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La présente invention a pour objets de nouveaux
aminoalcools et leur utilisation à titre de médicaments en r~i-
son de leur activité bronchospasmolytique. Ces composés répon-
dent à la formule générale suivante :
b~ CH~ N~ N--CH2--ClH--~/~' ( I )
dans laquelle R représente un radical alkyl inférieur et X un
atome d~oxygène ou un reste -tCH2)n- avec n = O ou 1.
Dans le Brevet Spécial de Médicament n 7.304 M, la
demanderesse a déjà décrit pour leur activité bronchospasmo-
lytique des composés de structure générale :
Ar - CH - fH -CH2-~ N - CH 2 fH~ ( II )
H Rl 2
dans laquelle Ar représentait un reste aromatique et Rl et R2
un radical alkyl.
Les composés faisant l'ob]et de la présente invention
pr~sentent un enchainement qu'il est possible de rapprocher de
celui des composés de la formule II, mais qui s'en distingue
fondamentalement par le fait que la fonc-tion alcool secondaire
se trouve li~e, non plus ~ une chaine linéaire mais à une struc-
ture cy~lanique.
Une telle modi~ication skructurale n'a été possible
que par la rechexche d'une synthèse di~férente de celle uti-
lis~e pourle~compos~s de la formule II. Un autre objet de
l'invention réside donc dans le procéde particulier mis en ~ ~ ~
jeu pour obtenir lesdits composés. ~ :
Ce procédé consiste en la succession des trois stades
r~actionnels suivants :
Dans le premier stade, on effectue une condensation de
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Mannich à partir d'une benzocyclanone, de chlorhydrate de
diméth~lamine et de paraformaldéhyde.
+ NH~ + HCHO ~ )~ \CH
Dans un deuxième stade, le produit précédemment obtenu
est soumis à une transamination en présence de N-t2-phényl 2-
alcoxy) éthyl pipérazine dans un solvant aromatique tel que le
benzène. -
CH
)-- 2 ~CH H _N N--CH2--~H~
CH2--fH~
Pour la préparation de la pipérazine utilisée à ce
stade, on ~e rapportera avantageusement à la description donnée
dans le brevet français n 5,390 M.
Dans un troisi~me stade, les aminocétones ainsi obte-
nus sont réduites en aminoalcools par l'hydrure mixte d'alumi-
nium et de lithium en milieu ~ther anhydre.
~CH2_~ N --CH2
o ~fH2~ CH~--ClH
--2--
.. .
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Le procédé est décrit plus en détail ci~après en
référence à la synth~se du 2~ (2-méthoxy 2-p~lényl) éthyl
pipérazinyl~ méthyl tétralol.
ler stade
On soumet au reflux pendant 1 heure 0,3 M (43,8 g) de
tétralone, 0,35 M (28,2 g) de chlorhydrate de diméthylamine,
10,5 g (0,35 M) de trioxyméthylène dans 100 ml d'éthanol absolu
auquel on a ajouté une goutte d'acide chlorhydrique concentré.
Après une heure à reflux,on rajoute 5 g de trioxy-
méthylène et on soumet au reflux à nouveau 6 heures. Le con-
tenu du ballon est concentré au tiers et le précipité lavé à
l'acétone chaude, séché, puis utilisé sous cette forme au
stade suivant :
Obtenu : 28 g Rt : 64 %
2ème stade
On soumet au reflux dans 30 ml de benzène 28 g (0,116
M) du composé obtenu au premier stade et 13,2 g (0,06 M) de
~2-méthoxy 2-phényl) éthyl pipérazine pendant environ 20 heu-
res. On filtre ensuite le précipité de chlorhydrate de di-
méthylamine, et on le lave au benzène. Les solutions benæé-
niques sont concentrées.
La base cri~tallis~e obtenue est recristallis~e dans
l~isopropanol ~F 3 llOac)~ Le traitement par l'alcool saturé
en HCl conduit apr~s ~laboration à 23 g ~Rt : 86 %) de di-
chlorhydrate de 2- ~4-~2-m~thoxy 2-phényl) éthyl pipérazinyl~
m~thyl tétralone.
2~me stade
On met en 9u9pension 8,4 g ~0,22 M) d'hydrure de
lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther anhydre et on ajoute
par petites quantit~s 23 g ~0,05 M) du dichlorhydrate o~tenu
au stade préc~dent. On soumet au reflux ensuite 20 heures.
L'excbs d'hydrure est détruit par addition d'acétate d'éthyle
-:
.
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puis d'eau saturé en N H4Cl.
Après ex-traction, on obtient : 18,4 g du composé du
titre, sous forme de base brute (Rt quantitatif). Le dichlo-
rhydrate est ensuite précipité par l'~thanol saturé en IICl et
recristallise dans l'isopropanol.
