PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DE LA DIBENZO/B,C/ THIEPINE ET LEURS SELS

PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DIBENZO/B,C/ THIEPINE DERIVATIVES AND SALTS THEREOF

French Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention a pour objet un procédé de préparation de
dérivés de la 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine, racémiques ou
optiquement actifs, de formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO-R1
dans lequel R1 représente un radical alcoyle renfermant au plus 18
atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides
minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention
concerne également les dérivés de la 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-
pine et qui sont doués de propriétés anticholinergiques.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un
droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont
définies comme il suit:
1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la
6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine, racémiques ou optiquement
actifs, de formule générale I:
(I)
<IMG>
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical
-CO-R1 dans lequel R1 représente un radical alcoyle renfermant au
plus 18 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec
les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables,
caractérisé en ce que l'on fait réagir la 11-(3'-nortropylidène)
6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 de formule V:
(V)
<IMG>
avec un dérivé de formule VI:
<IMG> (VI)

pour obtenir le dérivé de formule VII:
(VII)
<IMG>
hydrolyse le dérivé de formule VII pour obtenir le dérivé de
formule I':
(I')
<IMG>
correspondant à un dérivé de formule I dans laquelle A représente
un atome d'hydrogène, dérivé que l'on peut:
- a) soit isoler et, si désiré, dédoubler, puis, le cas échéant,
salifier les produits formés par addition d'un acide minéral ou
organique pharmaceutiquement acceptable; ou
- b) soit faire réagir le dérivé de formule I', ou l'un de ses sels
d'addition avec un acide minéral ou organique, avec un halogénure
d'acide de formule VIII:
Hal-CO-R1 (VIII)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 représente
un radical alcoyle renfermant au plus 18 atomes de carbone, pour
obtenir le dérivé de formule I dans laquelle A représente un radi-
21

cal -CO-R1, R1 ayant la signification mentionnée précédemment,
dérivé que l'on peut isoler et, si désiré, dédoubler, puis sali-
fier, le cas échéant, les produits formés par addition d'un acide
minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que l'on fait réagir le dérivé de formule II:
(II)
<IMG>
avec un halogénoformiate d'alcoyle de formule III:
X-COO-R (III)
dans laquelle X représente un atome d'halogène et R un radical
alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, pour obtenir un
dérivé de formule générale IV:
(IV)
<IMG>
dans laquelle R a la signification mentionnée précédemment, sapo-
nifie le dérivé de formule générale IV pour obtenir la 11-(3'
-nortropylidène)6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine de formule V:
22

<IMG> (V)
que l'on fait réagir avec un dérivé de formule VI:
<IMG> (VI)
pour obtenir le dérivé de formule VII:
<IMG> (VII)
hydrolyse le dérivé de formule VII pour obtenir le dérivé de
formule I':
<IMG> (I')
correspondant à un dérivé de formule I dans laquelle A représente
un atome d'hydrogène, dérivé que l'on peut:
- a) soit isoler et, si désiré, dédoubler, puis, le cas échéant,
23

salifier les produits formés par addition d'un acide minéral ou
organique pharmaceutiquement acceptable; ou
- b) fait réagir le dérivé de formule I', ou l'un de ses sels
d'addition avec un acide minéral ou organique, avec un halogénu-
re d'acide de formule VIII:
Hal-CO-R1 (VIII)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 représen-
te un radical alcoyle renfermant au plus 18 atomes de carbone,
pour obtenir le dérivé de formule I dans laquelle A représente
un radical -CO-R1, R1 ayant la signification mentionnée précédem-
ment, dérivé que l'on peut isoler et, si désiré, dédoubler, puis
salifier, le cas échéant, les produits formés par addition d'un
acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, carac-
térisé en ce que la réaction du dérivé de formule V avec le déri-
vé de formule VI est effectuée au sein d'un solvant organique
anhydre.
4. Procédé selon les revendications 1 ou 2, carac-
térisé en ce que l'hydrolyse du dérivé de formule VII est effec-
tuée en milieu acide, au sein d'une solution aqueuse d'un alca-
nol de bas poids moléculaire,
5. Procédé selon les revendications 1 ou 2, carac-
térisé en ce que l'halogénure d'acide de formule VIII est un
chlorure d'acide.
6. Procédé selon la revendication 2,caractérisé
en ce que l'halogénoformiate d'alcoyle de formule III, est un
chloroformiate d'alcoyle inférieur.
7. Procédé selon la revendication 2,caractérisé
en ce que la saponification du dérivé de formule IV est effec-
tuée à la température d'ébullition, au moyen d'un hydroxyde al-
calin, au sein d'un solvant organique.
24

8. Les dérivés de la 6, 11-dihydrodibenzo [b,e]
thiépine, racémiques ou optiquement actifs de formule générale I
(I)
<IMG>
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical
-CO-R1 dans lequel R1 représente un radical alcoyle renfermant
au plus 18 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec
les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables,
chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendi-
cations 1 ou 2, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 11-(3'-nortropylidène) 6,11-dihy-
drodibenzo [b,e] thiépine d1 avec le 2 RS-[2'-bromoéthoxy] té-
trahydropyranne pour obtenir la N-[.beta.-(RS) tétrahydropyrannylo-
xyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-
pine d1, puis hydrolyse ce dérivé pour former la N-(.beta.-hydroxyé-
thyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-
pine d1 que l'on isole ensuite et, le cas échéant, salifie par
addition d'un acide minéral ou organique pharmaceutiquement
acceptable.
10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 11-(3'-tropylidène) 6,11-dihydro-
dibenzo [b,e] thiépine d1 avec un halogénoformiate d'alcoyle,
puis saponifie le dérivé ainsi obtenu pour former la 11-(3'-nor-
tropylidène)6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 que l'on fait
réagir avec le 2 RS-[2'-bromoéthoxy] tétrahydropyranne pour obte-
nir la N-[.beta.-(RS) tétrahydropyrannyloxyéthyl] 11-[3'-nortropyli-
dène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine puis hydrolyse ce

