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iV4S~t;4
La présente invention concerne la préparation de
nouveaux terpenophénols de formule genérale:
OH
R~Br
R
Dans cette formule:
- R est un radical terpénique choisi dans le groupe suivant:
(2)
2-isobornyle
~: i ~ .:
.
5-camphyle
.
2-norbornyle [~ ,,
'~i 20
. ~ .
.~ de configuration exo ou endo, et en position ortho, méta ou
para par rapport au groupement OH,
I - Rl est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur
4 de 1 à 2 atomes de carbone.
Plus particulièrement:
,' - l'atome de brome est en position 4 du noyau phénol,
- R est en position 2 ~ 3 OU 5 du noyau phénol,
- Rl est un atome d'hydrogene ou un radical alkyle inférieur
de 1 à 4 atomes de carbone.
On peut avantageusement préparer selon l'invention
les terpénophenols de formule par bromation directe d'un ..
terpénophénol correspondant
Ar
2 104Si~
OH
R
Rl
au moyen d'un complexe brome-dioxanne, notamment le dibromure de dioxanne,
de préférence en milieu éther ~thylique, à froid, ~ une température ~nfé-
rieure ou ~gale ~ la température ambiante, nota~ment de O ~ 10C.
Les nouveaux terpénophénols ont d'intéressantes propriétés
. 10 bactériostatique3 et sont utiles dans le traitement des infections par des
germes gram + et gram -. Les exemples ci-apr~s sont donnés pour illustrer
l'invention sans en limiter la portée.
Exemple 1
. 15 OH
Isobornyl-2 bromo-4 mét~hyl-5_phénol
1, .. .. .
i A une solution de 30 g d'isobornyl-2 méthyl-5.phénol dans ..
.~ 200 cm d~éther ~thylique, refroidie ~ 5C, on ~oute, sous agi~ation et
:7 lentement, 3,06 g de dibromure de tioxanne en veillant a ce que la température
;l 25 du milieu réactionnel ne dépasse pa8 10C. Après addition, on laisse revenir
à température ambiante et abandonne une nuit. Puis on lave successivement
~ la phase organique par une solution aqueuse de chlorure de 60dium, de
:. bicarbonate te sotium a 10% et enfin par de l'eau. Après s~ch~ge et ~va-
.;~ poration de l'éther, on crlstallise le r~sldu dQns le pentane pulo dans
l'isooctane, on obtient 21,4 g de prodult pur, F - 89-90C.
. Caractères analytlques
I Analy8e pour C17H230Br tpoids moléculaire 322,9)
~ C% H% Br%
'I 35 Calcul~ 63,18 7,12 24,74
Trouvé 63 7,2 24,5 : .
,1 .
3 ~.V45~64
Spectre infrarouge
En ~olution dans le t~trachlorure de carbone, à la concen-
tration de 0,1 M/l on observe les bandes caractéristiques suivantes :
OH libre : 3600 cm 1
Noyau arom~tique 1615, 1505
Isobornyle : 2850, 2880; 1470-1460
Résonance magn~ti~ue nuc_éairs
En solution dans le chloroforme deutéré, avec le TMS pour réfé-
rence, on observe :
CH3 tête de pont 0,78 ppm s~ngulet
CH3 géminés 0,82 et 0,85 ppm singulets
-CH (exo) 3,03 ppm triplet
15 H aromatique 6,6 et 7,4 ppm singulets
OH 4,7 ppm
t, Exem~le 2
OH
Br
Isobornyl 2 bromo-4 phénol
A une solution de 10 g d'ortho-isobornylph~nol dans 100 cm3
dléther ~thylique, refroidie à 5C, on ajoute lentement, sous agitation,
10,8 g de dibromure de dioxanne, en maintenant lfl température du milieu
réactionnel entre 5 et 10C. Après addition, on lais~e revenir A tempérRtUrQ
; ambiante et abandonne une nuit. Pui8 on l~ve 8~cces81vement~ ~vec une solu-
30 .tion de chlorure de ~odium~ une 801ution de bicarbonflte de 80dium à 10%
puis psr de l'eflu 1~ phase organique est s~chée puis on évapore l'~ther.
