,78
- Caractéristiques physiques :
O F = 213 - 215C
;; [ ~D %)
max (méthanol) à 235 nm, logl0 ~ = 4,307 ~ ;
` ; O Absorptions principales en infra-rouge - ~pastille de ~;
KBr) : 1700, 1675, 1650, 1365, 1230, 955 et 870 cm
Exemple 13 : HEPTANOYL-21 HYDROXY-17~ THIOL-21 TRIOXO-3,11,
~30~ 20 PREGNENE-4 (JO 1035).
Dans les mêmes conditions que dans les exemples pré-
~ : .. . :.
cédents, a partir de 8,25 g (56,5 mmoles) d~acide S-heptanethio~-
` que et 14,5 cm3 de solution méthanolique de méthylate`de sodium
1~ : ~, ~ ,,,
t33 ~:
3,9 M (56,5 mmoles) d'une part, et de 19 g (40,4 mmoles) d'hydro-
xy-17~; iodo-21 trioxo-3,11,20 ~r~gn~ne-~ d'autre part, on obtient
un produit brut qui est purifié par cristallisation dans 100 ml
de méthanol, Poids : 12,6 g , Rdt : 63,9 %.
- Analyse C28H40O5S : Calculé % : C 68,~2 H 8,25 S 6,56
~rouvé % : C 68,98 H 8,31 S 6,47
- Caractéristiques physiques :
O F = 125 - 126 C
O ~ 175 , (dioxanne, c = 1 %)
10o ~ max (méthanol) à 234 nm, log10 ~ = 4,286
O Absorptions principales en infra-rouge (pastille
de KBr) 1700, 1655, 1275, 1050, 935 et 865 cm 1.
On va maintenant décrire les tests ayant permis de
révéler les propriétéspharmacodynamiques des esters des 21-thiol
stéro~des selon l'invention.
ACTIVITE A~TIINFLAMMATOIRE
L'activité antiinflammatoire locale, expérimentale, -
des composés présentés a été évaluée chez le Rat par leur action
, antiproliférative (antigranulomateuse), et, pour certains d'en-
tre eux, par leur activité antiarthritique et leur activité anti-
exsudative.
a) Activité antiproliférative
L'activité antiproliférative (antigranulomateuse) a
été mise en évidence au moyen d'un test dont le principe est le
suivant.
L'implantation d'un corps étranger dans un organisme
produit un ensemble de réactions inflammatoires qui aboutit, au
stade chronique, à la formation d'un granulome de défense autour
du corps étranger. La prolifération de ce granulome est suppri-
~ .
mée~ou atténuée par les agents antiinflammatoires.
La technique utilisée est voisine de celle décrite par
Winter et Porter (J-. Am. Pharm. Ass. ~ 9, 515 (1957) chez le -
.
Rat.
- 16 - - -
~ : .
': '"'"
- ~04~Q~13
On a utilisé des lots homogènes de 6 Rats m~les adul-
tes, de souche wistar, répartis au hasard et de poids compris ;~
entre 180 et 200 g.
Les implants (ou pellets)étaient préparés à partir de ~;rouleaux de coton dentaire; le poids des pellets était compris
entre 35 et 40 mg.
Les produits à tester étaient dissous dans le diméthyl- ~ -
sulfoxyde (DMSO) et les sollutions obtenues, déposées sur les ,-~
pellets sous un volume de 0,2 ml/pellet. Le DMSO était ensuite
évaporé sous vide poussé ~ température ambiante, l'élimination
complète du solvant étant contralée par pesée des pellets. Des
pellets "témoins", imbibés de solvant seul, étaient traités de
la même manière.
Immédiatement avant leur implantation, les pellets
étaient imbibés d'une solution antibiotique (0,1 ml dlune solu-
. .
tion de pénicilline G et de streptomycine titrant 200 000 UI depénicilline G et 0,1 g de streptomycine sulfate par centimètre
cube).
Chaque animal a reçu 2 pellets dans le tissus sous-
cutané dorsal, de chaque côté de la colonne vertébrale, à l'angle
costolombaire, sous anesthésie légère à l'éther. Le jour de
l'intervention et trois jours après, les animaux recevaient, par
voie sous-cutanée, 0,1 ml de la solution d'antibiotiques dans la
....
région caudale.
Six jours après l'implantation, les animaux étaient
sacrifiés par inhalation de chloroforme et les granulomes pré- ~,
levés et pesés (poids frais) puis le poids de départ des pellets ~;
de cotton était soustrait du poids total.
Certainsstéro~des non soufrés entrainant une forte
augmentation du catabolixme protéique pouvant influencer la for-
mation du granulome indépendamment de leur action antiinflamma_
,
toire, les poids des granulomes ont été exprimés en pourcentage ; ;~
du poids corporel (technique proposée par G~ Dipasquale et A. Meli: -
: - . :
J. Pharm.~Pharmacol. (1965), 17, 379-382) et l'effet antiprolifé-
ratif des différents composés, en pourcentage d'inhibition par -
- 17 -
. .
083
rapports aux granulomes témoins. Les DE50 ont été calculées en
reportant les résultats sur papier semi-logarithmique.
b) Action antiexsudative
L'activité antiexsudative a été mise en évidence au
moyen d'un test dont le principe est le suivant.
i~, ~
Ce test consiste à créer, sous la peau dorsale du Rat,
une poche d'air dans laquelle on injecte un produit irritant.
Rapidement, une réaction inflammatoire appara~t et se mani~este
par l'accumulation de liquide dans la poche d'air.
L~introduction d'un produit antiinflammatoire dans la `
poche d'air réduit plus ou moins complètement l'accumulation de
l'exsudat.
Cette étude a été r~alisée chez le Rat m~le de souche
Wistar dont le poids au départ était compris entre 160 et 180 g,
selon la technique décrite par M. FUKUHARA et S. TSURUFUJI (Bio
chem. Pharmas. 18, 475-484, 1969). ~haque lot comprenant 10 ani-
maux répartis au hasard. l
Vingt-quatre heures avant le début du test, chaque ani- -- -
mal recevait une injection sous-cutanée de 6 ml d'air dans la
région dorsale préalablement rasée.