dérivé pour former la N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène]
6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 que l'on isole ensuite et,
le cas échéant, salifie par addition d'un acide minéral ou orga-
nique pharmaceutiquement acceptable.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'halogénoformiate d'alcoyle est le chloroformiate d'é-
thyle.
12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que la saponification est effectuée à la température d'é-
bullition, au moyen d'un hydroxyde alcalin, au sein d'un solvant
organique.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé
en ce que la saponification est effectuée à la température d'é-
bullition, au moyen d'hydroxyde de potassium, au sein d'éthy-
lèneglycol.
14. Procédé selon les revendications 9 ou 10, carac-
térisé en ce que la réaction de la 11-(3'-nortropylidène) 6,11-
dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 avec le 2RS-[2'bromoéthoxy] té-
trahydropyranne est effectuée au sein d'un solvant organique an-
hydre.
15. Procédé selon les revendications 9 ou 10, carac-
térisé en ce que l'hydrolyse de la N-[.beta.-(RS) tétrahydropyranny-
loxyéthyl] 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e]
thiépine d1 est effectuée en milieu acide, au sein d'une solution
aqueuse d'un alcanol de bas poids moléculaire.
16. La N-(.beta.-hydroxyéthyl)11-[3'-nortropylidène]
6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 ainsi que ses sels d'addi-
tion avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement accep-
table, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les
revendications 9 ou 10, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
26

17. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydro-
xyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-
pine d1 avec un halogénure de propionyle pour obtenir le pro-
pionate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihy-
drodibenzo [b,e] thiépine d1.
18. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydroxyé-
thyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine
d1 avec un halogénure de propionyle pour obtenir le propionate
de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo
[b,e] thiépine d1.
19. Prodédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydro-
xyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-
pine d1 avec un halogénure d'heptanoyle pour obtenir l'oenantha-
te de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodi-
benzo [b,e] thiépine d1.
20. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydro-
xyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-
pine d1 avec un halogénure d'heptanoyle pour obtenir l'oenantha-
te de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodi-
benzo [b,e] thiépine d1.
21. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydro-
xyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thié-
pine d1 avec un halogénure de décanoyle pour obtenir le décanoa-
te de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodi-
benzo [b,e] thiépine d1.
27

22. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydroxyé-
thyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine
d1 avec un halogénure de décanoyle pour obtenir le décanoate de
N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo
[b,e] thiépine d1.
23. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydroxyé-
thyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine
d1 avec un halogénure de palmityle pour obtenir le palmitate de
N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo
[b,e] thiépine d1.
24. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un sel d'addition de la N-(.beta.-hydroxyé-
thyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine
d1 avec un halogénure de palmityle pour obtenir le palmitate de
N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nortropylidène] 6,11-dihydrodibenzo
[b,e] thiépine d1.
25. Le propionate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nor-
tropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 chaque fois
qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 17 ou
18, ou ses équivalents chimiques manifestes.
26. L'oenanthate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nor-
tropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 chaque fois
qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 19 ou
20, ou ses équivalents chimiques manifestes.
27. Le décanoate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nor-
tropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,e] thiépine d1 chaque fois
qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 21 ou
22, ou ses équivalents chimiques manifestes.
28

28. Le palmitate de N-(.beta.-hydroxyéthyl) 11-[3'-nor-
tropylidène] 6,11-dihydrodibenzo [b,3] thiépine dl chaque fois
qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 23 ou
24, ou ses équivalents chimiques manifestes.
29

Description

)OZO
~ a pré~ente in~ention a pour objet un procédé de prépara-
tion de nouveaux dérivés de la 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine,
racémiques ou optiquement actifs, de formule générale I:
(I)
, . - - ~;y `:-
CH2 CH2 0-A
dan laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical
-CO-R1 dans lequel R1 représente un radical alcoyle renfermant
au plus 18 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec
le~ acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Da~s la formule I et dans ce qui suit le terme radical
alcoyle renfermant au plus 1~ atomes de carbone, désigne par
exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ~:
tert-butyle, pentyle, isopentyle, neopentyle, hexyle, heptyle,
octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, pentadécyle ou hepta-
déoyle.
~ e~ sels d~addition avec les acides minéraux ou organiques
pharmaoeutiquement aooeptables peuve~t atre par exemple, les sels
~orm~ avec l~s aoides ohlorhwdrique, bromh~drique, iodhydrique,
nltri~ue, sulfurlque, phosphorique, acétique, fnrmique, benzoique,
mal~i~ue, ~umarique~ suoci~ique, tartrique, citrique, oxalique,
rllque~ a~partique, aloarlesulfo~iques et arylsulfoniques.
Parml l~ ¢omposés obtenus par le procédé objet de l'in-
vention~ on peut oiter ~otamment les d~rivés répondant à la for-
mule I, raoemiques ou optiquement actifs et leurs 8el9 d'addition
aveo les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que
dans ladite formule I, R1 représente un radical alco~le renfer-
mant de 2 ~ 15 atomes de carbone.
~l -

