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La presente invention a pour objet un procede d'ob-
tention de formes orales medicamenteuses 3 action etalee ainsi
que les formes pharmaceutiques ainsi obtenues.
La presente invention a plus particulierement pour
objet un procede d'obtention de formes pharmaceutiques seches,
administrables par voie orale, dont la caracteristique est de
liberer le ou les principes actifs en un temps determine a
l'avance.
Cette liberation contr~lee assure ~ l'organisme la
mise à disposition de quantites de principes actifs et donc
de concentration en medicament telle que l'action therapeuti-
que s'en trouve optimisee.
Le proc~de de l'invention peut egalement, en r~-
duisant les intolerances, notamment gastriques, ameliorer le -
confort des malades sensibles ~ certains medicaments.
On conna~t deja de très nombreux procedes assurant
un effet de liberation prolonge. Ils sont soit chimiques, -
comme par exemple la fixation du principe actif sur resine
echangeuse d'ions, soit pharmaceutiques comme par exemple
l'enrobage par des films de differentes epaisseurs~ la dis-
persion dans des matrices grasses ou plastiques, la realisa-
tion de comprimes a couches superposees ou concentriques.
Tous ces procedes ont en commun le but de chercher 3 obtenir
une courbe de liberation en fonction du temps suffisamment
etalee pour qu'une concentration efficace du medicament dans
le sang soit maintenue constante pendant un laps de temps
determinable.
En règle tres generale, la fabrication des formes
pharmaceutiques suivant ces procedes est longue et difficile. ;`
; 30 Elle met en oeuvre des appareillages souvent complexes et
necessite frequemment des tours de main. Il en resulte des
~ .
_ 1 _
:
difficultes pour obtenir une bonne reproductibi7ite d'un lot
- de fabrication a l'autre~ En outre, ces procedes ne sont pas
toujours applicab1es lorsque la quantite de principe actif
.~ par unite de prise est relativement elevee car ils mettent
en oeuvre un nombre important de facteurs (substances de
dilution inertes, substances hydrophobes, agent de gonflement,
agent d'adhesion). i~-
Le procede objet de l';nvention presente l'avantage
considerable d'utiliser, pour l'obtention des formes pharma-
10 ceutiques a action etalee, le materiel classique des fabri- ~ :
cations et de la compression, et ce, dans des conditions eco- : ~
:- .
~ nomiques favorables. ;
7 Un autre avantage du procede selon l'invention
reside dans la possibilite par une etude objective de la
formulation, de prevoir la vitesse de liberation de la dose :
de principe actif et de determiner celle-ci a l'avance avec
une grande exactitude.
Les formes pharmaceutiques obtenues selon le
procede de l'invention permettent donc d'assurer la liberation ;
20 du ou des principes actifs d'une maniere plus ou moins retardee.
Ces formes peuvent comporter en outre une couche supplementaire
dont le delitement sera plus rapide et la lib~ration du prin~
cipe actif plus immediate. Elles peuvent se pr~senter sous
forme de poudres aromatisees ou non, de granules repartis en
sachets ou en flacons, de gellules, de comprimes nus ou enrobes,
eventuellement realises en comprimes a couches multiples ou
concentriques.
Un autre avantage du procede selon l'invention,
reside dans le fait que le dit procede peut s'appliquer quelle
30 que soit la dose active de principe actif necessaire à l'ob-
tention d'une action physiologique,
- 2 -
'
a~; ,
La mise en libertê de cette dose active presente
' l'avantage tr~s sensible d'~tre independante des conditions
physiques operatoires, en particulier de la compression, et `~
des conditions physiologiques des patients; en particulier
le pH du suc gastrique ou intestinal ne l'influence que
faiblement.
Selon le procede de l'invention, une forme pharma-
. ceutique seche s'obtient en melangeant une ou plusieurs ;
poudres physiologiquement inertes, insolubles dans l'eau
ou quasi insolubles dans les fluides du tractus digestif,avec un agent liant egalement insoluble dans l'eau et soluble
dans les solvants organiques, destine a donner la solidite
mecanique n~cessaire. A ce m~lange, sont incorpores le ou
les principes actifs, solides ou liquides en quantites de- ~
sirees et a la granulometrie appropriee, - -
Le rapport poudres insolubles/principe actif est
variable et peut aller jusqu'a 10 pour 1. Neanmoins, de
pref~rence, elle ne depasse pas 5p. pour lp. Celui de l'agent
liant est compris de preference entre 5 et 60 % du principe
actif.
Le melange ainsi realise est humecte pour le rendre
apte a subir les operations de granulation, avec un solvant
dans lequel l'agent liant est soluble, Apres sechage et
broyage, par simple compression on obtient des comprimes que
l'on peut enrober ou vernir le cas echeant.
D'autres variantes du prodede de l'invention, sans
que ces operations soient limitatives, peuvent consister en ;
une granulation pr~alable du principe actif ou en une granu-
lation prealable des poudres insolubles inertes physiologi-
quement, en une mise en solution du principe actif medicamen-
teux dans le solvant de mouillage, avec ou en l'absence de
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l'agent liant. On peut egalement humecter le melange de
poudres par le solvant contenant dejà en solution l'agent -
liant.