Le lendemain, on a injecté 4 ml de solution de carragé-
nine à 2 % dans le soluté physiologique (NaCl à 0,9 %), solution
maintenue tiède pour éviter la prise en masse.
Une injection de 0,1 ml d'une solution de pénicilline
et ae streptomycine titrant 200 000 UI de pénicilline et 0,1 g de
streptomycine par ml était aussit8t après, pratiquée dans la ré-
gion caudale par voie sous-cutanée.
Quatre-vingt-seize heures après l'administration de car-
ragénine, les produits à l'étude ont été injectés dans la poche
30 sous un volume de 0j2 ml, en suspension dans la carboxyméthylcel-
lulose à 0,5 %.
'. . -: '.
- 18 -
,.,~ ...
~0410~3
Quatre-vingt-seize heures apr~s cette dernière injection, ; -~
les animaux étaient sacrifiés et l'exsudat contenu dans la poche,
recueilli par une petite incision pratiquée au scalpel et son
volume mesuré à l~éprouvette. ''"''' "
La différence de volume de 1lexsudat entre les animaux , ~'
traités et le lot témoin a été exprimée en pourcentage d'inhibi~
tion. Les DE50 ont été déterminées en reportant ces résultats sur ~! ' I
papier semi-logarithmique.
' c) Activité antiarthriti~ue
L'activité antiarthritique a été mise en évidence au
moyen dlun test dont le principe est le suivant. ,,~
Ce test a été réalisé selon une méthode dérivée de celle ~ '
décrite par Foldi-Borcsok et Coll. (Arzneimittel Forschung 21,
2025-2030, 1971). ' ,
, Llinjection de Kaolin dans l~articulation tibiométatar- ''
sienne du Rat provoque une inflammation qui se développe en deux ,' ~ -
phases successives : , '
- une phase aigu8 caractérisée par un oedème de llarticu- " ~,
lation
- une phase chronique lui succédant, caractérisée par la '; -
prolifération d~un granulome inflammatoire. ,' ~,
L~intensité de la réaction inflammatoire est évalu~e ','
.. .. .
d'après la largeur de l'articulation. ,`,,'~; ''
On a utilisé des Rats males de souche Wistar dont le ~ , ,
poids au départ ~tait compris entre 180 et 200 g. Chaque lot com- '~
prenait 10 animaux répartis au hasard dont la largeur de l~articu- , '
la,tion tibiométatarsienne droite était mesurée au 1/20ème de mm `,,
près. '-' ''
Tous les animaux ont recu 0,05 ml de suspension de kaolin , '~ ,
~ 30~ ~ ~ à 10~% dans du soluté physiologique à 0,9'% en injection intra- ,~ '
,~ ~ articulaire dans l'articulation tibiométatarsienne droite. '
,:, ' ' - 19 - ':-
.
,, ,
Dix-huit heures après cette injection, on mesurait la
largeur de llarticulation (in~lammation initiale) et on procédait
alors à l'injection intra-articulaire des produits à l'étude en
suspension dans la carboxyméthylcellulose à 0,5 % sous un volu-
me de 0,05 ml. Les animaux appartenant au lot témoin recevaient
0,05 ml du véhicule par la meme voie.
Vingt-quatre heures après cette dernière injection, on
mesurait à nouveau la largeur de l'articulation traitée et ensui- -
te quotidiennement pendant 9 ~ 10 jours selon l'évolution des -~
animaux du lot témoin.
Les variations de largeur des articulations traitiées,
représentant l'activité antiarthritique des produits à l'étude,
ont été exprimées en pourcentage de l'inflammation initiale selon
la formule :
activité antiarthritique au jour N = 1 n x 100
où: ~1 = augmentation de largeur de l'articulation par rap-
port ~ sa largeur initiale, lors de l'inflammation initiale.
~ n = augmentation de largeur de l'articulation par rap-
port à sa largeur initiale, au jour considéré.
Les calculs ont été effectués en utilisant les moyennes
des résultats individuels de chaque lot.
EFFETS SYSTEMIQUES
Les effets systémiques des composés selon l'invention
ont été évalues par l'intermédiaire de leur activité thymolytique
et pour certains d'entre eux on a recherché leur influence éven-
tuelle sur le métabolisme glucidique, l'équilibre hydrominéral,
la croissance pondérale, les glandes endocrines et le tractus
génital, et un éventuel effet ulcérogène.
d) Effet thYmolvtique
Les effets thymolytiques ont été recherchés au moyen
d'un t~st dont le principe est le suivant.
~ - 20 -
- ~
'.':'." ~: '
- 1~4JL0~3
L'administration répétée d'un glucocortico~'de possédant -
une activité systémique, entra~ne une involution des systèmes de
défense de l'organisme dont deux organes appartenant au système
réticulo-endothélial, la rate et le thymus, celui-ci étant le
plus sensible à cette action, surtout chez l'animal jeune. L'in-
volution thymique est évaluée par pesée.
Les di~férents produits ont été injectés quotidiennement
par voie orale ou sous-cutanée, durant quatre jours, à des jeunes
Rats males de souche Wistar, dont le poids au départ était compris ;
entre 45 et 55 g, répartis au hasard par lots de 10.
~ Les produits à l'étude ont été administrés sous un vo-
lume de 0,2 ml par animal pour les deux voies, en suspension dans: `
- la carboxyméthylcellulose à 0,5 % pour la voie sous-cu-
tanée
- la gomme arabique à 5 % pour la voie orale. -~
Les animaux des lots témoins ont re,cu le m~me volume du
véhicule correspondant. ~ -
Quatre-vingt-seize heures après la première administra-
tion, les animaux ont été sacrifiés, les thymus prélevés et pesés ;
immédiatement.
Pour chaque animal, le poids du thymus a été ramené àlOOg de poids corporel. L'activité thymolytique des produits à
l'étude a ensuite été exprimée en pourcentage de régression du
thymus par rapport aux animaux du lot témoin et la DE50 de chaque
produit testé, estimée en reportant le pourcentage d'inhibition ;
obtenu pour chaque dose sur un papier semi-logarithmique.
e) Action sur le métabolisme qlucidique
L'action sur le métabolisme glucidique a été recherchée
au moyen d'un test dont le principe est le suivant.
