PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES STEROIDIQUES

PREPARATION PROCESS OF NEW STEROIDICAL DERIVATIVES

French Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention a pour objet un procédé de préparation des
composés de formule I :
<IMG> (I)
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical
méthyle, R2 représente un radical alcoyle, Z représente un atome
d'hydrogène ou un radical -SCO-R3 de configuration .alpha. et R3 repré-
sentant un radical alcoyle, les traits pointillés dans les cycles
A et B représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles, et
ou bien X et Y représentent un groupement :
<IMG>
ou bien X représente un groupement OH et Y un groupement :
<IMG>
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, ou un atome de mé-
tal alcalin ou un groupement NH4. Les composés de formule I
présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui per-
mettent leur utilisation comme médicament, en particulier dans
le traitement de l'hypertension artérielle et des insuffisances
cardiaques.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un
droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont
définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des composés de formule I :
<IMG> (I)
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical
méthyle, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical
S-CO-R3, de configuration .alpha., R3 représentant un radical alcoyle ren-
fermant de 1 à 4 atomes de carbone, les traits pointillés, dans les
cycles A et B, représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles
en 1(2), si R1 représente le radical méthyle, et en 6(7), si Z re-
présente un atome d'hydrogène, et ou bien X et Y représentent le
groupement :
<IMG>
ou bien X représente le groupement OH et Y un groupement :
<IMG>
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, ou un atome de métal
alcalin ou le groupement NH4, caractérisé en ce que :
a) Pour la préparation des composés de formule I, telle
que définie ci-dessus, dans laquelle X et Y forment ensemble le
groupe :
<IMG>
21

on soumet un composé de formule :
<IMG> (II)
dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée et alc1 re-
présente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,
à l'action du méthylterbutylsulfoxyde, en présence de butyllithium,
pour obtenir un composé de formule :
<IMG> (III)
sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome de
soufre, sépare, si désiré, les diastéréoisomères, puis soumet soit
le mélange des diastéréoisomères, soit chacun des diastéréoisomères à
l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir des composés de
formule :
(IV)
<IMG>
puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des
diastéréoisomères,
- ou bien à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué
par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le chlorure
de thionyle pour obtenir un composé de formule :
22

<IMG> (IA)
sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoisomè-
res, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet, le
cas échéant, chacun d'eux à l'action d'un orthoformiate d'alcoyle de
formule :
<IMG> (V)
dans laquelle alc2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone pour obtenir l'un ou l'autre des diastéréoiso-
mères correspondant au composé de formule :
(VI)
<IMG>
que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydrogénation pour
obtenir un composé de formule :
(IB)
<IMG>
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide thioalcanoïque de
formule :
<IMG> (VII)
23

dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule :
(Ic)
<IMG>
- ou bien à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir un
composé de formule :
(VIII)
<IMG>
que l'on soumet à l'action d'un réactif choisi dans le groupe con-
stitué par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le
chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule :
(ID)
<IMG>
que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de déshydrogé-
nation pour obtenir un composé de formule :
(IE)
<IMG>
b) Pour la préparation des composés de formule I, telle
24

que définie ci-dessus, dans laquelle X représente le groupement OH
et Y un groupement :
<IMG>
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal
alcalin ou le groupement NH4, on soumet l'un quelconque des com-
posés de formule générale IA, IB, IC, ID, ou IE définis ci-dessus,
à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque, pour obtenir
un composé de formule I dans lequel M représente un atome de métal
alcalin ou un groupement NH4, soumet, si désiré, le composé ainsi
obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour obtenir un com-
posé de formule I, dans lequel M représente un atome d'hydrogène
et, enfin, soumet, si désiré, le composé ainsi obtenu à l'action
d'une base alcaline pour obtenir un composé de formule I, dans
lequel M représente un atome de métal alcalin.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que, pour
la préparation des composés de formule I, telle
que définie à la revendication 1,dans laquelle X et Y forment en-
semble le groupe :
<IMG>
on soumet un composé de formule :
(II)
<IMG>
dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans la

revendication 1 et alc1 représente un radical alcoyle renfermant
de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action du méthylterbutylsulfoxyde,
en présence de butyllithium, pour obtenir un composé de formule :
<IMG> (III)
sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au niveau de l'atome
de soufre, sépare, si désiré, les diastéréoisomères, puis soumet
soit le mélange des diastéréoisomères, oit chacun des diastéréo-
isomères à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir des
composés de formule :
<IMG> (IV)
puis soumet soit le mélange de diastéréoisomères, soit chacun des
diastéréoisomères,
- ou bien à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué
par le N-chlorosuccinimide, le N-bromisuccinimide et le chlorure
de thionyle Pour obtenir un composé de formule :
(IA)
<IMG>
26

sous forme d'un diastéréoisomère ou d'un mélange de diasteréoisomè-
res, sépare, le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet,
le cas échéant, chacun d'eux à l'action d'un orthoformiate d'alcoyle
de formule :
<IMG> (V)
dans laquelle alc2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone pour obtenir l'un ou l'autre des diastéréoiso-
mères correspondant au composé de formule :
<IMG> (VI)
que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir
un composé de formule :
<IMG> (IB)
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide thioalcanoïque de
formule :
<IMG>
(VII)
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4
27

atomes de carbone pour obtenir un composé de formule :
(Ic)
<IMG>
- ou bien à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir un
composé de formule :
<IMG> (VIII)
que l'on soumet à l'action d'un réactif choisi dans le groupe con-
stitué par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le
chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule :
<IMG> (ID)
que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de déshydro-
génation pour obtenir un composé de formule :
(IE)
<IMG>
28