l~S~3~20
Parmi les composé~ obtenus par le procédé objet de l'in-
vention, on retient plus particulièrement la N~ hydroxyéthyl)
11- ~ '-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine, racé-
mique ou opti~uement active et se~ sels d'addition avec le~ aci_
des minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, et
notamment la chlorhydrate;
le propionate de la N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidène76,11- ;~
dihydrodibenzo /~, ~ thiépine, racémique ou optiquement actif;
l'oenanthate de la N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidène7 6,11-
dihydrodibenzo ~,e7 thiépine, racémique ou optiquement.actif;le décanoate de la N-(~-hydroxyéthyl) 11-/~'nortropylidèn ~ 6,11- ~:
dihydrodibenzo ~ ,e7thiépine, racémique ou optiquement actif; et
le palmitate de la N-(~-hydroxyéthyl) 11-~ '-nortropylidène7 6,11-
dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépine, racémique ou optiquement actif et
les sels d'addition de chacun de ces composés avec les acides
minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
~ e procédé de préparation des dérivés défines par la for-
mule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'addition, objet de
l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé
de formule II: ~
(~I) .
. cg3
.
a~oc un halog~noformiate d~alcoyle de formule III:
X-COO-R ( III ) .
dan8 laquelle X représente un atome d'halogène et R un radical
alooyle renfermant de 1 ~ 3 atomes de carbone pour obtenir un
- 2 - ...
. -

lO~O~)ZO
dérivé de formule IV:
(IV)
CQ0-~
da~ laquelle R a la ~ignification mentionnée précédemment, sapo-
nifie le dérivé de formule IV pour obtenir le dérivé de formule V:
~ '
H
fait réagir le dérivé de formule V obtenu avec le dérivé de
formule VI: .
, ~r-CH2-CX2-0 ~ (V~)
pour obtenir le dérivé de formule VII:
~ (VII)
'' ' ~3
` I~ 0~)
:':
;. . . .: .. ~ ... , . i , .. . ,~

1 ~ 6~ ~ ~0
hydroly~e le dérivé de formule VII pour obtenir le dérivé de
~ormule I'~
(I') '
'.
,CH2-~2-O-.H
correspondant ~ un dérivé de formule I dans laquelle A représente
un atome d'hydrogène, dérivé que l'on peut: .
a) soit isoler et, si désiré, dédoubler par le~ réactif~ usuels
et/ou salifier par addition d'un acide minéral ou organique phar-
maceutiquement acceptable ou
b) soit faire réagir le dérivé de formule I', ou l'un de ses
sels d'addition avec un acide minéral ou organique, avec un halo-
génure d'acide de formule VIII:
Hal-CO-R1 (VIII)
dan8 laquelle Ha~ représente un atome d'halo~ène et Rl représente
un radical alcoyle renfermant au plu9 18 atomes de carbone pour
obtenir le dérivé de formule I dans laquelle A représente un ra-
dioal -CO-R1, R1 ayant la signification mentionnée précédem~ent,
d~rivé qu~ l'on peut isoler et, si dé~iré, d~doubler par les re-
aotl~ usuel~ et/ou salifier par addition d'un acide minéral ou
or~ani~ue pharmaceutiquement acceptable.
Dan~ le~ conditlons pr~férentielle~ de mise en oeuvre de
l'lnventlon, le procéd~ de préparation des dérivés de formule I
o~de~su~ decxit est caraotérisé en ce que:
a) l'halog~noformiate d'alcoyle de formule III est un chlorofor-
~0 miat~ d'alooyle ln~érieur tel que le chloroformiate de méthyle
ou d'éthgle; .
b) la sapo~ification du dérivé de formule IV est e~fectuée ~ la
, ;' " '
_ ~ _
,~ .

0020température d'ébullition, au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que
l'hydroxyde de potassium, au sein d'un solvant organique tel que
l'éthylèneglycol;
c) la réaction du dérivé de formule V avec le dérivé de formule_
VI est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que
le tétrahydro~uran en présence d'hydrure de sodium;
d) l'hydrolyse du dérivé de ~ormule VII est e~fectuée en milieu
acide, au sein d'une solution aqueuse d'un alcanol de bas poids
moléculaire;
e) l'halogénure d'acide de formule VIII est un chlorure d'acide.
~ es produits de formule I et leurs ~els d'addition peuvent
exi~ter ~ous formes racémiques ou optiquement actives. ~es iso-
mares optiquement actifs peuvent être séparés par les méthodes
usuelles; on peut citer par exemple le dédoublement des produits
de formule I à l'aide de sels formés avec des acides optiquement
actifs.
~ es produits obtenus par le procédé objet de la présente
invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacolo-
giques; il8 sont doués notamment de remarquables propriétés anti-
cholinergiques.
Sui~ant la nature de A et suivant le mode d'administration,oe~ propriétés 8e manlfestent de m~nière plus ou moins prolongée.
Ain~i le produit de formule I dans laquelle A représente un atome
a'hydrog~ne, loxequ'il est admlnistré par voie orale présente une
aotivlté pendant quelques heures. Par contre les produits de
~ormule I dans la~uell~ A représente un radical -CO-R1, lorsqu'ils
~ont admini8tré~ sou~ forme de solution huileuse par voie injec-
tabl0 pres~ntent une activité pendant plusieurs semaines.
En rai80n de ces propriétés, les dérivé~ de la 6,11-di-
hydrodibenzo~b,e~ thiépine, racémiques ou optiquement actif~,tcl~ que d~finis par la formule I, ainsi que leurs sels d'addition
avcc 1~8 acides pharmaceutiquement acceptablas peuvent atre em-
-- 5 --
.