Les glucocortico~des diminuent les besoins périphériques - ;
de l'organisme en glucose, ils augmentent aussi la synthèse par
le foie, de glycogène (néoglycogénèse). Leur action sur le méta-
bolisme glucidique se concrétise donc :
- 21 -
:~. . ~'
104~0~3
1) par une augmentation de la glycémie
2) par une surcharge ~lyco~énique du ~oie
et notamment par la persistance du stock hépatique en glycogène
chez l'animal inanitié et traité par un glucocortico~de, par op-
position à l'animal non traité.
- : .
On a utilisé pour cette étude des Rats Wistar m~les
dont le poids au départ était compris entre 150 et 160 g, répar-
tis au hasard par lots de 10.
Les produits à llétude ont été administrés par voie
orale en suspension dans la gomme arabique à 5 %, à raison de ~ -~
0,5 ml pour 100 g, les animaux du lot témoin recevant le mame
~0 volume de véhicule par la m~me voie.
Les txaitements ont été effectués quotidiennement pen-
dant 4 jours, une cinquième administration étant effectuée 7 heu-
res avant le sacrifice des animaux, celui-ci survenant 96 h après
la première administration.
Dix-huit heures avant le sacrifice, tous les animaux
étaient placés à la diète hydrique, cette durée de je~ne s'étant
montrée suffisante pour annuler le stoc~ hépatique de glycogène
des animaux du lot témoin.
Immédiatement après le sacrifice des animaux, un échan-
tillon de tissu hépatique était prélevé dans le lobe médian etpesé. Aussit8t après, il subissait une digestion dans la potasse
à 30% au bain-marie bouillant pendant 20 minutes. Le glycogène
contenu dans le digestat était ensuite dosé selon la techni~ue
décrite par R.O. Stafford, L.E. Barnes et Coll. (Proc. Soc. Exp.
Med. 39/3, 371-374, 1955).
La teneur des échantillons de foie en glycogène a été
exprimée en g de glycogène pour 100 g de tissu hépatique.
f) Action sur le métabolisme hydrominéral
L'action sur le métabolisme hydrominéral a été recher-
ché au moyen d'un test dont le principe est le sui~ant.
~ - 22 -
., ':
~04~L01~3
Les glucocortico~des ne sont pas tous dépourvus dleffets --
minéralocortico~des (exemple l'hydrocortisone). Ceux-ci se mani-
festent par :
- une moindre élimination rénale de sodium (rétention so-
dique)
- une déperdition de potassium (fuite potassique)
ces deux effets reproduisant l'action de l'aldostérone.
Cette étude a été réalisée chez le Rat Wistar m~le, de -
poids compris entre 180 et l90 g. -
Les animaux ont été répartis au hasard par lots de lO.
Les produits à llétude ont été administrés par voie ora-
le en suspension dans la gomme arabique à 5 %, les animaux du lot
témoin recevant le même volume de véhicule dans les m8mes condi~
- : . ~. .
tions.
Les traitements ont été effectués quotidiennement pen- -
dant 4 jours.
L~épreuve fonctionnelle rénale a été réalisée 90 heures
après la première administration du produit testé.
Dix-huit heures avant l~épreuve, les animaux ont été
placés à la diète complète, celle-ci étant ensuite maintenue jus-
qu~au terme de l~expérience.
Immédiatement avant l'épreuve fonctionnelle rénale, lesanimaux ont re,cu une surcharge orale en soluté physiologique éga-
le ~ 5 % en volume de leur poids corporel.
L~urine émise durant 5 heures a été recueillie pour
chaque animal, dans un tube de polyéthylène.
La concentration de sodium a été déterminée dans chaque
échantillon par photométrie de flamme , la quantité totale a ,
ensuite été calculée en fcnction du volume urinaire correspondant.
Les valeurs obtenues pour chaque lot ont été alors comparées selon
30 la méthode de Student à la quantité de sodium excrétée par les ',
animaux du lot témoin. ~
- 23 - -
.: :.-. -~ -
- .
..... . .
lV4~ 3
g) Action sur le métabolisme protéique
L I action sur le métabolisme protéique a été recherchée
au moyen d'un test dont le principe est le suivant.
L'administration de glucocortico~'des entra~ne une per~
turbation du métabolisme protéique, qui se traduit par un catabo-
lisme protéique exagéré, d'où une fonte tissulaire qu'objectivent
une inhibition de la croissance pondérale chez l'animal jeune et
une déperdition de poids corporel chez l'adule.
On a utilisé pour cette étude, des Rats immatures, de
souche Wistar, dont le poids au départ était compris entre 45 et
55 g, qui ont été répartis au hasard par groupes de 10. ~-
Les produits à l'étude ont été administrés quotidien-
nement durant 4 jours. Les animaux ont été pesés quotidiennement
durant les 4 jours de traitement et 24 h après la dernière admi-
nistration. ~ ^
Les produits testés ont été administrés soit par voieorale, soit par voie sous-cutanée, en suspension dans la gomme
arabique à 5 % (voie orale) ou dans la carboxyméthylcellulose à
0,5 % (voie sous-cutanée), les animaux du lot témoin recevant le
même volume de véhicule par la même voie que les animaux traités
correspondants.
La variation moyenne du poids corporel, durant les 96
heures de traitement a été calculée pour chaque lot d~animaux.
h) Administration ~ lonq terme :
L'action sur les glandes endocrines et le tractus gé-
nital, un éventuel effet ulcérogène ont été recherchés, ainsi que
les effets sur les métabolismes glucidique et protéiaue, sur ~
l'équilibre hydrominéral après administration à long terme. ;
Le principe des tests utilisés est le suivant.
L'administration répétée de cortico~des peut entrainer
une inhibition de la sécrétion des stimulines antehypophysaires ~ -~
qui se traduit par une aplasie des glandes-cibles (exemple capsu-
les surrén~les) et indirectement de certains organes qui sont sous
- 24 - ;
" ''''" ' '
104~0~3
. .
la dépendance d'une sécrétion hormonale (exemple tractus génital).
Certains cortico~des poss~dent en outre une action virilisante ou
féminisante, susceptible de provoquer des anomalies des fonctions
reproductrices.