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que, pour la préparation des composés de formule I, telle que
définie à la revendication 1, dans laquelle X représente le groupe-
ment OH et Y un groupement :
<IMG>
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal
alcalin ou le groupement NH4, on soumet l'un quelconque des composés
de formule générale IA, IB, IC, ID, ou IE définis à la revendication
1, à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque, pour ob-
tenir un composé de formule I dans lequel M représente un atome
de métal alcalin ou un groupement NH4, soumet, si désiré, le com-
posé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour ob-
tenir un composé de formule I, dans lequel M représente un atome
d'hydrogène et, enfin, soumet, si désiré, le composé ainsi obtenu à
l'action d'une base alcaline pour obtenir un composé de formule I,
dans lequel M représente un atome de métal alcalin.
4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en
ce que R2 représente le radical méthyle.
5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que
les composés de formule I portent une seule insaturation éthylénique
en 4(5) et Z représente un atome d'hydrogène.
6. Procédé selon la revendication 27 caractérisé en ce
que les composés de formule I portent deux insaturations éthy-
léniques en 1(2) et 4(5) et Z représente un atome d'hydrogène.
7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que
les composés de formule I portent deux insaturations éthyléniques en
4(5) et 6(7) et Z représente un atome d'hydrogène.
29

8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce
que les composés de formule I portent une seule insaturation
éthylénique en 4(5) et Z représente un groupe SCOR3, R3 ayant la
signification donnée à la revendication 2.
9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce
que les composés de formule I portent une seule insaturation
éthylénique en 4(5) et M et Z représentent un atome d'hydrogène.
10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en
ce que l'orthoformiate d'alcoyle est le formiate de méthyle,
d'éthyle ou de n-propyle.
11. Procédé selon la revendication 2 de préparation de
la sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo(17.alpha.) prégna 4,6-diène
21-sulfinique (Isomère B) caractérisé en ce que l'on soumet
la sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17.alpha.) prégna 4-ène 21-
sulfinique (isomère B) à l'action de l'orthoformiate d'éthyle
pour obtenir la sultine de l'acide 3-éthoxy 17-hydroxy (17.alpha.)
prégna 3,5-diène 21-sulfinique (isomère B) que l'on soumet ensuite
à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir la
sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17.alpha.) prégna 4,6-diène
21-sulfinique (isomère B).
12. Procédé selon les revendications 2 ou 11, caracté-
risé en ce que l'agent de déshydrogénation est le chloranile.
13. Les composés de formule I:
(I)
<IMG>

dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical
méthyle, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical
S-CO-R3, de configuration , R3 représentant un radical alcoyle
renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les traits pointillés, dans
les cycles A et B, représentent une ou deux doubles liaisons éven-
tuelles en 1(2), si R1 représente le radical méthyle, et en 6(7),
si Z représente un atome d'hydrogène, et ou bien X et Y représen-
tent le groupement:
<IMG>
ou bien X représente le groupement OH et Y un groupement:
<IMG>
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, ou un atome de
métal alcalin ou le groupement NH4, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
14. Les composés de formule I tels que définis dans
la revendication 13 dans laquelle X et Y forment ensemble le
groupement:
<IMG>
chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la
revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Les composés de formule I tels que définis dans
la revendication 13 dans laquelle X représente le groupement OH
et Y un groupement:
<IMG>
31

dans lequel M représente un atome d'hydrogène, ou un atome de
métal alcalin ou le groupement NH4, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
16. La sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17.alpha.) prégna
4,6-diène 21-sulfinique (isomère B) chaque fois qu'elle est obtenue
par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
32

Description

S~ ~ 9
~ a présente invention a pour objet un pr~cédé de prépara-
tion de nouveaux dérivé~ stéroYdes de formule I :
( I )
' , O ~
dans laquelle R1 représente un atome d'hydro~ene ou le radical
méthyle, R2 représente un radical alcoyle ren~ermant de 1 à 4
atomes de carbone, Z représente un a-tome d'hydrogène ou un radîcal
-SCO-R~ de configuration~ et R3 représentant un radical alcoyle
ren~ermant de 1 à 4 atomes de carbone, 1~9 traits pointlllés dans
les cycles A et 8 représentent une ou deux doubles liaisons éven-
tuelles en 1(2), si R1 représente le radical méthyle9 et en 6(7),
si Z représente un atome d'hydrogène, et ou bien X et ~ represen-
tent le groupement:.~,
~ O \ ~
.
CH2 CH2
ou bien ~ représente le groupement OH et Y un groupement:
'.'' ' ~ ..
CH2 ~H2 S OM
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, ou un atome de
métal alcalin ou le groupement ~H4.
~orsque R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente
de préférence un radical méthyle, éthyle ou n- propy:Le.
~0 ~orsque R1 représente un radical mé-thyle, R2 représente
de pré~érence un radical méthyle.
.j
~'invention a plus partiGulièremen-t pour objet un procédé
~,;, ' ~,

~L~Si~
de préparation des composés de formule I dans laquelle R2 repré-
sente le radical méthyle.
R3 représente, de préférence, UIl radical méthyle ou
éthyle.
Lorsque M représente un atome de métal alcalin, il s'agit
de préférence, d'un atome de lithium, de sodium ou de potassium.
~ 'invention a notamment pour objet un procédé de prépa-
ration des composés de formule I, dans laquelle X et Y forment
ensemble le groupement:
:
Parmi ceux-ci, on peu-t citer en particulier ceux portant
une seule insaturation éthylénique en 4(5), et dans lesquels Z
représente un atome d'hydrogène, ceux portant 2 insaturations
; éthyléniques en 1(2) et 4(5) et dans lesquels Z représente un
atome d'hydrogène, ceux portant 2 insaturations éthyléniques en
4(5) et 6(7) et dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène,
ceux portant une seule insaturation éthylénique en 4t5) et dans
le~quels Z représente un groupement SCOR3, R3 représentant un
radical alcoyle ren~ermant de 1 à 4 atomes de carbone.
~'invention a également pour objet un procédé de prépa-
ration des composés de formule I dans laquelle X représente un ~;~
groupement OH et Y un groupement:
. . .
~ o
., 11 '.
CH2 -CH2 -S-OM
dans lequel M représente un atome d'h~drogène, un atome de métal
alcalin ou le groupement NH4, parmi ceux-ci, on peut citer tout
particulièrement ceux por-tant une seule insaturation éthyléni~ue
en 4(5), dans les~uels M et Z représentent un atome dghydrogène.
Parmi les composés de formule I, on peut citer notamment
., .
.
- 2 -
~ . . . , . . , . . ~ . .

