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La pr~sente invention concerne de nouveaux d~riv~ du
dithi~pinno ~I,41 ~2,3-c~ pyrrole de formule gén~rale : -
o
~S
< ¦¦ N - A (I)
S/\/
.,
O - CO ~ ~N--R
leurs 3el5 d'addition avec le~ acide~, leur pr~paration et les
compositions médicinales qui les contiennent.
Dan~ la formule g~nérale (I), A repr~sente un radical
ph~nyle, pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2, ces
radicaux étant le cas éch~ant ~ubstitués par un atome d'halogène
ou par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,
alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 ~ 4 atome~ de
carbone, cyano ou nitro, et R représente un atome d'hydrog~ne ou
un radical alcoyle contenant 1 ~ 4 atomes de carbone, alcényle : :
contenant 2 ~ 4 atomes de carbone ou alcanoyle contenant 1 à 4
atome~ de carbone.
Selon l'invention, le~ nouveaux produits de formule
g~nérale (X) peuvent être prépar~s par action d'une chlororar~onyl-
pipérazine de fonmule g~nérale ~
Cl - CO - ~ N - R lII)
dans laquell4 R est défini comme précédemment, ~ur un dérivé du
dithiépinno ~1,4} ~2,3-cJ pyrrole de formule g~n~rale :
O
'' - S
OH
dans la~uelle A est d~ini comme pr~c~demment.
' ~ : ''"
5~
La réaction peut etre effectuée en faisant réagir un
produit de formule générale (II) sur un produit de formule géné-
rale (III) sous forme d'un sel alcalin, éventuellement préparé in
situ, en opérant dans un solvant organique anhydre, tel que le
diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, ~ une température
inférieure à 60C.
On peut également faire réagir un produit de ~ormule
générale (II), éventuellement sous forme de sel (de préférence
le chlorhydrate) sur un produit de formule générale (III) en
opérant dans la pyridine et éventuellement en présence d'une
amine tertiaire telle que la triéthylamine qui libère le produit
de formule générale (II) de son sel.
Le dérivé du cithiépinno ~l,4~l2,3-c~ pyrrole de
formule générale (III) peut être obtenu par réduction partielle
d'une imide de ~ormule générale : 0 :
~S~ '.',':''`
. ~ ~ / ~ - A (IV)
S ~~
dans laquelle A est défini comme précédemment.
Généralement la réduction s'effectue au moyen d'un
horohydrure alcalin en opérant en solution organique ou hydro~
: oryanique par exemple dans un mélange dioxanne-tétrahydrofuranne
,
ou dioxanne-méthanol ou dioxanne-eau ou méthanol-eau ou éthanol-eau~ ~.
: L'imide de formule générale (IV) peut être obtenue par
action d'une amine de formule générale : :
H2M - A (V)
dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l'anhydride .
de l'acide dihydro-6,7 5H-dithiépinne-1,4 dicarboxylique-2,3
: Généralement la réaction s'effectue par chauffage dans
un solvant organique tel que l'acide acétique, le diméthylforma-
mide, l'acétonitrile ou l'oxyde de phényle ou un mélange de ces
solvants en pré~ience ou non d'un carbodiimide tel que le dicyclo-
~L~Pt~
hexylcarbodiimide ou le (di~thylamino-3 propyl)-3 isopropyl-l
carbodiimide.
L'anhydride de l'acide dihydro-6,7 5H-dithi~pinne-1,4
dicarboxyli~ue-2,3 peut être pr~paré par hydrolyse en milieu
acide du dihydro-6,7 5H-dithiépinne-1,4 dicarbonitrile-2,3~
Gén~ralement la réaction s'effectue, de préf~rence, dans
l'acide sulfuri~ue environ 20 ~ ~ une température comprise entre
100 et 125 C.
Le dihydro-6,7 5H-dithiépinne 1,4 dicarbonitrile-2,3
peut ~tre obtenu par ac ion du dibromo-1,3 propane sur le sel
di~odique du dimercapto-2,3 maléonitrile.