La formulation peut egalement necessiter l'addi-
tion de diluants, solubles ou insolubles dans l'eau suivant
les caracteristiques physiques du principe actif, en parti-
culier lorsque celui-ci est en très petite quantite ou se
presente sous une forme liquide.
Lorsque le ou les principes actifs sont très
solubles ou peu solubles dans l'eau ou les liquides biolo-
giques, ou presentent des differences de solubilit~ très
notables entre eux, en particulier à differents pH, il peut
être necessaire de leur adjoindre des agents de charge re-
tardant la dissolution ou la favorisant, afin d'en regulariser
la liberation conjointe.
Le rapport excipients insolubles/principes actifs
; - solubies est fonction des caracteristiques physiques des prin-
cipes actifs et des temps de liberation desires. Suivant ces
proportions relatives le comprime ou la forme seche de l'in-
vention pourra liberer sa dose medicamenteuse sans se desagre-
ger en gardant sa forme geometrique, ou en se desagregeant
graduellement lors du passage dans le tractus disgestif.
L'excipient inerte insoluble dans l'eau est une
substance minerale ou organique, inerte physiologiquement et
therapeutiquement acceptable. Il peut être constitue notam-
ment par des silicates complexes naturels d'aluminium ou de
magnesium, des silicates mixtes sodiques, des phosphates de
calcium, du kaolin, de l'attapulgite, de la bentonite, de la
montmorillonite, du phosphate dimagnesien, du phosphate tri-
magnesien, du sulfate de calcium, du sulfate de baryum, de
l'oxyde d'aluminium, de l'hydroxyde d'aluminium, de l'oxyde ~
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- 4 - .~
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de magn~sium, de l'hydroxyde de magnesium, de la sil;ce ou du
kieselguhr
On peut egalement employer des produits organiques
tels que des polym~res naturels comme la cellulose, la chitine,
la keratine et les amidons.
L'excipient inerte insoluble dans l'eau doi~ presenter
en outre une faible compressibilite, de telle sorte que les
~ vitesses de liberation soient ind~pendantes de la force de
;~ compression et seulement dependantes de la formule de la com-
position.
A titre d'exemple, si on determine les courbes de
liberation obtenues avec des doses elevees d'un principe actif
soluble dans l'eau en fonction du temps, l'excipient inerte in-
soluble etant un silicate mixte de magnesium, on note que le
pourcentage de liberation du principe actif en fonction du
temps ne presente pas de variation significative quelle que
soit la compression.
Les agents liants sont choisis par les derives ;
alcoyles de la cellulose insolubles dans l'eau et solubles dans
les solvants organiques. Ce sont de preference des ethers de
cellulose. Ils doivent repondre aux critères d'insolubilite
pratique dans l'eau et de solubilite dans les solvants non ;
polaires. On pourra citer plus particulierement les ethyl
A~ celluloses vendues sous les denominations Ethyl cellulose 10
a Ethyl cellulose 400~par la firme Hercules Powder, selon le
degre de substitution.
Les charges favorisant la liberation progressive dans
le cas de principes actifs faiblement solubles dans l'eau, ou ~
la retardant dans l'autre cas~ peuvent appartenir a toutes ~-
30 sortes de classes chimiques, Leur choix est effectue en fonc- ~q
tion de leur coefficient de solubilite dans l'eau, Eventuel-
~ ~ .
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lement, un des principes actifs peut jouer ce rôle On pourra
. citer comme agent favorisant la liberation des principes actifs
des sels solubles comme le chlorure de sodium, des sucres
comme le lactose des agents tensioactifs dits "mouillants"
comme les "Tweens" ou les "Spans" ~marques deposees pour des
d~rives d'esters partiels d'acides gras et d'anhydrides d'he-
xitols).
Le solvant de mouillage devra n~cessairement être
inerte chimiquement vis-~-vis de l'excipient. Il doit être
susceptible de s'evaporer dans des conditions de temperature
et de pression compatibles avec les installations de sèchage
industrielles. Il peut ~tre aussi un solvant du ou des prin-
cipes actifs. Ce sera de pr~ference un alcanol comme le
methanol, l'ethanol, l'isopropanol, une cetone, un ëther
lineaire ou cyclique, un hydrocarbure aromatique, un hydro-
carbure chlore ou un hydrocarbure chlorofluore ou bien un
m~lange de ces solvants.
La mise en oeuvre judicieuse du procede selon
l'invention permet d'obtenir une forme pharmaceutique a action
contrôlee.
En raison du grand nombre de modes de realisation
possibles, on peut en faisant varier la composition du noyau,
de l'enrobage ou de la couche externe de la forme pharmaceu-
tique moduler sensiblement la vitesse et le temps de dissolu-
tion du medicament.