L'action ulcérogène de certains cortico~'des, après ad-
ministration répétée, est bien connue, mais le mécanisme de cette
actiOn reste encore discuté.
Ces études ont été réalisées pour certains des produits
selon l'invention après administration sub-chronique. ~-
On a utilisé des lots de 10 Rats males et 10 Rats
femelles de souche Sprague-Dawley E.O.P.S. (S.P.F. en anglais)
qui ont reçu les produits à l'étude par voie sous-cutanée, quoti-
diennement pendant 4 semaines.
Les produits étaient administrés en suspension dans la
carboxyméthylcellulose à 0,5 % à raison de 0,5 ml pour 100 g de
poids corporel, à trois doses différentes, les animaux du lot
témoin recevant le m8me volume de véhicule seul.
Au terme de cette étude ont été prélevés :
1) les capsules surrénales
2) les gonades (testicules ou ovaires)
3) les vésicules séminales ou les trompes utérines
4) llestomac
5) le duodénum
6) certaines portions de llintestin gr81e, de l~iléon
et du côlon.
Les prélévements ~umérotés 1) - 2) et 3) ont ~té aussi-
t8t pesés. Tous ont été ensuite fixés pour l'examen histologique
dans le fixateur de Bouin-Hollande.
Afin de confirmer certains résultats antérieurs de
l'étude pharmacologique ~ court terme, on a en outre déterminé
pour chaque lot d~animaux:
- l~évolution pondérale et la consommation de nourriture
durant le~ traitement - 25 - ~ -
- , .
" -~. ' ..
~(~4~
- en fin de traitement ~ la glycémie
1~ionogramme sérique
l'excrétion sodique en 5 heures.
RESULTATS DE L'ETUDE PHARMACOLOGIQU
On va maintenant décrire les résultats de l~étude phar-
macologique. : ~
1) Activité antiproliférative .
Les DE50 obtenues pour chacun des produits présentés et :
pour les ~;téro~des de base correspondants, sont indiqués dans les D
tableaux I, II et III suivants : ; . .
TABLEAU I - Dérivés de la dexaméthasone -~
.. .. ._ . . "'
dexaméthasone- (base) : DE50 1 mg/pellet
. I dexaméthasone (acétate) : DEso = 0,4 mg/pellet
., ~ . ~
JO 1008 DE50 = 1 mg/pellet .:.
JO 1010 DEso = 0,5 mg/pellet
JO 1013 I DEso ~ O,S mg/pellet ~.; .
TABLEAU II - Dérivés de la prednisolone
.... _. ................................. ... ~
prednisolone (base) DE50 = 4 mg/pellet .
prednisolone (acétate) DE50 = 2 mg/pellet ¦ ~ .
JO 1007 DE50 = 0,44 mg/pellet : :
JO 1009 DEso = 0,5 mg/pellet
JO 1014 DEso = 0~5 mg/pellet ~ .
'., ,~
, ~
:~ -
- 26 - ~
:'~ :,.' ' ,-
;~ :".
.:
~ ~)4~
TAsLEAU III - Dérivés de l'hydrocortisone
.
_ _ ..
hydrocortisone (base) DE50 = 10 mg/pellet ~-
hydrocortisone (acétate) DE50 = 1, 05 mg/pellet
. ... _ _ .
JO 1016 DE50 = 0,35 mg/pellet
J0 1026 DEso = 0,4 mg/pellet
2) Activité thymolytique .'
Les DE50 obtenues pour chacun des produits présentés et
pour les stéro~des de base correspondants, sont indiqués dans les
tableaux IV, V, VI suivants: (DE50 calculées d'après les doses
10 totales adminlstrées pendant 4 jours par Rat de 50 g environ). : ~ -
TABLEAU IV - Dérivés de la dexaméthasone
_ . l_ ._. .
Voie orale Voie sous-cutanée
dexaméthasone (base) 0,013 mg 0,02 mg
dexaméthasone (acétate) 0,01 mg 0,009 mg ~
_ . ,, ,~, .
J0 1008 _ 0,8 mg ,
J0 1010 _ 0,4 mg
JO 1013 . . . 0,8 mg ;
TABLEAU V - Dérivés de la prednisolone : .
. Voie orale Voie sous-cutan~e
prednisolone (base) - 0,34 mg 0,84 mg ~
prednisolone (acétate) 0,64 mg 0,23 mg . :
J0 1007 9,6 mg 30~4 mg
J0 1009 _ 8 mg
J0 1014 40 mg ~ ~0 mg
- 27 -
~. ,.
.;j ~ -
lQ4~
TABLEAU VI - Dérivés de 1 ~hydrocortisone
¦ Vole orale Voie sous-cutanée
__ _ _
hydrocortisone (base) 4 mg 1,8 mg
hydrocortisone (acétate) 4 mg 0,68 mg
_ . _ . . . ~-:
J0 1016 400 mg ~ 120 mg
J0 1026 40 mg ~40 mg
. _ . .. ._ _ . ; , -
3) Rapport de l'activité antiinflammatoire locale/acti-
vité thymolytique ~ -
Le rapport de l~activité antiinflammatoire locale et de
10 1 activité thymolytique est dlautant plus grand que les produits -~:
possèdent une activité antiinflammatoire faible (DE50 élevée au -:~
numérateur) et une activité thymolytique importante (DE50 faible
au dénominateur). .
.; :
Le rapport est indiqué aux tableaux VII, VIII et IX -
suivants~
TABLEAU VII - Dérivés de la dexaméthasone
DE50 actlvité antiprollférative
_
DE50 activité thymolytique l ~.
activi~e thymo- activité thymo- ~
lytique détermi- lytique détermi- ¦ : :
nse par voie née par voie
orale sous-cutanée :
, , ~
dexaméthasone (base) 80 ~ 50 ;: ::
dexaméthasone (acétate) 40 40 ~.: . :
___ _ ~ ,,,"
J0 1008 - 1,25 .: :
J0 1010 ~ 1,25
J0 1013 - 0,625 `
. . . . ~ __ _. . __ _._ - '.,~-':~ -
-- 2 8 -- ~ . ` - -
` ~
: . .:, .:
: .