0
ployé~ comme médicaments.
~ e~ médicaments trouvent par exemple leur emploi dans letraitement des ~yndromes extra-pyramidaux provoqués par l'admi-
~istration des neuroleptiques et dans le traitement de la mala-
die de Parkinson.
~ a dose usuelle, variable ~elon le produit utilisé, le
sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de
2 mg ~ 50 mg de produit de formule I dans laquelle A représente
un atome d'hydrogène à raison d'une prise par voie orale et par
jour chez l'homme. Pour les produits de formule I dans laquelle
A représente un radical -C0-R1, la dose usuelle peut être par
exemple de 10 mg à 200 mg à raison d'une injection intramusculaire
toutes les semaines à tous les mois chez l'homme.
~ es dérivés de foxmule I, ainsi que leurs sels d'addition
avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent 8tre
employés pour préparer des compo~tions pharmaceu~iques renfermant,
titre de principe actif, l'un au moins desdit~ produitS. Ces
¢ompositions sont destinées à la voie digestive ou parentérale.
aes compositions pharmaceutiques peuvent atre, par exem-
ple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma-
ceutiques couxam~ent utilisées en médecine humaine, comme par
exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, le9 gélules, les
gr~nul~ le~ supposltoires, les préparations in~ectables; elles
~ont pr~par~es selon le~ méthodes usuelles. ~e ou les principes
aoti~ peu~ent y etre inoorporés ~ des excipients habituellement
emplo~s dans oe~ oompositions pharmaceutiques, tel~ que le talc,
la gomme axabique, le lacto9e, l'smidon, le stéàrate de magnésium,
lo beurre de cacao, les ~éhicules aqueux ou non, les corps gras
d'oriKine animale ou vég~tale, les dérivé~ psraffiniques, les
~0 glycol~, le~ diver~ agents mouillants, dispersa~ts ou émulsifiants,
e8 con8ervateurs.
~e prooédé de l'invention permet aussi d'obtenir le nou-
- 6 - ~ ;~

0~0
veau produit intermédiaire de for~ule V:
~ (V)'
N
H
~e produit de formule II peut être préparé comme indiqué
dans le brevet français No. 1 600 891.
Il va atre donné maintenant à titre non limitatif des
exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1: chlorhydrate de la N~ hydroxyéthyl) 11-~ '-nortropy-
lidène7 6211-dihydrodibenzo L~,e~thiéPine dl:
Stade A: 11-(3'nortro~1idène) 6,11-dih~drodibenzo ~ thié~ine
_______ ___ ________ ______ __ ______ __________ ______ ___
_1:
On introduit 17 g de 11-~ '-tropylidène7 6,11-dihydrodiben-
zo ~ , ~ thiépine dl dans 53 cm3 de benzène anhydre, chauffe la
~u~pension au reflux et ajoute lentement 34 cm3 de chloroformiate
d'éthyle.
On agite la suspension pendant environ dix-sept heures
pUi9, ~OU~ vide, amène le mélange réactionnel à sec. ~e résidu
e~t recouvert de 170 cm3 d'éthylèneglycol.
On a~oute alor~ 17 g d'hydroxyde de potassium en pastilles
ot chau~e au bain métallique à environ 175-185C On maintlent
le ohau~age pendant une heure trente minutes, verse le m~lange
r~actio~n~l dans 1 000 cm3 d~eau, essore et lave ~ l~eau.
On di~sout le produit obtenu dans l'éther, sache la ~olu-
tion et é~apore sous vide. On obtient 16,2 g d'un produit brut que
l~on fa~t cristalliser dans un mélange éther-éther iYopropylique.
On reouellle 11,96 g de 11-(3'-nortropylidène) 6,11-dihy-
drodibenzo ~ , ~ thiépine dl que l~on utilise telle quelle dans
r ' .
' ~ 1' ~ .

~oo~
le stade suivant.
Pour l'analy~e, on fait recristalliser un échantillon
du produit dans le méthanol par chaud et froid. ~e produit
obtenu a un point de fusion de 172C.
Anal,~se : C21 H21 N S = 319,472
Calculé : C % 78,95 H % 6,62 N % 4,38 S % 10~04
Trouvé : 79,1 6,7 4,2 9,9
Stade B : N~ RS) tétrah~dropyrann~lox~éth~7 11-~3'-nortro-
_______ .__ _ __________ ____ ____ ___ ___ __________________
~lid~n ~ 6L11-dih~drodibenzo ~b,e~ thiépine dl :
_____ __ ______ _____________ _______ ______
On mélange sou~ azote 30 cm3 de tétrahydrofuran anhydre,
3 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et
8,88 g de 11-(3'-nortropylidène)6,11-dihydrodibenzo ~,e7 thié-
pine dl.
On chauffe la su~pension au reflux sous azote et, après
dix minutes, ajoute goutte à goutte 9 cm3 de 2 RS- ~ '-bromoéthoxy7
tétrahydropyranne tJ. Chem. Soc. 70, 4187, (1948) ). On maintient
le reflux pendant quinze heure~, glace et ajoute lentement une
solution de tétrahydrofuran à 10 ~ d'eau. On dilue ~ l'eau,
extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et distille.
On obtient 19 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromato-
graphie sur une colonne de ~ilice. On élue avec le mélange hexa-
ne (~b: 70C)-ether sul~urique (1-1) à 2% de triéthylamine et
r~cueille 4 ~raction~.
Apr~ amorçage de la cristallisation de~ différente~
~raotions en solution ~th~ree, on obtient 9,93 g de N- ~ -(RS)
t~t~ahydropyrannyloxy~thy~ 11- ~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydro~
dibe~zo ~ ~e7 thiépine dl homogène en C.C.M. et de meme Rf.,
~ondant entra 125a et 142DC. (C.C.M. ~ chromatographie ~ur cou-
oho mince).
~0 Stade _ : R-(~ dro~ét~ 11 ~ '-nortr_~ylid~n~ 6,11-dih~dro- -
~dibenzo ~ ~ thie~ m e dl :
On met en suspension 8,41 g de ~ -(RS) tétrahydropyran-
- 8 -
,. . ,. ~ . _
.. : . .~ . ,
. . .