~ 5~
les sultines diastéréoisomères:
- de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4~ène 21-sulfinique~
- de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17~) prégn 4-ène 21-sulfini-
que,
- de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégna 1,4-diene 21-sulfinique,
- de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégna 4,6~diène 21-sulfinique,
- de l'acide 7 -acétylthiO 17~hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-
sul:Einique,
- de l'acide 17-h~droxy 3-oxo 19-nor (17~) prégna 4,6-diène 21-
sulfinique 9
l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sulfinique,
- le sel de potassium de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn
4-ène 21-sulfinique.
~es composés de formule I présentent d'in-téressan-tes
propriétés pharmacologiques; ils sont en particulier des antago-
nistes de l'aldostérone et augmentent la aiurèse hydrosodée avec
conservation du potassium organique. Ils peuvent donc ~tre utili-
sés pour lutter notamment contre l'hypertension artérielle et les
insuffi~ances cardiaques.
Ainsi, les composés de formule I peuvent 8tre employés
comme médicaments.
; ~a posologie utile varie en fonctio~ de l'affection 3
tr~iter et de la voie d'administration; elle peut varier par
exemple de 1Q0 mg à 1 g par jour chez l'adulte par ~oie orale.
~es composés de formule I sont utilisés par ~oie buccale,
xectale, transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent se présenter
90U~ forme de comprimé~, de comprimés enrobés, de cachets, de
capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires,
de solutés et de suspensions injectables.
~es composés de formule I peuvent 8tre employés pour
préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, comme prin-
cipe actif, au moins un desdits composés.
~ , .

~5~
~ e ou les principes actifs peuvent y etre incorporés ~
des excipients non toxiaues h.ab1.tuellement employés dans ces compo-
sitions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabi~ue, le
lac-tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao,
les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou v~-
gétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents
mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
- ~e procédé de préparation des composés de formule.I, darls -:
laquelle X et Y forment ensemble le groupement ~ O \ ~ O
10 . ` I
`~7H2 CH2
objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet un com- :.
posé de formule: .:.. :
~ ~ CH~
alclo
dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que précé- :
; demment et alc1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4
. 20 atomes de carbone, ~ l'action du méthylterbutyl sulfoxyde, en pré~
- sence de butyllithium, pour obtenir un composé de formule:
~ 2 OH
l ¦ ~ ~
" ~ ~ CH2-CH2-Sc(c~l3)3
alc10 ~ '
sous forme d'un mélange de diastéréoisomères au nive~u de l'atome
de soufre, sépare, si désiré, les diastéréoisomères,puis soumet
soit le mélange des diastéréoisomères, soit chacun des diastéréo- .
.. ..
'' ' ,

isomeres à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obteni.r les
composés de formule:
",~ 2 01-1
c~ cH;~l-c(cll ~ (IV)
. .
O
10 pUi8 soumet soit le mélange de diastéréoisomèrest soit chacun des
diastéréoisomères,
- ou bien à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué
par le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide et le chlorure
de thionyle pour obtenir le compoqé de formule:
~ 1 S " J~ `J ( I )
'; ' :
` 20
sous forme d'un dia~stéréoisomère ou d'un mélange de diastéréoiso-
.; mères~ sépare, le cas échéant, les ~iastéréoisomères, puis soumet,
; le caq échéant, chacun d'eux à l'action d'un orthoformiate d'al-
coyle de ~ormule
/ 2
HC ~ Oalc2 (~)
Oalc2
. dans la~uelle alc2 représente un radical alcoyle ren~ermant de
1 à 4 atomes de car~one, pour obtenir l'un ou l'autre des diasté
réoisomères correspondant au composé de formule:
.,
, . .
.,~ ~ , ' '.
, ~ . , . . .- - ~ , .. , - , . . , . . : . .... ...

R
~ (VI~
alc 0
2 : :
que l'on soumet à l'action d'un agent de cléshydr~génation pour
obtenir le composé de formule: ~:
(r~
'' o ' ~: '
, .,
, que l'on ~oumet, ~i désiré, à l'action d'un acide thioalcano~que
; de .~ormule~
. - .
. ::
R3-C-SH (VII)
dan3 la~uelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ .
~, 4 atomes de carbone~ pour ob-tenir le composé de formule: ;
(Ic)
, O `SCOR3- . ~
.,~ ' , ;.
3 - OU bien à l'action d'un agent de déshydrogénation pour obtenir
~ 30 un compo~é de formule:
. ~ .
' ;` ' . '.:
-- 6 .:

~S~.9
OH
O
que l'on soumet à l'action d'un réacti~ choisi dans le groupe
constitué par le ~-chlorosuccinimide, le ~-bromosuccinimide et le
chloxure de thionyle, pour obtenir le composé de formule:
"0
~ ~ (ID)
o
~` :
que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent de déshydro-
gén.ation pour obtenir le composé de formule:
1 ~ ~ (IE)
., O'
.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé~ Alc1 repré-
sente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle~
. ~'agent d'hydrolyse utilisé est, de pré~érence, un agent
acide comme l'acide chlorhydrique, ~ulfurique, acétique, citrique
ou paratoluènesulfonique. Cette hydrolyse peut être effectuée au
i sein d'un ou plusieurs solvants tels qu'un alcooi comme le métha- ~
30 , nol, l'éthanol ou l'isopropanol, une cétone comme l'acétone, un : -
hydrocarbure com~e le benæène ou le toluène. :.
~'agent de ~ormation de la sultine est, de pré~érence,
.
` 7
'
. . , , . . ~ .