Généralement la r~action s'ef~ectue dans un solvant
organique inerte tel ~ue le diméthoxy-1,2 ~thane ou le dim~thyl-
formamide ~ une température comprise entre 20C et la temp~rature
d'~bullition du m~lange réactionnel.
Le sel disodiq~e du dimercapto-2,3 maléonitrile peut
~tre prépar~ selon le procéd~ d~crit par H.R. SC~IZER, Helv.
Chim. Acta., 52, 2228 ~1969).
La pipérazine de formule g~nérale (II) dans laquelle R
repr~sente un radical alcanoyle peut ~tre obtenue par action du
phosg~ne en solution tolu~nique, à une temp~rature voisine de -5C,
sur une pip~razine de formule gén~rale o
. .
1 (VI)
' . . . " .
dans Iaquelle Rl représente le radical alcanoyle correspondant.
La pipérazine de formule g~n~rale (VI) peut ~tre
obtenue ~ partix de la pipérazine par application des méthodes
habi~uelle~ de pr~paration des amides telles que l'action d'un
acide de formule g~néral~ :
R2 ~ COOH ~VII)
dans laquelle R2 repr~ente un atome d'hydrog~ne ou un r~adical
. 3 _
~ 5~'~
alcoyle contenant 1 ~ 3 atomes de carbone ou d'un dérivé de cet
acide tel qu'un halogénure, un ester, l'anhydride, un anhydride
mixte, 1'amide ou 1'azide sur la pip~razine. Le produit de
formule y~n~rale (VI) peut ~tre ~par~ de la pip~razine disubs- :
tituée qui se forme simultanément par appli~ation de méthodes
physiques ou chimiques.
Selon l'invention, le~ nou~eaux produits de formule
g~n~rale (I) peuvent être préparés par action d'une pip~razine
de fonmule g~nérale : .
".''
HN ~ N - R3 ~VIII~
dans laquelle R3 repr~sente un atome d'hydrog~ne ou un radical
alcoyle ou alc~nyle ou d'une pipérazine de formule générale ~VI)
~ur un carbonate mixte de formule g~n~rale :
s. 1~ ..
N - A ~IX)
0 - C0 - 0 - Ar :
dan~ laqu~lle A e~t défini comme pr~c~demment et Ar repr~sente
un radical ph~nyle ~ventuellement ~ub~titu~ par un radical alcoyle
contenant 1 ~ 4 atomes de carbone ou par un radical nitro.
G~néralement la r~action ~'effectue dan~ un solvant
.
organique anhydre tel que l'acétonitrile ~ une température
compriq~ entre 0 et 50C.
: Le carbonate mixte de formule gén~rale ~IX) peut atre
obtenu par action d'un chloro~ormiate de formule g~n~rale :
Cl - C0 - ~ - Ar ~X)
dan3 laquelle Ar e~t d~fini comme ~r~cédemment, sur un produit
de formule g~nérale (III~.
Généralemant, la r~action ~'effectue dans un solvant
organique ba~iqu~ tel que la pyridine ou dan~ un solvant organique
. 4 ~ ~ ~
' , ~ ! . ' , . ! ' ., ' ~
~ S5~
tel que le t~trahydrofuranne en pr~sence d'un agent alcalin de
conden~ation.
Selon 1'invention, le~ nouveaux produit~ de formule
q~n~rale (I) dans laquelle R repr~ente un radical alcanoyle :
peuvent ~tre pr~par~s par action d'un acide de fonmule gén~rale
(VII) ou d'un d~riv~ réactif de cet acide tel qu'un halog~nure,
de préférence le chlorure, l'anhydride, un anhydride mixte,
1'amide ou l'azide, sur un produit de formule g~n~rale (I) dans
laquelle R repr~sente un atom~ d'hydrogène, c'e~t-~-dire un
produit de formule yén~rale o
P `' .
~ ~ N - A . (XI)
S \~
O - CO - N\ ~ ~H
dan~ laquelle A e t défini comme pr~cédemment. : .
