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La présente invention concerne en tant que produit lndus-
triel nouveau le sel de l'acide clofibrique, également dénommé acide
2-p-chlorophénoxy-2-méthyl-propionique, et de la metformine. Elle concerne
également le procédé de préparation de ce sel et son application en théra-
peutique.
Le clofibrate de metformine selon l'invention est le mono-
clofibrate de metformine et répond à la formule
~ ~H3 ~H ~H
Cl ~ / \ ~ O - ~ - COOH, NH2 ~ ~ - NH - ~ - N(CH3)2
CH3
Ce sel peut être préparé à partir de la metformine et
de l'acide clofibrique selon une méthode connue en soi.
Comme Ia base libre n'est pas un produit commercial, on
préconise, selon l'invention, te partir du chlorhydrate te metformine.
Le chlorhydrate de metformine, en solution dans un alcool inférieur,
notamment le méthanol à 2% d'eau, est traité au moyen d'une résine
anionique pour obtenir la metformine base. La metformine base est ensuite
salifiee par l'acite clofibrique au sein t'acétone.
On a tonné ci-après un exemple te préparation nullement
limitatif mais tonné à titre d'illustration. Cet exemple concerne la
fabrication d'environ 5 kg de clofibrate de metformine.
25 Exe~le
- Le ~at *iel consiste en :
. tes cuves pour préparation et stockage tes solutions,
. une colonne de 40 litres ~hauteur utile : 1,50 m),
. un réacteur de 150 litres,
le matériel te filtration et de séchage usuel.
; - Les matières dloeuvre consistent en :
chlorhydrate de metformine - 3 000 g (18,1 moles)
. acide clofibrique3 885 g (18,1 les)
. méthanol 242 1
. acétone 100 1
. solution aqueuse de soude à 40 g/l 100 1
. eau téminéralisée ~ - 500 1
A . ~.ine anionique (Daolite~ A 101 D) Z5 ~g.
..... . ~ ~ , . .
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- Le mode opératoire comprent les étapes successives ~uivante~ :
. Mise en place de la résine tans la colonne, ~ l'aite d'eau
téminérallsée.
. Régenér~htion de la resine (car commerclalement la résine
~5 Duolitel A 101 D est sous forme Cl) par passage te la
A solution te soude, pUi8 rinçage ~ l'eau demin~ralisée
~usqu'à ce que l'éluat devienne neutre (il faut utili6er
environ 400 litres d'eau déminerallsee).
. Rinçage te la colonne par 100 litr~ te méthanol à 2%
en volume d'eau qui s'eot revél~ le solvant d'échange
- optimal.
. Di6solution du chlorhytrate de metformine tans 82 litres
te methanol à 2% t'eau.
. Passage te Ia solution ainsl obtenue sur la resine, avec
contrôle de la teneur en chlorure de l'éluat recuell~l
('6 50 ppm par rapport a la aolutio~.
. Rlnçage de la colonne avec 60 litre6 de methanol à 2Z
t'eau et réunion de l'éluat correspondant au pr~cédent.
Elust total : 142 lltres de solution te metforndne base.
. Concentration à sec de l'éluat total, sous vite et à
température extérieure de 40C, pouvant monter Ju~qu'à
60C en fln de concentration pour éliminer entièrement
l'eau.
Lor~que tout le ~olvant est ~limin~, la metformine ba6e
se concrétise aous la forme d'un ~ollde ~aune clalr
( rendement te l'ordre de 99% de la théorle). Cette
metfomine ba~e ~eche sera im~diatement salifiée par
l'acite clofibrlque, elle peut encore contenir avant
- le gtate de la galificatlon 1%-(en poids) de chlorhydrate
de metformine sans inconv~nient ultérleur.
Le méthanol est récupéré à pArtir du dl~tillat.
. Rinçage de la résine avec 100 litres d'eau teminérallsée
et récupération du méthanol entra$né par ce rlnçage.
- A ce atate la colonne e0t prête pour une nouvelle ope-
ratlon recommençant par la reg~nération.
. M~e en solution de la metformine ba~e, dan~ le réacteur de
`j concentration, par 100 lltre~ d'acé~one, 60w agltatlon.
-
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Filtrstlon sur adJuvant te flltratlon t'un ~aible ln~o-
luble coloré ~ventuel (constltué prlncipalement te
chlorhydrate de metformlne, non récup~re).