~ 9
le N-chloro ou le N-brom~succiniMide.
~ 'acide thioalcano~'que de formule R3COSH est, de préfé--
rence, un acide dans lequel R3 est un radical méthyle, éthyle,
n-propyle ou n-butyle.
~ 'agent de déshydrogénation que l'on utilise pour trans-
~ormer les produits de Iormule VI en produit de formule I~ et les
produits de formule ID en produit de formule I~ est, de préférence,
le chloranile; mais on peut également utiliser d!autres dérivés de
la p-benzoquinone, comme la 2,3-dichloro 5,6-dicganoben~oquinone.
~'ortho~ormia-te d'alcoyle utilisé est, de préférence,
l'orthoformia-te de méthyle, d'éthyle ou de n-propyle et l'on opère
au sein d'un alcool inferieur comme le méthanol ou l'éthanol.
~ a trans~ormat;ion du composé de formule IV en composé de
~ormule VIII se fait de préférence par voie biochimique.
~ 'invention a également pour objet un procédé de prépara-
tion des composés de ~ormule I dans lesquels X représente un grou-
pement OH et Y un groupement:
-CH CH li OM
dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atorne de métal
alcalin ou un groupement ~H4, caractérisé en ce que lton soumet
l'un quelconque des composés de formule générale IA, IB, Ic~ ID ou
X~ définis précédemment à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de
l'ammoniaque pour obte~nir le composé dans lequel M représente un
atome de métal alcalin ou un groupement ~H4, soumet, si désiré, le
composé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'acidification pour
obtenir le composé dans lequel M représen-te un atome d'hydrogene,
et en~in soumet, si désiré9 le composé ainsi obtenu à ltaction
d'une base alcaline pour obtenir le composé dans lequel M représen-
te un atome de métal alcalin.
~ e procédé de l'invention permet d'obtenir, ~ titre deproduits intermédiaires nouveaux, utiles pour la preparation des
- 8 -

~s~
compo~é~ de formule I, tels que définis précédemment, le~ composés
de formules III, IV, VI et VIII, tels qu'ils sont définis précé-
demment.
~ es composés de formule II utilisés comme produits de
départ peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le
brevet belge No. 810 644, caractérisé en ce que l'o~ fait réagir
en présence d'un agent basique, un produit de formule:
T30
dans la~uelle 12 représente un atome d'hydrogène ou le radical
méthyle et T3 représente un radical alcoyle ayant 1 ou 2 atomes
: de carbone avec un ha-ogénure de triméthylsulfonium de formule:
dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, pour obte-
nir un produit de formule:
T 0
. .
dans laquelle ~2 et I3 ont la signi~ication précitée; il sera
donné dans la partie expérimentale des exemples de préparation de
composés de formule II.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif des : exemples de mise en oeuvre de l'invention.
.~,, ' , ' ,:
- g -
.

~ 5~
Préparation 1 : 3-éthoxy s~iro 17~-oxiran~l 3,5-androstadiène
On met enSvspension 45,2 g d'hydrure de sodium dans
1 500 cm3 de diméthylsulfoxyde. On chauffe à 60C pendant deux
heures et on laisse en contact à température ambiante pendant une
nui-t. On ajoute alors à la solution noire obtenue 1 200 cm3 de
tétrahydrofuran, refroidit à -5C et ajoute 384 g d'iodure de tri- '
méthylsulfonium en suspension dans 1 350 cm3 de diméthylsulfoxyde.
On introduit dans le mélange précédent, re~roidi à -5C, ' -
1~0 g de 3-éthoxy 3,5-and~ostadiène 17-one ~préparée a par-tir de la
4-and~tène 3,17-dione selon A. SERINI et ~. ~OS~ER, ~er., 1938,
: 71, 1766) dissous dans 1 200 cm3 de tétrahydrofuran. On laisse
revenir ~ température ambiante et agite pendant dix-sept heures.
On verse alors le mélange réactionnel da~s 15 litres d'eau glacée
et agite pendant une heure. On es~ore le précipité ~ormé, on le
l~ve à l'eau et on le sèche. On purifie le pxoduit par recristal-
ation dans l'acétone, ce qui do~ne 139,7 g de 3-éthoxy spiro
17~-oxiranyl 3,5-androstadiène sous forme de cristaux incolores.
P. F. = 105C. /a/20= -161 (c = 1 %, éthanol à 1 p.' cent de pyri-
dine~.
AnalySe : (C22H3202)
Calculé : C % 80,4~ H % 9,82
, ~rouvé : 80,5 10,0
Préparation 2 : 3-éthoxy sPiro-17~-oxiranyl 3,5-estradiène
On met en suspension 14,3 g de méthylate de sodium dans
125 cm3 de diméthyl~ul~oxyde. On chau~fe à 60C pendant deux
heures puis on ramène la suspension à 7a. On ajoute 50 cm3 de ~-
tétrahydrofuran, 26 g de bromure de triméthylsulfonium et 25 g
de 3-éthoxy 3,5-estradiène 17-one (préparé selon C. DJ~RASSI, J.
amer. chem. Soc. 1953, 75, ~117) dissous dans 150 cm3 de tétra-
hydrofuran. On laisse revenir à 20C et on agite à cette tempé
rature pendant deux heures~ On ajoute alors 1 litre d'eau glacée
puis essore le précipité formé qu'on lave à l'eau. On recristal- ' ~'
., ' ' '
' - 10 -

lise da~ls de l'éthanol, ce qui donne 22~7 g de 3-éthoxy spiro-17~-
oxiranyl 3,5-estradiène sous forme de cristaux incolore~. P. ~.
= 160C, /cz/2D0~ -~77~ (c = 1 %, pyridine).
A~alyse : ( 21 30 2)
Calculé : C % 80,21 H ~0 9,62
~rouvé : 79,9 997
xèmple I : Sultines de l'acide 17-h~droxy 3-oxo (17a) pré~n 4-ène
21-sulfinique (isomeres A et 3)
Stade A : ~es ~+) et (-) 17-h~drox~ 21 terbutyl sulfin~l (170~)
_______ ___________w_______ ____ ______.___ ________ _______
~ré~n 4-ène 3-ones :
On introduit sous courant dtazote 43,2 g de terbutyl
méthyl sulfoxide dans 650 cm3 de tétrahydrofura~. On introduit
~ ~5C, 180 cm3 d'une solution 2M de butyllithium dans le cyclo-
hexane. On ajoute ensuite 29,6 g de 3-éthoxy spiro 17~-oxira~yrl
3,5-e~txadiène. Aprèa 9iX heures de réaction, à la tempéxature
ordinaire, on dilue à l'eau et e}ctrait avec de l'acétate d'éthyle.
~'extrait dissous dans 380 c~3 d'acétone est soumis ~ l'action de
38 cm3 d'acide chlorhydrique au 1/2 pendant une heure. On lave et
~èche le précipité obtenu. On ohtient ainsi 27,65 g de produit
fondant à 230-235C, que l'on chromatographie sur silice en éluant
avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (70-30). On
obtient ainsi la (-) 17-hydroxy 21-terbutyl sulfinyl (17~) prégn
~-~e 3-one fondant à 2550a, /a/2D=-223 (1 % chloroforme) et la
(~) 17-hydroxy 21-terbutyi sulfinyl (1ja) prégn 4-ène 3-one fon-
da~t à 215C /a/2D0~ ~1025 (1 7to chloroforme). -~
Stade B: Sultines de l'acide 17-h dro~ 3-oxo (17a2 ~e~ 4-ene
21-sulfini~ue (isomères A et ~
__________ ___ ______________ ~
On introduit 27,6 g du produit fondant ~ 230-235C pré-
parés au stade A dans 300 cm3 de chlorure de méthylèneO Ia solu-
tlon ainsi obtenue est traitée par 10,5 g de ~-chlorosuccinimide
pendant une heure à la température ordinaire. ~a phase organigue
est la~ée à l'eau et séchée. On obtient, après purificatio~ et
- 11 -
, ~ .
-