Lorsque l'on utilise un acide de formule gén~rale (VII),
~ la r~action ~'effectue g~n~ralement dans un ~olvant organique
inerte tel que l'ac~tonitrile, le chlorure de m~thyl~ne, le
dim~thylonmamide ou 1'ac~tate d'~thyle en pr~sence d'un agent
de conden~ation tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N- -
carbonyldiimidazole ~ une température compri~e entre 20 et 60C.
Lorsque l'on utilis~ un halo~nure de l'acide de formule
g~nérale (VII), de préférence le chlorure, la r~action s'effectue
dans un ~olvant organique tel que le chlorure de m~thyl~ne en
pr~sence d'un accepteur dlacide tel que la pyridin~ ou la triéthyl- :
amine ~ une température compri~e entre 0 et 30C.
. Lor~que l'on utilise l'anhydride de l'acide de fonmule ~;~
g~n~rale ~VII) ou un anhydride mixte, la réaction ~'effectue
généralement par chauffage ~ une temp~rature compri~e entre 30
et 100C. :
.
_ 5 _ :
S',^~?
Lorsque 1'on utilise 1'amide de 1'acide de formule
g~n~rale (VII3, la r~action ~'effectue gén~ralement par chauffage
une temp~rature ~up~rieure ~ 100C éventuellement dans un
~olvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique et de
pr~f~rence en pr~sence d'iode~ :
Lor~que l'on utili3e 1'azide de 1'acide de fonmule
g~nérale ~VII), la réaction s'e~ectue généralement dan~ un
~olvant organique tel que le dioxanne en pr~sence d'oxyde de
magné~ium à une température compri~e entre 25 et 60C.
Le produit de formule gén~rale ~XI) peut ~tre obtenu
par action de la chlorocarbonylpip~razine sur un produit de fonmule
g~nérale (III) ou par action de la pipérazine ~ur un carbonate
mixte de formule gén~rale (IX). ~:
Le produit de formule générale (XI) peut aussi ~tre :~
obtenu ~ partir d'un produit de formule gén~rale : -
-S ,~ .
N - A (XII)
~S/\~
0 - C0 - ~ COOC(C~3)3
dans la~uelle A e~t d~fini comme pr~cédemment, par traitement au
moyen d'acide trifluoroacéti~ue à une temp~rature comprise entre
0 e~ -10C.
. LQ produit de fonmule générale (XII) peut ~tre ohtenu
par action de la chlorocarbonyl-4 tertiobutyloxycarbonyl-l
pip~razine sur un produit de formule gén~rale ~III).
La r~action s'eff~ctue gé~ral~ment dans un ~olvant
organique tel que le chlorure de m~thyl~ne en pr~ence d'un
accepteur d'acide tel que la pyridine ou la tri~thylamine ~ une
.30 temp~rature compri~e entre 0 et 30C.
La chlorocarbonyl-4 tertiobutyloxycarbonyl-l pip~razine
peut ~tre obtenue par action du phosgène en solution tolu~nique
, ~ :
-- 6
., ~', . , - :, : ` ; ' ` ` ''
2r,~
~ une température voisi~e de -5 C, sur la tertiobutyloxycarbonyl-l
pip~razine.
La tertiobutyloxycarbonyl-l pip~razine peut ~tre obtenue
par action du chlorhydrate de pip~razine sur l'azidoformi~te de
tertiobutyle.
Le~ nouveaux produits de formule g~nérale (I) peuvent
~tre éventuellement purifiés par des m~thodes phyqiques ~telles
que la cristalliqation ou la chromatographie~ ou chimique~ ttelle~
que formation d'un sel, cristallisation de celui-ci puis décom-
position en milieu alcalin : danq ces conditions, la nature de
l'anion du sel e~t indi~férente, la seule condition étant que lesel soit bien défini et ais~ment cristallisable).