~ 041Qi~?~
TABLEAU VIII ~ Dérivés de la ~rednisolone
DE50 activité ant1proliférative ^-
DE50 activité thymolytique
activité thymoly- Activité thymoly-
tique déterminée tique déterminée
par voie orale par voie sous- :
cutanée
. . _ , -
prednisolone (base) 12,5 5
prednisolone (acétate) 3 9
_ ... _ . ~ . , .. : .
J0 1007 0,046 0,014
J0 lO09 . 0,0625
J0 10l4 0,012 0,0125 '
.~
ABLEAU IX - Dérives de l'hydrocortisone
".'~
. DE50 activité antiproliférative
_ ~ -- '
- . DE50 activité thymolytique
activltë thymoly- activité thymoly- ..-
tique déterminée tique déterminée .-
. par voie orale par voie sous-
. cutanée
_ . .. .. ~ . ..
.~ hydrocortisone (base) 2,5 5,5 ..
hydrocortisone (ac~tate) 0,25 l,2
~, _ _-- . . . . . . .
;; 20 J0 1016 ~0,003 0,0008 ,:; :
J0 1026 C O,Ol ~C O,Ol
; 4) Activité antiexsudative
.
Les résultats indiqués sur le tableau X ont été obtenus .::
avec le J0 1016.
29 ~-
:
.
~: ,. .
'ABLEAU X
activité antiexsudative ~ -
. . ~ . . .
hydrocortisone acétate DE50 = 1,5 mg
J0 1016 DE50 = l,S mg
'~
5) Activité antiarthritique
A titre d'exemple, on rapporte les résultats obtenus
avec: ~ -
- un dérivé de la dexaméthasone : le JO 1008 -~
- un dérivé de la prednisolone : le JO 1007
- un dérivé de l'hydrocortisone : le JO 1016
ainsi qu~avec les stéro~des de référence correspondants.
Les chiffres indiqués dans le tableau XI ci-après re- ~-
présentent l'activité antiarthritique des produits, évaluée f~, - ;
d'après la diminuation de largeur de l'articulation (en pourcenta-
ge de l'inflammation initiale), 24 heures après leur injection et ~ ;~
120 heures après elle.
Les différents produits et les stéro~des de référence
correspondants ont été administrés dans un rapport de doses égal
au rapport de leurs poids moléculaires respectifs.
TABLEAU XI
Dose24 heures 120 heures
dexaméthasone base 0,1 mg- 78,8 % - 51,3 %
J0 1008 0,126 mg- 64,7 % - 90,8 %
. . _ . . . _ _ . .' ,:
prednisolone base 1 mg - 57,7 % - 1,9 %
JO 1007 1,278 mg- 62,4 % - 77,3 % ~-
___, .... .... _ _. _ . _ .,; ''-
hydrocortisone acétate 2,91 mg 65,0 % - 76,2 %
~..... ::
JO 1016 3,34 mg- 58,9 % - 81,2 %
~ .
4 - 30 -
, ,~, ,~ ,
, , ~ '
~Q~ 3
6~ Effets sur les métabolismes qlucidique et protéique,
l'équipement hvdromineral, les ~landes endocrines et
le tractus ~énital, recherche des effets ulcéroqè-
nes et pro-infect eux.
On présente à titre d'exemple, les résultats obtenus
avec l'un des produits présentés, le JO 1016, en comparaison avec
le stéro~de de référence correspondant : l'hydrocortisone acétate.
On a regroupé les résultats concernant les effets du ,~
produit selon l'invention sur les métabolismes glucidique et pro- ;
lO téique et l'équilibre hydrominéral, correspondant : .
- d'une part à l'étude à court terme (96 heures) selon
les protocoles décrits aux paragraphes e),
f) et g),
- d'autre part à l'étude à long terme (administration quo-
tidienne pendant 4 semaines selon le pro-
tocole décrit au paragraphe h).
Au cours de l'étude à long terme le JO 1016 a été ad- ~ ;
ministré quotidiennement aux Rats males et femelles aux doses de
. .
lOO mg/kg, 250 mg/kg, 500 mg/kg par voie sous-cutanée. Compara-
tivement une étude similaire a été entreprise avec l'hydrocorti- ,,
sone acétate qui a été administrée aux doses de 218 mg/kg et 436
mg/kg (doses calculées d'après le rapport des poids moléculaires
entre le JO 1016 et l'hydrocortisone acétate) au Rat male par la
m8me voie : cette étude a dû atre interrompue le 14ème jour en
raison de la mortalité importante observée à forte dose.
- Effet ulcé_o ~ne et pro-lnfectieux (cf. protocole h).
Les organes des animaux survivants ont été examinés:
; ~ le résultat de ces observations macroscopiques est indiqué sur le
tableau XII.
- 31 -
~` . - : "' .
' '. , '
~ABLEAU XII
.. . _
Observation 14 jours de traite- 4 semaines de traite- :
macroscopi- ment hydrocortisone ment J0 1016 :
que acétate
...
Organes Doses Doses
examinés :- :
218 mg/kg¦ 436 mg/kg 250 mg/kg 500 mg/kg
nbre de nbre de nbre de nbre de - -: .
cas cas cas cas
FOIE présence 7/8 1/2 0/10 0/10
d'abcès . ~. ;
. _. . _ .,
REI~S .. 2/8 1/2 0/10 0/10
_ . . . .,
RATE atrophiée 8/8 2/2 0/10 0/10 ~ : .
. . -. ._..... ' ' ~ '
. THYMUS atrophiée 8/8 2/2 0/10 0/10 ~;
_ . .
ESTOMAC ulcéré 6/8 2/2 0/10 0/10 ;~::
_._ . , ~ . . ._ '.. " '.,:
ulcéré et . . .~ .
infecté 4/8 2/2 0/10 ;.-:
:; :
- Action sur le métabolisme qlucidique i : :
.; ,: , .
Le tableau XIII suivant indique la teneur du foie en .: :
glycogène chez les animaux témoins et traités durant 96 heures
après unediète hydrique de 18 heures (cf. protocole e)).
TABLEAU XIII
.__. .. , : :
Glycogène en g/100 g
de tissu hépatique ~ ... ....