. Addi~ion lmmédiate au filtrat, sous agltatlon, de l'aclte
clofibrique a l'état sollte.
L'acide cloflbrlque passe en solutlon, tantis que le
clof~brate te metformine cristalllse (11 peut arriver que
cette cristallisation se produise avant le passage complet
de l'acide en solution; cela est 3ans conséquence ultérieure).
L'agitatlon est poursuivie pentant 4 heures après le
tébut te la crlstallisatlon.
. Stockage en chambre froide de la solutlon contenant le
clofibrate de metformine formé.
. Filtration pcur recueillir le clofibrate de metformine
formé, pUi8 rinçage par 4 fois 5 iitres d'acetone
glacée et essorage maximal. Récuperation de l'acétone
à partir du filtrat.
. Séchage en étuve ventilée régulée a 40C.
On obtient ainsi 5 kg,ou un peu pius, de clofibrate
te metformine, sous la forme d'une poudre cristalline
blanche, soit avec un rendement global dlenviron 80% par
rapport a la quantit~ théorique calculée à partir des
quantités stoechiometriques de chlorhydrate de metformine
et d'acide clofibrique mises en Jeu. Si l'on prend soin
de concentrer partiellement sous vide ( ~ température
ambiante), la solution acétonlque de metformine base
(par exemple en lui soustrayant environ 15 litres t'acétone)
le rentement peut être accru ~usqu'a 90 - 95%.
F 165C (en tube capillaire).
Du point te vue physique, ce sel , qui ne peut être
anhydre qu'initialement, a un point de fusion différent de celui de
- l'acide clofibrique (120C en tube capilaire) et de la metformine base
(110C en tube capillaire).
Le spectre infrarouge est différent de celui des spectres
de l'acite clofibrique, de la metormine base et du m~lange équimoléculaire
t'acide clofibrique et de metforn$ne base. Le spectre infrarouge met,
,
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en évidence la salification pulsque le~ piC9 ~ 2700, 2500, 1600 et 1300 cm 3
du COOH libre de l'acide clofibrique et le plc à 1320 cm 1 de la metformine
base n'apparaissent pas pour le sel.
Compte tenu des résultats analytiques, il y a de très fortes
présomptions pour que le sel obtenu selon l'invention soit le mono-
clofibrate de metformine, c'est-~-dire le sel équimoléculaire.
Enfin le clofibrate de metformine est soluble dans l'eau
à froid (1 g dans 5 ml d'eau) en donnant des solutions de pH proche de
la neutralité. Ce sel est également très soluble dans le méthanol et
l~éthanol. Il est peu soluble dans l'acétone (1 g dans 100 ml) à la
température ambiante, et insoluble dans le benzène, le chloroforme et
l'hexane.
Les résultats des essais pharmacologiques ont montré que
le sel selon l'invention avait des propriétés avantageuses différentes
de la somme de celles de l'acide clofibrique et de la metformine. En ce
qui concerne la toxicité, on a obtenu, chez la souris de race Swiss,les
valeurs suivantes :
DL-50 par voie orale : 1,60 g/kg
DL-50 par voie intrapéritonéale : 0,85 g/kg.
Le sel selon l'invention possède une action hypoglycémiante
sur le diabète alloxanique du lapin. En ce qui concerne l'action
hypocholestérolémique, on a observé une amélioration des dép~ts lipidiques
chez le lapin recevant un régime hypercholest~rolémique et chez la Aouris
obèse dlabétique génétiquement, cette amélloration étant nette au niveau
artériel.
Le sel selon l'invention permet donc la régulation glycé-
mique sans risque d'accident hypoglycémique, le traitement et la prévention
des complications vasculaires du diabète. Il permet également le traitement
et la prévention des affections athéromateuses
Selon l!invention, on préconise des compositions thérapeu-
tiques renfermant, en association avec un véhicule physiologiquement
acceptable, le clofibrate de metformine. Ces compositions seront de préfé-
rqnce administrée~ par voie orale ou par voie parentérale, la dose quoti-
dienne dépendant de l~état du patient selon que ce dernier est ou n'est
pas diabétique.
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Si le su~et e~t dlabétique, la dose quotidlenne est d~ter-
minée en fonction de la glycémie. En revanche, 8i le su~et n'est pas
diabétique, la dose quotidienne de clofibrate de biguanide sera de
0,5 à 2 g, répartie en plusieurs prises.
. .
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.. . .