~ 2
nyloxyéthyl) 11~ nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~
thiépine dl dans 84 cm3 de méthanol, ajoute 8,4 cm3 d'eau, puis
en glaçant 8,4 cm3 d'acide chlorhydrique.
On laisse la solution obtenue à température ambiante
pendant environ deux heures trente minu~es, refroidit pUi9 alca-
lini~e avec une 30lution d'hydroxyde de sodium 2 N. On extrait
le précipité formé avec du chlorure de méthylène, lave, sèche et
distille à sec.
On recueille 8,4 g d'un produit brut que l'on fait cris-
talliser dans l'éther. On obtient après séchage 6,48 g de N-
(~-hydroxyéthyl) 11-~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydrodibenzo
, ~ thiépine dl.
Recristallisation :
On dissout 10,2 g de N-(~-hydroxyéthyl) 11-~ '-nortropy-
lidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépine dl (provenant de deux
préparations successi~es) dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle au
reflux. On ~iltre la solution à chaud, rince à l'acétate d'éthyle
et concentre le filtrat. On amorce la cri~tallisation, glace
une heure, essore et lave avec le minimum d'acétate d'éthyle glacé,
~-pui~ sè¢he à 80C ~OU8 vide.
On obtient 7~5 g de N-(~-hydroxyéthyl~ 11-~ '-nortropyli-
d~n ~ 6,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépine dl 80U9 ~orme d'un soli-
do inoolore ~onda~t ~ 164C.
23 ~25 NOS
aalcul~: o % 76,00 H % 6,93 ~ % 3,85 S % 8,8
~rouv~ : 75'9 7,1 3,6 8,7
S_ade_D : ch3_rh ~rate_de_la_N-(~_hydro3~éth~ 11-B '-n_rtro-
~lld~n~ 6 11-dih2drodibenzo ~ ~ thiépine dl :
____ __L______ __________ ____ ______
A 6~5 g de N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidèn ~ 6,11-
dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine dl, on ajoute 20 cm3 d'isopropanol,
30 ¢m3 de methanol, 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et
25 cm3 d'eau. ~a ~olution obtenue est décolorée par ~iltratio~
- g -

~ 2 0
avec 50 mg de charbon actif. On évapore le ~iltrat ~ une tempé-
rature inférieure à 30C9 ajoute au ré~idu 50 cm3 d'isopropanol
et évapore une nouvelle fois sOu8 vide.
On empate le résidu cristallisé obtenu dans l'isopropanol,
e~ore, lave à l'isopropanol puis à l'éther et sèche.
On obtie~t 6,92 g de chlorhydrate de la N-(~-hydroxyéthyl)
11- ~ '-nortropylidène76,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépine dl sous
forme d'un ~olide incolore fondant à 258C-261C.
Y 23 H26 Cl NOS = 399,98
Calculé : C% 69,06 H% 6,55 Cl~o 8,863 N~ 3,50 S~ 8~02
~rouvé : 68,9 6,5 8,8 3,3 8,0
Exemple 2: ~ropionate de N-(~-hydrox~éthYl) 11-L~'-nortrop~lidè-
ne7 6~11-dih~drodibenzo ~ ,~7 thiéPine dl : -- `
Stade A : chlorhydrate du ~ro~ionate de N-(~-h~drox~éth~l) 11- ~-
_______ ______ _________ __ ____________ __ ____ ___ ______
~'-nortro~lidèn~7 6 11-dih~drodibenzo L~,~7 thié~ine dl :
________ _____ __L------------ ~ ;
On met en suspension 6 g de chlorhydrate de N-(~-hydro-
xyéthyl) 11- ~ I-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépine
dl dans 60 cm3 de tétrahydrofuran anhydre, pui8 ajoute 18 cm~ de
chlorure de propionyle.
On porte le mélange réactionnel au reflux puis, après
deux heures environ, concentre sou9 un léger vide et distille
en~iron 45 cm3. On glace, e~sore les cristau~, lave ~ l'éther
ot ~èohe. On obtient un produit brut que l'on dissout dans du
ohlorure de méthyl~ne. On filtre et dilue le ~iltrat dans le
t~trahydro~uran, On concentre, glaoet essore et lave à l'éther.
On obtient 5~89 g de chlorhydrate de propionate de N~ hydro-
xy~thyl) 11~ nortropylidèn~7 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thié~
pino dl ~ou~ form~ dlun ~olide incolore fondant à environ 210C.
: 26 H30 Cl N 2
~0 Calculé : a% 68,47 H% 6,63 Cl% 7,77 N~ 3,07 S% 7,03
~rou~é : 68,2 6,7 7,7 3,0 7,0
Stade_B : ~ro~lonate_de_N_(~-hvdro~eth~l~ 11- ~'-nortr_~id~n
- 10 -
. . ~ . . - , .