~ . , ,:
: Témoins 0,15
_==================================_=== ========================== . :, .. .
: hydrocortisone acétate 2 mg/kg 0,~9 ~ .
. _ _ . _ _ _ ~; .
~ ~ hydrocortisone acétate 5 mg/kg 0,45
. . . . ... , .
~ hydrocortisone acétate 10 mg ~ g 0,46
----- - ~ :
- 32 - . :
;j , . :
.
:1~4~0~3
. . .. . _ _ : :
. hydrocortisone acétate 20 mg/kg 1,26 :-
~ .
hydrocortisone acétate 50 mg/kg 2,49
====================================== ====_===================
J0 1016 25 mg/kg 0?25 '~
J0 1016 50 mg/kg 0,39 ~:
_ _ . ,_
JO 1016 100 mg/kg 0,42
.
Dosaqe de la glycémie :
Les tableaux XIV et XV suivants indiquent les résuLtats
du dosage de la glycémie chez les animaux témoins et traités durant .
4 semaines selon le protocole h).
TABLEAU XIV ~:
. . _ . . _ :
animaux males moyenne (g/litre nombre Pourcentage de varia- .:
+ erreur type d'ani- tion et probabilités
. maux
__ . , ... __
lot témoin 1,1 + 0,05 10 ~
.,
JO 1016-100 mg/kg 1,2 + 0,04 10 + 16 %
p ~ 0,01
_ ._ . . ~'',.
JO 1016-250 mg/kg 1,2 + 0,05 10 + 15 %
_ 0,02 C P ~ 0,05
. h: I
J0 1016-500 mg/kg 1,1 + 0,03 _ ~. N,S.
., _
TABLEAU XV ,
,:
animaux femelles moyenne (g/litre) nombre pourcentage de varia .
+ erreur type d'ani- tion et probabilités ,
maux I
1- -- .
lot témoin 1,00 + 0,04 10 ,
. . _ . . _ .- ~.
JO 1016 - 1001,10 ~ 0,04 10 + 10 % -
mg/kg _ N.S.
. . . . "
JO 1016 - 2501,21 + 0,03 10 + 21 % -~ : .
mg/kg _ p ~ 0,01
_ . - ~.
- 33 - ~ :
~,, ,. . -,
~, ' :
la~
:
Jo l016 - 500 ng/kg ~ 1,10 + 0,04 ¦ 10 ¦ + 10 %
- Equilibre hYdrominéral
Les résultats obtenus avec l~hydrocortisone acétate et
le J0 1016 dans le cas d'un traitement d'une durée de 96 heures
selon le protocole f) sont indiqués sur le tableau XVI suivant~
TABLEAU XVI
.
mEq de Na excrété nombre ¦ % de varlation . -::
d'ani- et probabilités ~ ::
moyenne maux
. I+ erreur type I
lot témoin 0,86 + 0,493 4
,=================== ================= ======== ======_=__==_=====
hydrocortisone 0,371 + 0,0827 5 0,001~ p c 0,01 ~ - .
acétate - 16 mg/ _
==================== ================= ======== ================== '."' ' ..
J0 1016 16 mg/kg 0,820 + 0,1040 5 N.S.
_ ~ .'~ :'- '
J0 1016 32 mg/kg 0,754 + 0,0465 4 - 8 /O
_ . ' :.
J0 1016 80 mg/kg 0,684 + 0,1591 4 N~S.
. . .
JO 1016 160 mg/kg 0,664 + 0,0484 5 - 19 %
Les résultats obtenus dans le cas d~un traitement d~une
durée de 4 semaines selon le protocole h) sont indiqués sur le ` .
tableau XVII suivant:
TABLEAU XVII ~
_ . ', ':
mEq de Na excrété nombre % de variation
. d~ani- et probabilité
moyenne .
+ erreur type maux _
¦lot témoin male 1,77 + 0,089 10 . :- -~
_ 34 ~
' :' ''.
lQ4~
. _ _
¦lot témoln femelle 1,77 + 0,065 10 _
J0 1016 m~le i 1,41 + 0,lI~ 10 0,02 ~ p ~ 0,05
,~ _ __~
Jo ~016 femelle 0,91 + 0,98 10 - 22 %
500 mg/kg ~ 0,02 C p C 0,05 L - ~
- Métabolisme protéique - -
La croissance pondérale de rats immatures (45 à 55 g)
traités pendant 96 heures selon le protocole g) par le Jo 1016 par
voie orale ou sous-cutanée (poids moyen au terme de l'étude moins
le poids moyen au départ) sont indiqués sur le tableau XVIII
suivant:
TABLEAU XVI I I
.. _ _ _ _ . ....
. Voie orale Voie sous-cutanée
. _ . . _ _ ': .
témoins 13 g 14 g
J0 1016 1 mg/Rat/~our 17 g
J0 1016 3 mg/Rat/jour 14 g _ .
. _. _ _ __ . , ,~
J0 1016 10 mg/Rat/jour 11 g 16 g
.. _ . _. .
J0 1016 30 mg/Rat/jour 13 g 16 g
.... . ._. _.
J0 1016 100 mg/Rat/jour 8 g . _ .
Les poids des animaux au terme des 4 semaines de traite-
ment par voie sous-cutanée sont indiqués sur les tableaux XIX et
XX suivants: : .
,~
,.
~,.:...
- 35 - `~
. ''
. .- ,
` ;'~'
TABLEAU XIX 10~
. ~ ...... ~ . ...................... _
Rats m~les moyenne (g) ¦ ¦ Nombre pourcentages de ~:
t erreur type ~d'ani- variation et proba- -
~mauxbilités . ::
. .j ._ _ ._ ~ .:
témoins 296 + 7,6 ) _ _ _ ;~
J0 1016 100 mg/kg 299 + 5,2 I 10 N.S.
. . i . ~
JO 1016 250 mg/kg 289 + 7,7 , 10 N.S. .
. ._ _ .. - . ,:
J0 1016 500 mg/kg 274 + 2,5 10 - 7 % ~ :
0,02 c P ~ 0,05 -' -
. ._ _ ._ . _ . ~ ~.