F = 242C Dosage HCl - Théorie : 16,10 %
Trouvé : 15,98 %
Le tableau I ci-après indique, à titre non limitatif,
les caractéristiques de quelques composés selon l'invention
obtenus selon le même procédé.
TABLEAU I
!COMPOSE! ! ! ! ! l
! N ! X ! R ! Sel ! ~ ! M I iC %!H %!N %!
.
!Calculé!60,65!5,57!4,56!
1 -O- -CH 2 HCl 203C 455,44
! ! ! 3 ! ! !Trouvé !61 2 !5,32!4,54!
.
! ! ! ! ! !Calculé!64,23!7,76!s,
2 -CH2- -C2H5 2 HCl 220C 465,5
I ' ! ~ ! !,Trouvé 162,80'7,84'5,90'
! !-- ! ! ! !¦ Calculé!63,57!7,55!6,18!
3 -CH2- -CH32 HCl 242C 453,47 l
! ! !! ! ! ~Trouvé !62,92!7,42!6,24!
! ! !! ! ~ ~Calculé!63,01!7,13!6,39!
4 * -CH32 HCl 210C 438,43
,Trouvé !62,57!7,40!6,27!
Pour le composé n~ 4, X correqpond ~ -(CH2)0, c'est-à-dire
à une simple liaison dan~ le cycle, qui est alorq un cycle à
cinq atome9 de carbone.
Les propri~tés bronchospasmolytiques de ces composés
ont et~ recherch~es par mise en oeuvre du teste pharmacologi-
que ~uivant :
1) BRONCTIOSPASME HISTAMINIQUE CHEZ LE COBAYE
La technique utilisée est celle de l'aérosol
dlhi9tamine.
Les cobayes, de l'un ou l'autre sexe, pesant de 250
à 400 grammes sont placés dans une enceinte dans laquelle
--4--
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circule un aérosol d'histamine à 3 pour 1000 dans le mélange
eau distillée et glycérine à 20 pour 100.
Les animaux sont extraits de l'enceinte dès qu'ils
tomhent en syncope asphyxique et la durée de l'exposition est
relevée. Cette valeur sert de valeur témoin, car ~ingt quatre
heures plus tard, les mêmes animaux sont traités par voie orale.
Après quarante cinq minutes, ils sont soumis à nouveau à l'aé-
rosol. Les animaux résistants dix minutes de plus que la
veille sont considérés comme protégés par le traitement.
Le produit est administré à des lots de dix animaux.
La première dose utilisée est de 50 mg/kg P.O. Si le produit
est actif, les posologies sont abaissées jusqu'à ce que l'on
puisse établir la dose efficace 50 par la méthode de linéari-
sation.
Les résultats sont consignés dans le tableau II où
se trouve en outre indiquee la toxicité aigu~ chez la souris
par voie orale évaluée selon la méthode de BE~ENS et KARBER -
Arch. Exp. Path.Pharm. 177, 379, 1935.
TABLEAU II
0 - ~
~ACTIVITE BRONCHOSPASMOLYTIQUE :
COMPOSE N :A 50 mg/kg P.O.- ED 50 :TOXICITE AIGUE
-; % : en mg~kg P.O.: en mg/kg P.O.
:activit~ N
.
1 : 70 : 10 : : ~ 400
2 : lOQ~ : 10 :4,974,3/7,1~ : $~ ~00
3 : 100~ : 5 :1,6~0,9/2,9~ 300
4 100~ . 5 9,3~6,8/12,8~ 300
~ , . , . . _
DEXTROMETORPHANE: 0~ : 10 :
_.~ : : : : -.:
D~PHENHYDRAMINE : 93 ~ : 15 :4,5~3,4/5,9~ :
lOmg/kg
_ . . _
ED 50 : Dose efficace 50 calculée par la méthode de liné-
arisation
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: Intervalle de confiance à 5 % de 1' ED 50
* : Dose utilisée : ~5 mg/kg P.o.
: Dose utilisée : 100 mg/kg PØ
Ces résultats font apparaitre pour les composés étudiés
de bonnes propriétes bronchospasmolytiques.
Des tes-ts complémentaires - en particulier, test de
DOMENJOZ R. ~Arch. Exp. Pathol. v. Pharmacol. 215, 19, 1952~ -
ont également permis de déceler une activité antitussive, en
particulier pour le composé n 2 où on observe une inhibition
de la toux de 83 % pour une dose de 20 mg/kg par voie intro-
duodénale.
Il apparaSt donc possible, associé aux excipients
pha~aceutiques habituels, d'utiliser ces composés en thérapeu- -
tique pour le traitement des affections bronchopulmonaires, à
des doses journalières pouvant etre comprises entre 10 et 500
mg.
-6-
. . , , .~ , .