5~
séparation par chromatographie, deux sultines diastéréoisomères
de l'acide 17-hydroxy ~-oxo (170c) prégn 4-ène 21-sulfinique: l'une
fondant à 220C (isomère A), /a/2D- ~-267 (1 % éthanol) et l'autre
fondant à 175~176C (isomère B), /a/2D0- -69 (1 % éthanol).
Exemple II: Sultine de l'acide 17-hydrox;g 3-oxo (17a,) prégn ~-
21-sulfinique (isomère A)
Une solu-tion de 795 mg de (~) 17-hydroxy 21-terbutyl-
sulfinyl (17a) prégn 4-ène 3-one dans 8 cm3 de tétrahydroIura~ et
4 cm3 d'eau distillée est traitée par 300 mg de N-chlorosuccini
mide pendan t une heure à la température ordinaire. Par dilution
à l'eau et distillation du té-trahydrofuran la sultine crist~llise.
Après recristallisation, on obtient 8795 % de sultine de l'acide
17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sul~inique (isomère A) fon-
dant à 220C.
xemple III: Sultine de l'acide 17 h;ydroxy 3-oxo (17a~ ærégn 4-èIle
21-sulfinique (isomère ~3)
On dissout 360 mg de (-) 1 7-hydroxy 21-terbutylsulfinyl
(17a) prégn 4-ène 3-one dans 6 cm3 de tétrahydrofuran et 3 cm3
d'eau et traite la solution par 137 mg de ~-chlorosuccinimide
pendant 1/2 heure à la température ordinaire. Après dilution à
l'eau, extraction et cristallisation dans l'isopropanol aqueux,
on obtient 77 % d'isomère 13 de la ~ultine de l'acide 17-hydroxy
~-oxo (17a) prégn 4-ène 21-sulIinique ~ondant à 175-176a,
Exemple IV: Sultine de l'acide 17-hydrox,y 3-o.o (170~) prégna 1,4- ~-
diène 21-sulfinique (isomère ~
Stade A: (-~ 17-h;~drox;y 21-terbut;~lsulfin;~l (17a) ~regna 1,4-diène
, 3-on_:
On introduit sous agitation dans 500 cm3 d'eau distillée
une solution renfermant 0,5 g de (-) 17-hydroxg 21-terbutylsulfinyl
,i 30 (17a) prégn 4-èrle 3-one (~ondant à 255C) et 15 cm3 de méthanol.
- On ajoute à la suspension ainsi obtenue 5 g de poudre acétoniq,ueArthrobac-ter Simplex ~UC 1047). On maintient le méla,nge réaction-
_ 12 -
.~ .

~ 5
nel &gi-té SOU9 aération à 34935C pendant dix huit heures. t~
extrait au chloroforme, décante et sèche. On chromatographie ~ur
silice en éluant avec le mélange chloroforme acétone 80-20. On
obtient a;près purification 355 mg de (-) 17-h;ydroxy 21-terbutyl-
sul~inyl (17a) prégna 1,4-diène 3 one. ~ = 242C, /o~/2D0= -60
(0,65 7'0 chloroforme).
Stade B: Sultine d_ l'acide_17-hydIoxy 3-oxo_(17a)_;~regna_1L4-
diène 21-sulfinigue (isomère ~
________________ ___~__________ .
On introduit 1,8 g de (-) 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl
(17a) prégna 1t4-diène 3-o~e dans une solution renIermant 22 cm3 de
tétrahydrofuran et 22 cm3 d'eau distillée. On refroidi-t la solu-
tion au bain de glace et ajoute 627 mg de ~-chlorosuccinimide. On
agite le mélange xéactionnel pendant une heure à la température
ambiante. On chroma1;ographie sur silice (éluant: be~ène acétone,
6-4) el; isole 1,14 g de sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17ct)
prégna 1,4-diène 21-sul:Einique (isomère ~ = 180 puis 200oa
après resolidifica-tion, /~/2D= -50,5(1 7~ chloroforme).
Exemple V: Sultine de l'ac--de17-hydroxy 3-oxo ~7a) prégna 1~4-
diène 21-sulfinique (isomère A)
Stade A: (+) 17_h~Edroxy 21--terbutylsulIin;yl (17a) ~re~na 1,4-
diene 3-one:
On introduit SOU9 agitation dans deux litres d'eau dis-
tillée une solution renfermant 2 g de (~) 17-hydroxy 21 ~erbutyl-
sulIinyl (17a) prégn 4-ène 3-one (fondant à 215C) et 40 cm3 de
méthanol. On aaoute ensuite 10 g de poudre acétonigue d'Arth~obacter
Simplex (UC 1047). On maintient la suspension sous barbotage d'air
34C pendant 2 h 30. On ajoute 60 cm3 de méthanol. Au bout de
18 heures, on extrait du chloroforme. On décante la phase aqueuse
et sèche. On obtient 2,2 g de résine que l'on chromatographie sur
silice (éluant: benzène-acétone, 6-4). On isole la ~) 17-hydroxy
2~-terbutylsulfinyl ~17a) prégna 1,4-diène 3-one fonda~t à 170~,
/a/2D0, ~64 ~0,8 ~o chloroforme).
--
....
. ~. .... ,. ~. .. .. .... . ... . . . . .. . ...