TABLEAU XX -
_ ., ,- -,:
Rats femelles moyenne (g) ~ombre pourcentages de
+ erreur type d'ani- variation et proba-
maux bilités :
~ . .. .. . . . , . . . : ~ :
témoins 218 + 3,22 10
. . . ,.
J0 1016 lOO mg/kg 219 + 3,06 10 ~.S. :
_ . _._ _ .... _ ~ .. .::
J0 1016 250 mg/kg 216 + 3,18 10 N.S.
_ _ ~ , ,
J0 1016 500 mg/kg 198 + 4,85 10 .. - 9 % !~
_ 0,001 C p 'C 0,01 ''' '~'''.' .
.
Après 14 jours de traitement par l'hydrocortisone aux
doses correspondantes, par voie sous-cutanée, les poids moyens
des animaux sont indiqués sur le tableau XXI suivant:
TABLEAU XXI . :
.-- _. _
Rats males moyenne (g) nombre pourcentages de : .
+ erreur type d'ani- variation et proba- : .
maux bilités .,
.. _ ._ ,.','''' ', ' . ' -.
temoins 264 + 4,33 10
_ _ _ . : ~ ' . . .: .
Hydrocortisone acé- 110 + 2,10 8_ 58,4 % ~ .
:tate 218 mg/kg _ 0,001 ~ p .~ 0,01 `~
. ~.: : .
Hydrocortisone acé- 105 + 4,12 2 - 60,2 % ,: .':
tate 436 mg¦kg 0,001 ~ p c 0,01 ~ . :
. ,,.
- 36 - . ;~ -
.~ ~'~
. ~ . - .: .
1()4~
- Action sur les qlandes endocrines et le tractus
~énital
Après traitement à long terme par le JO 1016, selon le
protocole h), les poids moyens des organes suivants : capsules
surrénales, gonades, vésicules séminales, trompes utérines, sont
indiqués sur le tableau XXII suivant:
TABLEAU XXI I
1--
temoins JO L016
100 mg/kg250 mg/kg500 mg/kg
_ _ . .
capsules surrénales 15,2 mg 14,9 mg 12,3 mg 13,5 mg
(Rats males) mg N.S. N.S. N.S. ~?
__
capsules surrénales 25,1 mg 26,7 mg 24,5 mg 27,0 mg
(Rats femelles) N.S, N.S, N.S.
_ . . , .,
testicules 1,131 g 1,143 g 1,144 g 1,207 g
_ ~ N.S. N.S, ~,S.
ovaires 38,5 mg 38,4 mg 38,3 mg 39,3 mg
N.S, N.S. N.S,
vésicules séminales 284,3 mg 328,0 mg 296,0 mg 274,6 mg
~~ N.S. N.S. N.S. ~-
trompes utérines 150,4 mg 211,8 mg 184,7 mg 165,4 mg
N.S, N.S, N.S.
(Poids exprimé pour 100 g de poids corporel)
L~examen histologique de ces différents organes n~a en
outre, mis en évidence aucune altération de leur structure :
- ni atrophie, ni hypertrophie surrénalienne
: .
- ni modification de l'aspect fonctionnel des appareils
génitaux males et femelles. '
POSOLOGIE
- - : ' .
Les produits décrits dans la présente invention sont
utilisés préférentiellement par voie locale sur la peau, les mu~
queuses de l'ensemble de l'appareil O.R.L., les muqueuses de
l'appareil respiratoire et les muqueuses digestives hautes et ~
basses ~ -
- 37 -
::: .
" ~04-~V1~3
Les produits sont également utilisés localement sous
forme de suspensions injectables intra-articulaires.
D 'une ~açon générale, les produits sont présentés sous
forme de suspensions injectables, orales, nasales et auriculai-
res, de collutoires, de gels et de pommades, de suppositoires, de .
comprimés et d'aérosols. ~. .
Pour les formes dans lesquelles le produit est en sus-
pension ou peut être considèré comme tel, le principe actif est
utilisé sous forme "micronisée", la dimension moyenne des parti- ~ .
cules étant de 2 microns. -~
La posologie utile des structures décrites par la pré- :
sente invention, en fonction.~leur voie d'administration, s'éche~
lonne entre 0,25 et 50 mg par unité:de prise et 1 à 200 mg par
jour chez l'adulte.
Les formes pharmaceutiques peuvent contenir les produits
selon l~invention, seuls ou associés à d~autres agents thérapeu-
tiques.
~.
:;, :,,
. . . . .
. ' ':.. : ~
- 38 - ~ .
DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
Suite a la divulgation princ;pale, d'autres exemples
sont fournis pour illustrer l'invention plus amplement.
EXEMPLE 14
DECANOYL-21 DIHYDROXY~ , 17~ THIOL-21 DIOXO-3,20 PREGNENE-4
(JG 1048)
. _
En procedant comme dans l'exemple ~, mais a partir de
5.13 grammes d'acide S-decanethioSque (27.24 mmoles) 7.2 cm3
d'une solution de m~thylate de sodium 3.8 N (27.24 ~moles) et
10.72 grammes de dihydroxy-ll~, 17~ iodo-21 dioxo-3,20 preg-
nene-4 (22.7 mmoles) on obtient, apres traitement et cristalli- -
sation a partir de l'ethanol 9.9 grammes de cristaux blancs;
rendement: 81.8%.
Analyse: C3lH4sO5s
Calcule % : C 69,89 H 9,08 S 6,02
Trouve % : C 69,81 H 9,04 S 6,01
Caracteristiques physiques:
. . .
. F - 136 - 139C -
. (~)D20 - ~ 133 (dioxanne, c 1%)
~l rn " ,,
. ~ max. (methanol) ~ 238 ~, log.10 ~ - 5.29
. Absorptions principales dans le spectre infra-rouge (pastille
KBr): 2920, 2850, 1780, 1625, 1270, 1235, 1130, 1110, 880 et
720 cm~l.