~ 20
6,11-dih~vdrodibenzo L~ el thié~ine dl -
____..___ _____________~ _____ ______
On introduit 5,79 g de chlorhydrate du propionate de N-
(~-hydroxyéthyl 11~ nortropylidèn~ 6,11-dihydrodibenzo ~,
thiépine dl dans 100 cm3 d'eau et 120 cm3 de méthanol.
On ajoute ~ la solution obtenue du carbonate acide de
sodium ju~qu'~ pH alcalin. On extrait avec du chlorure de méthy-
l~ne, lave ~ I'eau, sèche et distille.
On obtient 5,3 g d'un produit brut que l'on purifie par
chromatographie sur gel de silice et élue à l'aide du mélange
10chloroforme-méthanol (97,5-2,5). On recueille 5,08 g de propio-
nate de N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydro-
dibenzo ~ , ~ thiépine dl sous forme d'une huile jaune pâle.
Exem~e 3 : oenanthate de N-(~-hydroxyéthyl) 11-f~'-nortrop~li-
dèn ~6~11-dih~drodibenzo L~.e~7 thiépine dl :
Stade A : chlorhydrate de l'oenanthate de N-(~-h~drox~éth~l)
_______ ___ _ :
11- ~'-nortro~ylid~n~7 6~11-dih~drodibenæo L~L~ thie~in_ dl :
En opérant comme au stade A de l'exemple 2, ~ai~ au départ
de 2,875 g de chlorhydrate de N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-nortropyli-
dane7 6,11-dihydrodibenzo ~ ,e7 thiépina dl da~s 28,7 cm3 de tétra-
hydro~uran anhydre et de 6 cm3 de chlorure d'heptanoyle, on apr~paré 2,52 g de chlorhydrata de l'oenanthate de N-(~-hydroxy-
~th~l) 11-B '-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine
dl aou~ ~orme d'un solide incolore, fondant ~ 160C.
al~9e : 030 H38 al N~2S
aalcul~: c% 70,35 H% 7,47 Cl% 6,92 N~ 2~73 S% 6,26
~rou~ : 70~3 7~6 7~0 2,6 6~2
Stad~ B : oenanthate de N-(Q-h~drox~eth~ '-nortro~lidèn
___- _______---__i_____ __ ~ __ ___ _ ____ _________ _____
6~11-dlh~drodibenzo ~ Q7 thié~ine dl :
______ ___________ ~ _____ ______ ~
En opérant comme au ~tade B de l'exemple 2, mais au départ
30d~ 2,46 g de ohlorhydrate de l'oenanthate de N-(~-hydro~yéthyl) 11-
~-nortropylid~n~ 6,~1-dihydrodibenzo ~,e7 thiépine dl dan~
100 om3 d'eau et 60 cm3 d'éthanol, on a préparé 2,29 g d'oenan-
' _ 11 -
':
.

0~0
thate de N~ hydroxyéthyle) 11- ~ '-nortropylidène7 6,11-dihydrodi-
benzo ~ ,~ thiépine dl sous forme d'une huile jaune p~le.
Exemple 4: décanoate de N-(~-hydroxyé~hyl) 11-~'-nortropylid
.
6J11-dihydrodi~enzo L~,eJ thiépine dl :
-
On introduit 6,37 g de chlorhydrate de N-(~-hydro~yéthyl)
17- ~ '-nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~, ~ thiépine dl dan~
64 cm3 de tétrahydro~uran puis ajoute 18 cm3 de chlorure de déca-
noyle.
On chauffe la suspension au reflux pendant trois heures
trente minutes puis concentre sous vide. On obtient une huile
jaune pâle à laquelle, on ajoute 300 cm3 d'éther isopropylique.
On agite puis décante l'éther isopropylique. ~a fraction insolu-
ble est dissoute dans 100 cm3 d'éthanol.
On ajoute 50 cm3 d'eau, puis une solution saturée de car- -
bonate acide de sodium. 0~ extrait au chlorure de méthylène, la-
~e ~ l'eau, sèche et évapore sous vide. On obtient 8,45 g de
produit brut que l'on chromatographie sur colonne de silice et
élue ~ l'aide du mélange chloro~orme-méthanol (97,5-2,5). Apras
~aporation de~ éluats, on recueille 6,55 g de décanoate de N-
(~-h~droxyéthyl) 11- ~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydrodibenzo ~ ,
thiépine dl 80U~ forme d'une huile jaune pâle.
Spectxe U.V. (éthanol) :
max. : 229,5 nm ~ : 22 000
~nfl. : 259 nm : 9 250
max. : 300 nm : 2 200
: palmitate de N-(~-hydro~yéth~l) 11-L~'-nortrop,ylidè-n~
6,11-dih~drodibenzo~ ~ ~ thiépi~e dl :
On lntrodult 5 g de ohlorhydrate de N-(~-hydroxyéthyl)
11- ~ '-nortrop~lid~n ~ 6,11-dihydrodibenzo ~ , ~ thiépine dl dans
~0 50 cm3 de tétrahydrofuran~ puis ajoute 15 cm3 de chlorure de pal-
mityle. On port~ le mélange au re~lux pendant huit heures trente
minutes en~iron, concentre sous vide et dilue l'huile résiduaire
- 12 -
, . . .

1~;0020
avec de l'eau glacée. On alcalinise avec la triéthylamine, e~-
trait avec du chlorure de méthylène, recueille la phase chloro-
méthylénique, acidifie avec de ltacide acétique et filtre.
On lave le ~iltrat à l'eau, sèche et é~apore ~ous vide.
On obtient 13 g de mélange de palmit~te et d'acide palmitique que
l'on chromatographie sur colonne de silice. On élue d'abord avec
le mélange benzène-acétate d'éthyle-(1-1) à 2 % d'acide acéti~ue
jusqu'~ fin d'élution de l'acide palmitique, puis avec le mélange
benzène-acétate d'éthyle ~ 2 % de triéthylamine. Après évapora-
tion de~ éluat~, on reprend l'huile résiduaire par du chlorure deméthylène, lave ~ l'eau et sèche. On recueille 5,9 g de palmita-
te de N-(~-hydroxyéthyl) 11-/3'-nortropylidène7 6,11-dihydrodiben-
zo ~ ,e7thiépine dl 80US ~rme d'une huile jaune pâle.
Spectre U.V. (éthanol) :
max. : 228 nm ~ 22 800
infl. : 260 nm
max. : 300-301 nm 2 200
Exemple 6 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule :
- Chlorhydrate d~ N-(~-hydroxyéthyl)
11- ~ '-nortropylidèn ~ 6,11-dihydro-
dlben~o ~ ,e7 thiépine dl .............. ~............... ..5 mg
- Excipient q.s. pour un oomprimé terminé ~ .............. 200 mg
~d~ta~l de l'e~cipient: lacto~e, amidon, talc, stéarate de
magn~ium),
~ .
On a pr~paré un solut~ in~ectable de formule :
_ Propionate de N-(~-hydroxyéthyl) 11- ~ '-
nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo
~ , ~ thiépine dl ....... ,............................... 25 mg
- Huile de sé~ame ........ q-8-p. 1 ml
~,
_ 13 -
.. ~ . . . ..