Stade E~: Sultine de 1'acide 17-h;~;drox;y; 3-oxo ~17a) ;~ré~na 1 4
_______ ___________ _.~________ ____ _______ __~ _ __ ____~__
diène 21-sul~inique (,isomère 1~):
___________ ~________ ________~ ~
On dissout 1,9 g de (+) 17-hydrox;y 21-terbutylsulfinyl
(~7a) prégna 1,4-diène 3-one dans vn méla~lge de 23 cm3 de tétra-
hydrofuran et 23 cm3 d'eau distillée. On ajoute à la solu-tion
668 mg de ~-chlorosuccinimide e-t laisse réagir une heure à la
température ordinaire. On dis-tille le tétrahydrofuran ~ous pres-
sion réduite. On essore, lave à l'eau e-t sèche le précipité ainsi
obtenu. On obtient, après puri~icatiorL, 1,13 g de sultine de l'a-
cide 17-hydroxy 3~oxo (17a) prégna 1,4-diène 21-sulfinique (isomère
A) fondant à 175-176C, /a/2D0= -5 (1 % chloroforme).
~3xemple VI: Sultine de l'acide 17-h~d:roxy 3-oxo (17a) pré~na 4,6-
diène 21-sulfinique_( i90m~. :
Stade_A : Sultine de 1'acide 3-é-l;hox;y 17-h;~drox2 (17a.) ~ré~na 3~5-
diène 21- sulfi~i~ue (isomère 13):
-- ~ --____--__ _ __ .___ ______ .
On introduit 3 g de la sultine de l'acide 17-hydroxy
3-oxo (17a) prégna 4-ène 21-sulfinique (i~omère B), fondant 3.
175-176C, dan~ une solution renfermant 30 cm3 d'éthanol absolu
et 3 cm3 d'orthoformiate dléthyleO On ajovte 0,6 cm3 d'une solu-
tion ren~ermant 50 cm3 d'éthanol et 0,1 cm3 d'aoide sulfurique et
porte la suspension obtenue au reflux pendant 5 minutes. On neu-
trali~e avec de ia triéthylamine et dilue à l'eau. On obtient un
précipité que l'on essoreJ lave et sèche. On obtient 3 g de la
sultine de l'acide 3-éthoxy 17-hydroxy (17a) prégrla 3,5-diène
21-sulfinique fondant à 192C (isomère ~3).
Stade B: Sultine de l'acide 17-h;y;droxy 3-oxo (17a) pré~na 4,6-
______~ ___________________~ _ _ ____ _____________ __ ____ __
diene 21-sulfini~ue (isomère ~);
0~ introduit 3 g de sultine de l'acide 3-éthoxy 17-
hydroxy (17a) prégna 3,5-diène 21-sulfinique (isomère 13) dans
60 om3 d'acétone à 5 % d'eau. On ajoute à la suspension obtenue
J
2,07 g de chloranile. On m~intient la suspension obtenue sous
agitation pendant 3 h 30, verse da~s l'eau et extrc~t à l'acétate
' ,
- 14 -
. .

~1~5~ 3
d'éthyle. 01l lave les phases organiques et les sèche. On obtient
après purification 2,2 g de sultine de l'acide 17--hydroxy 3-oxo
(17a) prégna 4,6-di.ène 21-sulfinique (isomère B) fondant à 217C-
2i8C, /a/D= -897 ~1 7'0 chloroforme).
Exemple VII: Sultine de l'acide 7a-acélylthio 17~hydrox~y 3-oxo
(17a) prégn 4-ène 21-sulfi~gue~somère B~
On introduit 1,23 g de la ~ultine de l'acide 17-hydroxy
3-oxo (17~) prégna 4,6-diène 21-sulfinique (isomère B) dans une
solution renfermant 9 cm3 de méthanol et 0,9 cm3 d'acide thio-
acétique. On porte la solution au reflux pendant une heure et
glace. On essore et lave le précipité ainsi obtenu. On obtient
1,024 g de sultine de l'acide 7a-acétylthio 17-hydroxy 3~oxo
(17~) prégn 4-ène 21-sulfinique (isomère B) fondant a 268C,
/a/D8 832 (1 ~0 chloroforme).
~: Sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo (17a;~ e~na
4,6-diène 21-sulfinique (isomère A)
Stade A: Sultine de l'acide 3-éthox~ 17-h;zdrox~ (17a) pré~ 395-
_______ ______________~___________ ___~_ ____ __~_~__ __ ____ __
diène 21-sulfinique (isomare A):
________~_______ _____________
On i~troduit 3,3 g de la sultine de l'acide 17-hydroxy
3-oxo (17a) prégn 4-ène 21-sulfinique, fondant à 220C (isomère A),
dans une solution renfermant 16J5 cm3 d'éthanol absoiu et 3,3 cm3
d'orthoformiate d'éthyle et 0,6 cm3 d'une solution d'acide sulfu-
rique dans l'éthanol a 0,2 %. On porte le mélange réactionnel au
reflux pendant 5 minutes puis on ajoute quelques gouttes de triéthy
lamine et de l'eau. On essore, lave et sèche le précipité obtenu.
On obtient, après purification, 3,08 g de sultine de l'acide
3-éthoxy 17-hydroxy (17a) prégna 3,5-diène 21~sulfinique ~isomère
A) fondant à 176~C.
Stade :B: Sultine de l'acide 17-h;ydrox~ 3-oxo (17a) ~ré~na 42.6-
_______ ___________________ ~ __ ____ _____________ __ __._ ~_
diène 21-sul:Eini~ue (isomère A):
On introduit 2,84 g de sultine de l'acide 3-é-thoxy
17- hydro {y (170~) pré~na 3,5-diène 21-sulfinique (isornère A) da~s
- 15 -
: : . , , .: . ,