Le residu est distillé sous presslon réduite, on recueille la fraction qui
passe a 183C sous 3 mm. Par cristallisation dans l'i800ctflne, on o~tient
9 g de produit pur de couleur bl~nche. F - 81C.
. ~ . , .
. ,i -
.
4 ~ 04~i~64
Caract~res analyti~es
Analyse pour C16H210Br (poids moléculaire 308,9)
C% H% Br%
Calculé 62,15 6,80 25,86
Trouv~ 62,2 6,7 25,6
Spectre infrarou~e
En disper6ion dan~ le KBr, on note les bandes caractéristique~
suivantes
OH libre : 3560 cm
Noyau aromatique : 1600, 1500, 890, 820
Isobornyle : 2880, 2950, 1470, 1480
Ré~onance magnétique nucléaire
Dans le chloroforme deuter~, avec le TMS comme référence, ..
on observe principalement :
CH3 t8te de pont 0,75 ppm singulet
CH3 g~miné~ 0,8 et 0,82 ppm ~lngulets
-C-H (exo) 3,05 ppm triplet
.' OH 4,6 ppm
Exemple 3
____ ____ OH
L
,~
, r
:, 30
Isocamphyl-2 bromo-4 ph~nol
A une ~olution de 8 g t'ortho-isocamphylphénol dans 50 cm3
d'~ther éthylique, refroidie a 5C, on a~oute 8,6 g de dlbromure de dioxanne,
sous agitation et en veillant a ce que la température tu milieu réactionnel
ne dépasse pas 10C; on laisse ensuite revenir ~ la température ambiante
et abandonne une nuit.
~!
..'
.
51~
On lave la phase éth~rée avec, successivement, une solution
de chlorure de sodium, de bicarbonate de sodium ~ 10%, de chlorure de sodium,
enfin à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium puis chasse l'éther sous
pression réduite. On cristallise le résidu dans l'isooctane. Après trois
cristallisations,on obtient 2 g de produit pur. F - 67C.
; Caract~res analytiques
Analyse pour C16H21BrO (poids moléculaire 309,25)
C~/O H% Br%
Calculé 62,1 6,8 25,9
! Trouv~ 62,7 6,8 25,7
Spectre infrarou~e
En dispersion dans KBr, on note les bandes caractéristiques
suivantes :
Isocamphyle : 2900, 2950 cm 1
Noyau aromatique : 1600, 1500, 820
OH : 3605 (dans CC14)
Résonance magnétique nucleaire
Dans le chloroforme deutéré, on observe, par rapport au TMS :
Isocamphyle : CH3 0,85 ppm doublet
CH3 g~minés 0~9 et 1 ppm singulets
OH 5 ppm
'~, 25 Exemple 4_
J OH
~J
. Br
Exo-norbornyl-2 bromo-4 ph~nol
A une solution de 40 g d~exo-norbornyl-2 phényl (0,21 mole)
dans 200 cm3 d~éther éthylique, refroidie ~ 0C, on a~oute lentement, en
15 mn, 53 g de dibromure de dioxanne (0,21 mole). Après agitation à 1A
température ambiante, pendant 1 h, on lave successivement la phase éthér~e
. .
.
.. ~, . ; : ,. . ~ , . . . : :
6 ~45~
avec une solution de chlorure de sodium, puis une solution de bicarbonate
de sodium et ensuite avec de l'eau ;usgu'~ neutralit~. OA sèche sur du
sulfate de sodium, évapore sous vide puis distille sous pression réduite.
On recueille la fraction Ebl ~ 150C et obtient ainsi 35 g d'une huile
incolore qui se prend en masse.