16)60020
Exemp~e 8 :
On a préparé un soluté injectable de formule :
- Décanoate de N~ hydroxyéthyl) 11~
nortropylidène7 6,11-dihydrodibenzo ~,e7
thiépine dl .......................~......................... 25 mg
- Huile de sésame .................................... ... q.~.p. 1 ml
Etude pha--rma-col-ogique
~ 'activité anti-cholinergique des produits obtenus par le
procédé de la pré~ente invention a été examinée vis-à-vis de la
trémorine et de l'oxotrémorine.
A) Activité anti-trémoriniaue
~ 'antagonisme ~ l'égard des tremblements et des manifesta-
~ions cholinergiques périphériques provoquées par la trémorine
(EVERETT et Coll., Science : 1956, 124, 79) est étudié chez les -~
souris.
- ~e produit de l'exemple 1 est mis en solution dans l'eau et ad-
ministré par voie intrapéritonéale aux doses de 0,5, 1, 2 et 5
mg/Kg à des lot~ de 10 animaux.
~ 'injection de 20 mg/Kg de trémorine a lieu par la même
voie une demi-heure après l'injection du produit étudié.
~ es r~actions présentéQs par les animaux (tremblements,
ealivation et lacrymation) sont notées ~uccessivement 10, 20, 30
et 60 minutes apras l~in~ection de la trémorine.
On d~termine alors, à l'aomé de l'activité, la dose ef-
fioace S (DE 50) protégeant 50 % des animaux vis-à-vis des trem-
blements et des r~actlons parasympathomlmétiques périphériques
(aalivation et laorymation) provoquées normalement par l~injec-
tion d0 la tr~morine.
Cette dose efficace 50 (DE 50) e~t pour le produit décrit
~0 ~ l~exemple 1 mg/Kg vis-~-vis des tremblements et comprise entre
1 et 2 m~/~g vis-à-vis des r~actions parasympathomimétiques.
~ es résultats montrent gue le produit étudié possède une
- 14 -
. . ~ ; ,

1~ ~0 ~ 2 ~
importante activité anti-cholinergique.
- ~es produits des exemples 2 et 3 sont mis en solution dans
l~huile de sé~ame et administrés par voie ~ous-cutanée aux doses
de 200 et de 400 mg/Kg, sous un volume de 25 ml/Kg, a des lots de
10 animaux.
~ 'injection de 20 mg/Kg de trémorine a lieu par voie intra-
péritonéale, soit quatre heures, un jour, deux jours, trois jours
ou ~uatre jours aprè~ l'injection du produit étudié.
Des lots d'animaux n'ayant reçu que l'huile de sésame
sont parallèlement utilisés comme témoins.
~ es réactions présentées par les animaux (tremblements:
~, salivation: S et lacrymation: ~) sont notées succèssivement
dix minutes, vingt minutes, trente minutes et soixante minutes
après l~injection de la trémorine. ~es pourcentages d'inhibition
des différentes réactions, à l'acmé de l'effet après l'injectio~
de la trémorine, sont consignés en fonction du temps dans le ta-
bleau 1, ci-apr~s:
Tableau 1
.
... . ... . ................ .Produits Doses Réactions Pourcentage d~inhibition
en mg/Kg des reactions apr~s:
4 h 1 ; 2 j 3 j 4 i
. ~ . .. ~ . .... _ ... _ ..... .... _
~ 1pO 90 0 20 0
bpll~exem 200 S 90 90 O 50 O ; `~
~ 100 100 40 100 60
________ __________ ______ _ ____ _______. _______ _______
2 400 ~ 100 l oo 40 10 5o
S 100 100 70 20 90
100 100 100 100 60
, .` . , . . . . ~ . , ... ~
d l~ex~m- 200 ~ 4o 0 100 0 20
~ S 3o 20 10 0 10
~ 90 30 100 20 0
. .,-. ...... . - . . . ~, _ . ,. ~
,
- 15 _
.

~v~o
Ces résultats montrent que les produits des exemples 2 et
possèdent une activité anti-trémorine prolongée dans le temps.
~) Activité anti-oxotrémorinique :
1) Anta~nisme des ~remblements et des manifestations cholinergi-
~ues ~eri~herique~ :
~ 'antagonisme à l'égard des tremblements et des manifes-
tations cholinergiques périphériques provoquée~ par l'exotrémori-
ne (CH0 et Coll~, J. ~iochem. ~iophys. Res. Commun ; 1961, 5,
276) est étudié chez la souris.
~e produit de l'exemple 1, est mis en solution dans l'eau
et administré par voie sous-cutanée aux doses de 50 et de 100
mg/Kg ~ des lots de 10 animaux.
~es produits des exemples 2 et 3 sont mis en solution
dans l'huile de sésame et administrés par voie sous-cutanée aux
doses de 200 et de 400 mg/Kg à des lot~de 10 animaux.
~'injection d'une dose unique de 0,5 mg/Kg d'oxotrémorine
a lieu par voie intrapéritonéale, soit quatre heures, un jour,
deux jours, trois jours, quatre jours ou sept jours après l'admi-
ni~tration du produit étudié.
Des lots d'animaux n'ayant reçu que le véhicule aqueux ou
huileux sont parallèlement utilisés comme témoins.
~e~ r~actions présentées par les animaux (tremblements:
~, ~alivation: S et lacrymation: ~) sont notées successivement
cinq minute~ dix minutes et quinæe minutes apras l'1n~ection de
l'oxotr~morine. hes pourcentages d'inhibition des dif~rentes
r~aotic~s, à l'acmé de l'e~fet~ après l'in~ection de l'oxotrémo-
rine, ~ont consignés en ~onction du temps dans le tableau ci-
apra~:
_ 16 -