~S~
une solution xen:Eermant 28 cm3 d'acétone, 1,4 cm3 d~eau et 1,95gde
chlora~ile. On maintient la suspension ~ous agitation 3 la -tem~
pérature ambiallte penda~t 3 heures 30, on extrait et lave le
précipite obtenu. On obtient après purification 2,06 g de sul-
tine de l'acide 17-hydroxy 3a oxo (17aj prégna 4,6-diène 21-sulfi--
nique (isomere ~) fondant à 246C, /a/D = -41 (1 % chloroIorme).
Exemple IX: Sultine de l'acide 7a-acétylthio i7-h~drox~ 3-oxo
,
7a) prégn 4-ane 21-sulfinique (isomère A~
On introduit 1,84 g de sultine de l'acide 17-hydroxy
~0 3-oxo (17~) prégna 4,6-diène 21-sulfinique tisomère ~) clans une
solution renfermant 15 cm3 de méthanol et 1,5 cm3 d'acide thio-
acétique. On porte la suspension obtenue pendant 1 heure 30 sous
agitation. On obtient 2,4 g d'un préci~té que l'on purifie. On
obtient après puriIication 1,71 g de aultine de l'acide 7a-acétyl-
thio 17~hydroxy 3~oxo (17a.) prégn 4-ène 21-sulfinique (isomère A)
Iondant à 234C, /a/20 - -49 (0,8 % chloroforme).
l~xemple X: Sultine de l'acide 17-h;~drox~ 3-oxo 19- nor (17~) pregn
4-ène 21-sulfinitlue (isomère ~
Stade A : (+) et ~-) 17-hydrox~v 21-terbut~lsulfin;~l 19-nor ~17c~)
_______ _ ____ _ _____ ____ _____.____ _______ _____ __ ____
~ré~n 4-ène 3-ones:
__ __ __ . _ ____ _ _
On introduit sou8 agitation et barbotage d'azote 2B,8 g
de méthylterbutylsulfoxyde dans 300 cln3 de tétrahydrofuran ~nhydre.
On re:Eroidit la solution à 0C et introduit en 45 minute~ 120 cm3
d'une solution de ~-butyllithium dans le cyclohexane ~ 20 %. On
a~oute ensuite 18,75 g de 3-éthoxy spiro 17,B-o}ciranyl 3,5-andros-
tadiène et laisse réagir pendant 4 heures à la température ordi-
naire. On verse le mélange réactionnel dans UIl mélallge d'eau et
d'acide chlorhydrique. On extrait, laYe et sèche. On obtient
31,6 g d'une résine à laquelle on ajoute 100 cm~ d'acétone, et
20 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après 20 minute~, on dilue à
l'eau et on obtient 24,4 g d'un produit que l'on chromatographie
sur silice (éluant: chlorlre de methylène-acétone, 7-~3). On
.~ ^ , .
_ 16 -
,

~ ~5~
ob-tient ainsi 7,5 g de (~) 17 hydroxy 21-terbutyl~ulfinyl 19-nor
(17a) prégn 4-ène 3-one fondant a 239~C -24CC, /c~/ DO = -68 (~,4,~
chloroforme) et 6,370 g de (~) 17-hydroxy 21-terbutyi sulfinyl
19-nor (17a) prégn 4-ène 3~one fonda2lt à 196~C, /a/D = ~635
(1,4 % chloroIorme).
Stade :3 Sultine de l'aciae 17-h~drox;2 3-oxo 19-nor (17a) ~ré~
_____ _______________._______ __._ ___________.______ . _ __ _
4-ène 21-sulfinigue (isomère A):
________________ ______________
On introduit 4,06g de (~) 17-hydroxy 21-terbutylsulfinyl
19-nor (17a) prégn 4-ène 3-one fondant à 196C dans 25 cm3 de
tétrahydxofuran. On dissout la suspension obtenue par addition de
50 cm3 d'eau. On ajoute alors 1,42 g de N-chlorosuccinimide.
Apres 1/2 heure de réaction, on ajoute 50 cm3 d'eau, essore, lave
et seohe. On obtient après puri~ication 3,01 g de sultine de
1'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a) pregn 4-ene 21-sul~ ique
~isomère A) fondant à 236-238C, /a/20 ~-235 (0,50 ~ chlorof`orme)O-
Exemple XI: Sultine de l'acide 17-h;gdrox;y 3-oxo 19-nor (17a~
pre~_ 4-ene 21 -sul E.inique
.~ .
On introduit 945 mg de (-) 17-hydroxy 21-terbut~lsulfinyl
19-nor (17c~) prégn 4-ène 3-one fondant à 239-240C dans un solutio
renfermant 112,5 cm3 de tétrahydrofur~ et 11 ~25 cm3 d'eau. On
aJoute à la solution ainsi obtenue 340 mg de N-chlorosuccinimide.
0[1 maintient le mélange réactionnel sous agita-tion, pendant 1 heure
et concentre 90RS vide. On obtient après purification 775 mg de
sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a) prégn 4-ène 21-
sulfinique fondant à 194C (isomère :B), /a/ ~ = -455 ~0.8 % chloro-
~oxme).
~xemple XII: Sulti~e de l'acide 17-hydroxy 3-o~co 19-nor (17a)
pré~a 4~-diène 21-sulfinique (isomère B)
()n introduit 3,34 g de sultine de l'acide 17-hydroxy
3-oxo 19-nor (17a) prégn 4-ène 21-qulfinique ~i~omère B) dans une
solution renfermant 16 cm3 d'éthanol absolu7 3,3 cm3 cl'orthofor-
miate d'éthyle et 0,6 cm3 d'une ~olu-tion d'acide s~lfurique da~s
- 17 -
: . . . ..... .. . . . .
.