Caractères analytiques
;
Analyse pour C13H150Br (poids mol~culaire 267,17)
CZ H% Br%
Calculé 58,44 5,66 29,91
Trouvé 58,20 5,52 29,90
:
Spectr ~
Sous forme de film, on note les bandes caractéristiques
15 suivantes :
Norbornyle : 2870, 2950, 1475 cm
OH : 3550, 3440 cm 1
,
Résonance ma~ ique nucléaire
En solution dans le diméthylsulfoxyde, on ob~erve par
rapport au TMS comme référence :
Norbornyle Proton endo 2,9 ppm (triplet)
autres protons 1,5 ppm (massif)
OH 9,5 ppm (singulet)
Noyau aromatique 6,7 - 7,10 - 7,15 ppm.
jExem~lje_j5 OH
Br
' :
Exo-norbornyl-2 bromo-4 méthyl-5 ph~nol
.
,,` .: ' '
.,
7 ~.~4S164
A une solution de 80 g d'exo-norbornyl-2 m~thyl-5 ph~nol
(0,4 mole) dans 400 cm3 d'~ther anhydre, refroidie ~ 0C, on ajoute
lentement 100 g de dibromure de dioxanne (0,4 mole) en veillant à ce que
. la température ne dépasse pas 5C. Après agitation pendant 1 h~ on lave
la phase éthérée successivement avec une solution de chlorure de sodium
puis une solution de bicarbonate de sodium, et ensuite avec de l'eau
jusqu'~ neutralité. On sèche sur du sulfate de sodium puis évapore le
sol~ant sous vide. Le résidu est cristallisé dans le pentane à -20C.
On obtient 82 g de produit pur. F = 80C.
Caract~res analytiques
; Analyse pour C14H170Br (poids moléculaire 281,20)
C% H% Br%
Calculé . 59,80 6,08 28,42
Trouv~ 59,91 6,00 28,57
Spectre infrarou~e
En dispersion dans KBr, les bandes d'absorption principales
.~ sont les suivantes :
~ Norbornyle : 2950, 2870, 1455 cm 1
j OH : 3200 cm 1
Noyau aromatique. : 1615, 1500 cm
' Résonance magnetique nucléaire
En solution dans le dim~thylsulfoxyde, on note, par rapport
au TMS pris comme référence :..
Norbornyle CH2 1,4 ppm (massif)
; H e~do 2,35 ppm (trlplet)
OH 9,38 ppm (slngulet)
' Protons aromatlques 6,72-7,15 ppm
CH3 2,2 ppm (slnguletj
Actlvlté bactériostatique
L'activlt~ bactérlostatique des phénols selon l'inventlon a
ét~ ~vsluée par la méthode de stries en milieu gélosé. Cette méthode conslste
effectuer des dilutions croissantes du produit à tester, dan~ des gélo~e~
nutritives coulées en bofte de Pétri
., .
.
~1)4S~6~
Ces géloses sont ensuite ensemencées en stries parallèles
avec les différents germes ~ étudier, au moyen d'une anse de platine
plongée dans un bouillon de culture de 24 h de chaque germe.
La dose bactériostatique corres20nd ~ la concentration la
plus faible pour laquelle le germe ne se développe pas le long de la strie
s'ensemencement.
On a étudié l'~ctivité de ce3 composés vis-~-vis de deux
germes gram + le Staphylococcus aureus et le Streptococcus pyogenes.
Le tableau ci-dessous indique les concentra~ions mini-
males inhibitriceg, exprimées en mg/l, des produits décrits dans lesexemples.
Concentration minimale inhibltrice (m~/l)
Produit de StaphylococcusStreptococcus Escherichia
15 l'exemPle aureus ~yogenes coli
1 5 15
2 2 30
3 2,5 5
4 7,5 20 7,5
20 5 5 20
.. . .
Toxicité
La ~L 50 des compos~s de l~invention, déterminée chez la
souris et le rat, est superieure ~ 1000 mg/kg,
Les produits selon l~invention ~ont utili3ables comme
;1 agents anti-infectieux. ~ cet effet, il8 peuvent être pr~sent~s sous une
~ forme adéquate pour l'sdministration par voie orale ou par vole rectale,
; telle que comprimés, capsules, suppositoires dos~s a 100-200 mg d'ingr~-
' dient ctlf ~ admdniotrer ~ r~l~on de 200 mg ~ 1000 =g par ~our,
:,
',
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