Les principes actifs peuvent appartenir a n'importe
quelle classe d'agents therapeutiques administrables par voie
buccale. On pourra citer notamment des antibiotiques comme
la tetracycline, la penicilline V ou la neomycine; des hypno-
tiques comme les barbituriques, la methaqualone ou la meclo-
qualone, des antidiabetiques oraux tels que des sulfamides ou -
'''' '
- 6 - ~ ~
~ V4;~V6
des biguanides; des antihistaminiques comme la prom~thazine
ou la phényltoloxamine; des bronchodilatateurs comme la theo-
phylline ou l'hydroxyethyl theophylline, des vasoconstricteurs
comme l'ephedrine ou l'isoprenaline ou la naphtazoline, des
anti-tussifs comme la codeine ou la pholcodine ou bien encore
des enzymes digestifs comme la pancreatine, l'enterokinase ou
une cellulase.
L'invention a egalement pour objet les medicaments
- secs, administrables par voie orale obtenus selon le procede
defini ci-dessus.
L'invention a encore pour objet les medicaments secs
notamment sous forme de comprimes nus ou enrobes, de dragees,
de granules, de poudres, de tablettes ou de gellules chaque
fois qu'ils sont obtenus selon le procede de l'invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils
¦ ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE 1
On melange 55 9 de butobarbital sodique avec 15 g
d'ethylcellulose et 176 9 de talc. Le melange est ensuite
humecte avec une quantite suffisante d'alcool isopropylique,
granule, s~che, broye et lubrifie par addition de 4 g de
stearate de magnesium. La compression est ensuite effectuee
de maniere a obtenir des noyaux d'un poids de 0,250 9, puis
enrobes au poids terminal de 0,400 9.
En effectuant les dosages des quantites liberees
en fonction du temps, suivant la methode de l'USP XVIII, on
observe que la liberation totale s'effectue en 5 heures.
EXEMPLE 2
50 9 de chlorhydrate d'ephedrine sont melanges a
15 9 d'ethylcellulose et 233 9 de talc, puis mouilles a
l'alcool, Apr2s granulation, sechage et broyage, la poudre
- 7 - -
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lubrifi~e par addition de 2 9 de stearate de magnesium, puis
comprimee de mani~re à obtenir des noyaux d'un poids de 0.300 g
qui sont, si l'opêrateur le desire, enrobes suivant les regles
classiques.
. 50% de la dose initiale sont liberes en 1 heure 15
; mn, la totalite du principe actif l'~tant en 7 heures.
EXEMPLE 3
.~ On melange 120 9 de fenfluramine avec 446 g de talc
et 30 9 d'ethyl cellulose (teneur en ~thoxyles 47.5 a 49%). Le
melange de poudres est ensuite humecte avec une quantite suffi-
sante d'alcool, de manière a obtenir une masse plastique que
l'on sèche ensuite a 50C. Après sechage, le granule est broye
et lubrifie par addition de 4 9 de stearate de magn~sium. La
compression s'effectue ensuite sur une machine adaptee, de
maniere a obtenir 2000 comprimes d'un poids de 0.300 9.
L'administration à des chiens, per os, de ces com- t
prim~s, et la determination sur des prelèvements sanguins du
taux plasmatique, montrent une parfaite liberation du principe '-
medicamenteux et une action prolongee sur 8 heures.
EXEMPLE_4 -
250 9 de chlorhydrate de ~benzo ~ ~ d~oxole-l,
3 yl-5) methy ~-1 biguanide sont melangês avec 10 9 d'ethyl
cellulose, 5 g de polyvinylpyrrolidone (viscosite 45 centi-
poi ses pour une sol uti on aqueuse ù 5%, a 25C ) et 323 9 de
~"','''''' '
.
- 8 -
~7 - :-
.i. .. . . ~ ~ .. . . . .. . .. . . . .
- ....
talc. Apres avoir humecte ce melange avec la quantite neces-
saire d'alcool, la masse est granulee à travers un tamis, puis -
sechee, et ensuite broyee. La poudre granuleuse ainsi obtenue
est additionnee de 12 9 de stearate de magnesium La compres-
sion est ensuite effectuee de manière à obtenir 1000 noyaux
environ d'un poids de 0,600 9, puis enrobes au poids final de
0,750 9. Ces comprimes renferment 0,25 9 de principe actif.
50 % de la dose initiale sont ainsi liberes en 2
heures 45 mn, la liberation se prolongeant sur plus de 8 heures.
EXEMPLE 5
250 9 de chlorhydrate de tetracycline, de granulome-
trie determinee, sont melanges avec 40 g d'ethylcellulose et ~
25 9 de polyvinyl pyrrolidone (de viscosite 45 centipoises). ~-
Après addition de 140 9 de lactose et 203 9 de talc, le melange `
est humecte avec une quantite suffisante d'alcool puis granule
et seche. Après broyage et incorporation de 12 9 de stearate
de magnesium, la compression s'effectue de manière à obtenir
des comprimes d'un poids de 0,670 9. Il est du choix de l'ope- ;~
rateur de les laisser sous cette forme ou de les drageifier
pour obtenir des comprimes à 0,250 9 de chlorhydrate de tetra-
cycline.
La liberation du chlorhydrate de tetracycline est
de 50 % en 1 heure 15 mn, 85 % en 7 heures. ~
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