~ s~
l'éthanol à 0,2 %. On chauffe au re:lux pendant 5 minutes puis on
ajoute 1 cm3 de -txiéthylamine. On refroidit et extrait. On ob-
tient 4,2 g de résidu auquel on ajoute 80 cm3 d'acétone, 4 cm3
d'eau et 2,59 g de chloranile. On agite la suspension obtenue à
la température ambiante pendant 2 heures. On obtient, après puri-
fication, 2,35 g de sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19~nor
(17a) prégna 4,6-diène 21-sulfinique fondaxlt à 268C (isomère B),
/a/20 = -150 (1 ,~ chloroforme).
xemple ~ Sultine de l'acide 17-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a~
pr_~na 41!6-diene 21-sulfinique (i~omère A~
Stade A : Sultine de l'acide 3-éthox~ 17-hydroxy 19-~or (17a~. -
_______ __________________________ _____ ____ ____________
- ~ré~na 3 5-diène 21-sulfinigue (isomère A):
__ ____L__._______________ ____.__________
Une suspensio~ de 1,82 g de sul-tine de l'acide 17-hydroxy
3-oxo 19-nor (17a) prégn 4-èxle 21-sul~inique (isom~xe A) :fondant
236-238C, dans 1~ dm3 d'éthanol absolu et 1,8 crn3 d'or-thofor-
miate d'éthyle esl; agibée à la -température ordinaire en présence
de 9 mg d'acide paratoluène sul:~onique monohydraté. Il y a dis-
solution en 15 minutes, suivie de recristallisation de l'éther
énolique. Après 3 heures, on neutralise avec 0,5 cm3 de triéthyl-
20 amine, dilue à l'eau et essore les crist~ux. On obtient 1,42 gde sultine de l'acide 3-éthoxy 17-hydroxy 1 9-nor (170~) prégna
3,5-diène 21-sulfinique (isomère A) fondant vers 170~,
Stade B : Sultine de l'acide 17-h;ydrox~ 3-oxo 19-nor (17a) ~re~na
4~6-diene 21-sulfinig~e (isomère A)
i Une suspension de 1,42 g de sultine de l'acide 3-étho~y
- 17-hydrox~ 19-nor (17a) prégna 3,5-diène 21-sulfinique ~isomère A)
et de 1,02 g de chloranile dans 28 cm3 d'acétone et 1,4 cm3 d'eau
est agitée à la température ordinaire pendant 4 heures 30. On
obtient après purificati on par chromatographie sur gel de silice
30 et recristallisation dan~ l~isopropanol la sultine de l'acide 17-
hydroxy 3-oxo 19-nor (17a) prégna 4,6-diène 2~-sulfinique (isomè-
re A) fondant à 196 C, /a/20 = 1175 (0,7 % chloro:eorme). ~;
~ ,
- 18 -
. . . ~ . . ~

~p'~
Exemple XIV : Acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) préqn 4-ène
21-sulfinique
On introduit 2,45 g de sultine de l'acide 17-hydroxy
3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sul_inique (isomère A ou B) dans
100 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute à la suspension ainsi
obtenue 80 cm3 de soude normale. Après dissolution, on laisse
encore deux heures à la température ordinaire puis concentre
la solution obtenue pour chasser l'éthanol. On acidifie la
solution avec 20 cm3 d'acide sulfurique N et filtre le précipité
obtenu. On obtient après recristallisation dans le méthanol et
l'eau 1,93 g d'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn 4-ène 21-sul-
finique monohydraté, /a/ = +49 (soude N ).
Exemple XV : Sel de potassium de l'acide 17-hydroxy 3-oxo ~17~)
préqn 4-ène 21-sulfinique
. .
On dissout 475 mg d'acide 17-hydroxy 3-oxo (17~) prégn
4-ène 21-sulfinique dans une solution renferman-t 5 cm3 d'isopro-
panol et 1,05 cm3 de potasse méthanolique 1,2 N. On concen-tre
e~ cristallise le résidu dans l'isopropanol à 10 % d'eau. On
essore, lave et sbche à l'air le précipité obtenu. On obtient
330 mg de sel de potassium de l'acide 17-hydroxy 3-oxo ~17~)
prégn 4-ène 21-sulfinique sous forme de cristaux hydratés renfer-
mant environ 12 % dleau.
Exemple XVI : Exemple de comprimés
On a préparé des comprinés à 50 mg de produit de l'exem-
ple VI comme principe actif, répondant à la formule :
- composé de l'exemple VI .~ 50 mg
- excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) : q.s.
pour un comprimé.
Etude ~harmacoloqique
Etude de l'activité anti-aldostérone chez l'animal : -
On surrénalectomise des rats mâles de souche SPRAGUE
DAWLEY pesant 180 g. A partir de ce moment, les rats reçoivent
comme eau
.
--19--
. . . . . , , ~ .. , . , ,.,: .

de boisson du sérum physiologique. Au bout de 31 heures, les ani-
maux sont mis à jeun, Ils reçoivent slors comme eau de boisson de
l'eau glucosée ~ 5 %, Au bout de 47 heures, les produits des
exemples VI, IX, VII, XIII (produi-ts ~, B, C et D) son-t adminis-
trés par voie orale 90u9 forme de su~pension ou de solution dans le
carboxym~thylcellulose à 0,25 ~0, Au bout de 48 heures, soit une
heure après l'administration des produi-ts, les animau~ reçoivent
d'une part une ~urcharge hydrosaline par voie intra-péritonéale ~
raison de 5 ml par 100 g de poids corporel de serum physiologique à
0 9 ~9 et d'autre part 1 ~g/Kg de monoacétate d'aldostérone en solu-
tion alcoolique à 2,5 % par voie sous-cutanée, ~es animaux sont
placés dans des cages à diurèse sans nourriture ni boisson pendant
4 heures. Au bout de ce te~ps, on r~alise une mic-tion forcée par
pres~ion ~ur la ves3ie, On ramène le volume d'urine ainsi recueillie
~ 50 ml, On effectue le dosage du ~odium et du pota~sium sur auto-
analyseur .
~ es résultats obtenus e~primés en pourcentage d'inhibition
de l'activité de 1 ~g/Kg de monoacétate d'aldostéro~e injecté par
voie sous-cutanée sur le rappor-t concentration en soaium
,............................................................... .
concentration en potassium
du rat surrenalectomisé, sont les suivants :
)
~ Dose de produit : Pourcentage
/ ~ administre par :
~ ~ voie orale : d'inhibition
.~_______------ . . . ~ ,
Produit A,.,.,.,, 5 mg/kg 30
Produit B.,,,,,,, . 10 mg/Kg . 36 %
~,__ _________________.~_____________________.___________________.
~ ~ Produit C,,,,,,,, 5 mg/Kg . 2~ ~
t .
30 ¦ Produit D,,,,,,., 5 mg/Kg , 24 %
.. ..
-20-
.
.
. , :
., , ~, ", . . .. . . . ..