EXEMPLE 15
DECANOYL-21 HYDROXY-17~ THIOL-21 TRIOXO-3,11,20 PREGNENE-4
(JO 1049
En procedant comme a l'exemple ~, mais à partir de
5.16 grammes d'acide S-decanethioique (27.4 mmoles), 7.2 cm3
d'une solution de methylate de sodium 3.8 N (27.4 m~oles) et ~ -
10.75 grammes d'hydroxy-17a iodo-21 trioxo-3,11,20 pregnene-4
(22.8 mmoles), on obtient, apres traitement et cristallisation
- 39 -
~ , ~'''
partir du m~thanol 9.4 grammes d'un produit blanc; rendement: -
77.7,0.
Y C3~H465S .. .....
Calcul~ % : C 70,16 H 8,74 S 6,04
Trouv~ % : C 69,89 H 8,61 S 6,04
Caract~ristiques physiques:
. F = 115 - 117C
. (~)D20 - ~ 175, (dioxanne, c = 1%)
. A max. (methanol) à 236 nm, loglO E - 5.291
. Absorptions principales dans le spectre infra-rouge (pastille
KBr): 2920, 1680, 1650, 1360, 1270, 1220, 1050 et 935 cm 1
EXEMPLE 16 ; :
p. FLUOROBENZOYL-21 HYDROXY-17a THIOL-21 TRIOXO-3,11,20 PREG- ~ ;
NENE-4 (JO 1046)
B En procedant comme dans l'exemple ~ mais a partir de
4.28 grammes d'acide S-p. fluoro-thiobenzo~que (27.4 mmoles),
7.2 cm3 d'une solution de m~thylate de sodium 3.8 N (27.4
mmoles) et 10.72 grammes d'hydroxy-17a iodo-21 trioxo-3,11,20
pregnene-4 (22.8 mmoles), on obtient apres traitement et cris-
20 tallisation a partir de l'ethanol 5.5 grammes de produit. ;
Rendement - 48.4%.
Analyse: C28H31F5S
Calcule % : C 67,45 H 6,26 F 3,81 S 6,43
Trouve % : C 67,35 H 6,24 F 3,75 S 6,33
Caracteristiques ~hysiques:
, .. . .
. F - 166 - 169C
. (~)D20 ~ ~ 196, (dioxanne, c - 1%)
. A max. (methanol) a 239 nm, log.10 E - 5.426
. Absorptions principales dans le spectre infra-rouge (pastille
(KBr): 2930, 1700, 1595, 1500, 1230, 1205, 920 et 850 cm 1.
:; ' ' '
.
1()4~
EXEMPLE 17
DECANOYL-21 DIHYDROXY-ll~, 17a THIOL-21 DIOX0-3,20 PREGNADIENE-
1,4 (JO 1050) __
En procedant comme dans l'exemple 1, ~ partir de 5.16
grammes d'acide S-decanethioique t27.4 mmoles), 7.2 cm3 d'une
solution de methylate de sodium 3.8 N (27.4 mmoles) et 10.72 ~ -
grammes de dihydroxy~ , 17a iodo-21 dioxo-3,20 pregnadiene-
1,4 (22.8 mmoles), on obtient, après traitement et cristallisa-
tion a partir du methanol 9.2 grammes de produ;t blanc. Rende- -
ment: 76%.
Analyse: C31H4605S
Calcule % : C 70,16 H 8,74 S 6,04
Trouve % : C 70,04 H 8,60 S 5,90 -
Caracteristiques physiques:
. F - 160 - 163C
. (a)D20 _ ~ 110, (dioxanne, c = 1%)
. ~ max. (methanol) a 236 nm, 1glo ~ 5.255
. Absorptions principales dans le spectre infra-rouge (pastille
KBr): 2920, 2850, 1650, 1590, 1245, 1130, 1110, 895 et 720
cm~l.
EXEMPLE 18
DECANOYL-21 HYDROXY-17a THIOL-21 TRIOXO-3,11,20 PREGNADIENE-1,4
(JO 1051)
.... . _ _ . _ .. _
En procedant comme dans l'exemple ~, mais a partir de
5.18 grammes d'acide S-decanethio~que (22.9 mmoles), 7.25 cm3
de solution de methylate de sodium 3.8 N (27.5 mmoles) et 10.72
grammes de hydroxy-17a iodo-21 trioxo-3,11,20 pregnadiene-1,4, ;
on obtient, après avoir isole le produit brut et l'avoir fait ~ `
cristallise a partir du methanol 8.6 grammes de produ;t puri-
fie, rendement: 71%.
Analyse: C31H4405S
,
- 41 - ~ ~
.
Calcule % : C 70,42 H 8,39 S 6,06
Trouv~ % : C 70,23 H 8,38 S 6,06
Caract~rist ques physiques:
. F = 107 - 110C
! . (~)D20 = + 152 (dioxanne, c - 1%)
~ .
max. (methanol) ~ 236 nm; loglO E - 5.276
. Absorptions principales dans le spectre infra-rouge (pastille
KBr): 2920, 2850, 1690, 1655, 1360, 1240, 890 et 695 cm 1.
EXEMPLE 19
~; 10 p. FLUOROBENZOYL-21 HYDROXY-17~ THIOL-21 TRIOX0-3,11,20 PREGNA- -~
DIENE-1,4 (JO 1047)
En procedant comme dans l'exemple ~mais a partir de
4.32 grammes d'acide S-p. fluoro-thiobenzoique (27.5 mmoles),
7.25 cm3 d'une solution de m~thylate de sodium 3.8 N (27.5
mmoles) et 10.72 grammes de hydroxy-17~ iodo-21 trioxo-3,11,20 `
pregnadiene-1,4 (22.9 mmoles), on obtient, apres traitement,
9.35 grammes de produit brut purifie par cristallisation a ;
partir du m~thanoli poids = 6.9 grammes. Rendement: 60%.
Analyse C28H29F5S
20 Calcule % : C 67,72 H 5,89 F 3,83 S 6,46
Trouve % : C 67,72 H 5,89 F 3,79 S 6,41
Caracteristiques physiques:
. F - 185 - 188C
. (a)D20 : ~ 210 (dioxanne, c : 1%)
. A max. (methanol) a 238 nm, log10 E - 5.423
. Absorptions principales dans le spectre infra-rouge (pastille
KBr): 3550, 2940, 1660, 1600, 1500, 1205 et 920 cm 1. ~;
'""
~..
.:
- 42 -