1~61~1020
~ableau 2
_ _, _ _ , . _ _ --I _ . _ _ . . _ . _ _ _ _ _ _ _ . _
Produits Do~es Réactions Pourcentage d'inhibition
en mg/kg .des réactions après:
4 h 1 j 2 j 3 j 4 j 7 j_
. . _ ____ _ . . _ . . . _
~ ~00 O
S 100 0
de l'exem- ________- ____~____ 100 0__ ____ _____ ______ ._____ :
. 1 ~ 100 0
1 100 S 100 0
O . . _ .. . ~ .
~ 80 100 30 0 0 0
200 S 80 90 30 10 0 0
e l'exem- ____ ____. ____~____ _~_ 100 _70_. _30__ _11___ 10
2 ~ 100 100 7o 0 20 10
400 S 100 100 60 20 20 20
_ . L 100 100 80 10 67 20
Ces résultats montre~t notamment que le produit de l'exem-
ple 2 possède une activité anti-oxotrémorine prolongée dans le
temp~.
2) Antagonisme de l'activité anti-nocice~ti~ue de l'oxotrémorine: ..
____ ________________________________ __ ____________________
~'activité anti-nocicepti~e de l'oxotrémorine (~ES~IE, J.
Pharm, Pharmac. 1969, 21, 248-250) est évaluée chez la souris par
la m~thode de la plaque chaude (~DDY et ~EIMBACH, J. Pharmacol.
1953~ ~ , 385) en pr~sence et en l~absen¢e du produit étudi~ pré-
~um~ antagoniste.
Le produit de l'e~emple 1 e~t mi~ en solution dans l'eau et
admi~istx~ par voie ~ous-cutanée aux doses de 50 et de 100 mg/Kg
,. ~ de~ lot~ de 10 anlmaux.
~e~ produits de~ exemples 2 ~ 5 sont mis en solution dans
l~huile de sésame et admln~strés par voie sous-cutanée aux doses
de 200 et de 400 mg/Eg ~ de~ lots de 10 animaux.
L~in~ectio~ d'une dose unique de 0,5 mg/Xg d'oxotrémorine
~.
. ~ .
~ ~7 -

~ ~ ~V 0 2~
a lieu par voie intrapéritonéale, ~oit quatre heures, un jour,
deux jours, trois jo~rs, quatre ou sept joura après l'administra-
tion du produit étudié.
Pour chaque temps considéré, les animaux sont déposés ~ur
la plaque chaude une demi-heure après l'administration de l'oxo-
trémorine. ~-
~ e temps d'apparition du réflexe nociceptif constitué par
le léchage simultané deæ pattes antérieures est noté. ~e temps
maximal de séjour sur la plaque est fixé ~ quarante-cinq secondes.
On détermine les pourcentages d'animaux dont le temps de
réaction (~R) e~t inférieur ~ quarante ~econdes malgré l'adminis-
tration d'oxotrémorine.
~es résultats obtenus figurent dan~ le tableau 3 ci-après:
Tableau 3
. ~
Dose~ Pourcentage d'animaux ~R inférieur
en mg/Eg à 40 seconde~ après:
4 h 1 1 j 2 j 3 i 4 i 7 ~
_ . ___ _ . . .
Témoins
absolus _ 100 100 100 100 100 100
. ._ - . _ . ___
~émoins
Qxotrémorine _ 10 10 10 10 O O
. .. . .. -. . . . ..
Produit de
l'exemple l5o 100 10
100 100 20
- . .~ __ . - . ._ . . . . _ .. ._ ._
Produit de 200 100 100 90 5Q 60 30
l~0xemple 2400 100 100 lOO 80 90 20
, . ,. .. ~ .. _~ . ........ , . . . . . _ _ ... _ ...
Prodult de 200 50 60 5C 5o 4o 4o
l'~e~ple 3 400 70 4o 50 3o 4o 20
~ ._.~_ _ ~ - __
Prodult de 200 100 30 30 10 O 20
l~x~pl~ ~ 400 lOO 60 30 30 O 30
__ _ ._ . - . . - . __
Prodult de ¦ 200 20 3o 4~ lO 30 30
l'ex0~ple 5 1 400 70 60 33 20 20 30
,~... ~ . .~. ... _
,
~e8 r~sultats obtenus montrent no~amment que le produit
de l'exemple 1 po3sède une importante ac~vité antagoniste de
l~aotivit~ anti-nociceptive de l'oxotrém~ine. L'activité du pro-
- 18 -

~6()020
duit de l'exemple 1 se manife~te pendant quelques heures et celle
des produits des exemples 2 ~ 5, à des degrés divers, pendant
plusieurs jours.
Etude de la_toxicité aigu~ :
~ a toxicité aigu~ des produits est déterminée chez la
souris de 20 g environ par voie intrapéritonéale ou sous-cutanée.
~ a dose létale 50 (D~ 50) est calculée selon la méthode
de ~ITCHFIEID et WI~COXON (J. Pharmacol. exp. ~hérap. 1949, 96,
99-1~3).
aette do~e est pour le produit de l'exemple 1 mis en so-
lution dans l'eau d'environ 100 mg/Eg par voie intrapéritonéale
après un délai d'observation de deux jours et de 500 mg/~g par
~oie sous-cutanée après un délai d'observation de cinq jours.
Cette mê~e dose est pour les produits des exemples 2, 3,
4 et 5 mis en solution dans l'huile de sésame supérieure à 400
mg/Kg par voie ~ous-cutanée après un délai d~observation de sept
~ours .
.
~ .
- 19 -
. .
. . . ~