Les nouveaux produits de formule g~n~rale (I~, et plus
particulièrement ceux pour lesquels R représente un atome d'hydro-
gène ou un radical alcoyle ou alc~nyle, peuvent ~tre transfonmé~
en sels d'addition avec les acides.
Les sels d'addition peuvent être obtenu~ par action des
nouveaux compos~s sur des acides dansl des solvants appropriés.
Comme solvant~ or~aniques on utilise par ex~mple des alcools, des
c~tones, des ~thers ou des solvants chlor~s. Le s 1 form~ préci- i -
pite, apxès concentration ~ventuelle de ~a solution, et il est~par~ par ~iltration ou d~cantation.
Les nouveaux produits selon l'invention et éven~uelle-
ment leurs sels d'addition avec les acides pr~sentent des propri-
~t~:s pharmacologiques iDt~ressantes. ~ se sont montr~s parti
culi~rement actifs comme tranquillisantA, anticonvulsiv~nts,
d~contracturant~ et hypnogènes.
Chez l'animal (~ouris), ils se sont montr~s actifs
des do es comprises entre 1 et 100 mg/X~ p.o. en particulier
dans les tests suivants :
- bataille ~lactrique selon une techniqua voisine de celle de
Tedeshi et coll., J. Pharmacol., 125, 28 ~1959),
- 7 -
.. ~
5S~
- convulsion au pentétrazol ~elon une technique voi~ine de celle
de Everett et Richards, J. Pharmacol., 81, 402 ~1944)~
- ~lectrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et
coll., J. Phanmacol., 106, 319 (1952~,
- mortalit~ ~ la strychnique selon une technique voisine de
celle de F. Barzaghi et coll., Arzneimittel-Forschung, 23, 683
(1973) et
- activité locomotrice selon la technique de Courvoisier, Congrès
des M~decins Ali~niste~ et Neu~ol~gistes - Tours - 8-13 juin 1959
e~ Julou, Bulletin de la Soci~té de Pharmacie de Lille, M 2,
janvier 1967, p. 7~ .
Il~ pr~sentent par ailleurs une faible toxicité ; leur
DL50 P chez la souris est gén~ralement sup~rieure ~ 900 m~/kg.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de
formule gén~rale (I) dan~ laquelle A représente un radical
pyridyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2 éventuellement substitués par
un atome d'halogène ou par un radical alcoyloxy dont la partie
alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbDne et R représente un
radical alcoyle contena~t 1 ~ 4 atomes de car~one ou alcényle
Z0 contenant 2 ~ 4 atomes de carbone.
Pour l'emploi m~dicinal, il est fait usage des nouveaux
compos~s soit ~ tat de bases, soit ~ tat de sels d'addition
;
avec le~ acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-~-dire non
toxique~ aux doses d'utilisation~
Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement
acceptables peuvent ~tr~ cit~ des sel~ d'acides minéraux (tels
que le~ chlorhydrates, sulfates, nitrate~, phosphates) ou organi-
ques (tels que les ac~tates, propionates, succinate~, benzoatas,
fumarates, maléates, théophylline-ac~tates, ~alicylates, ph~ol-
phtalinates, méthyl~ne-bis-~ -oxynaphtoates) ou de~ d~riv~s de
substitution de ces compo~és.
Les exemples ~uivants, donnés ~ titre non limitatif,
- 8 -
.. . . . . . . . .
~ 2~
montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -
A une ~uspension de ~,7 g d'hydroxy-6 (nitro-4 ph~nyl3-
7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ll,4~ ~2,3-c7 pyrrole
et de 54,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-l m~thyl-4 pipé-
razine dans 300 cm3 de chlorure de m~thyl~ne anhydre, on ajoute,
~ 10C, 48 cm3 de triéthylamine puis 120 cm3 de pyridine anhydre,
Le m~lange r~actionnel est chauff~ ~ 50 C pendant lS heures.
Aprè~ refroidi~ement le mélange est dilu~ par addition de 250 cm3
de chlorure de m~thylène. La phase organique est lav~e par 250 cm3
de soude N pui~ 6 foi~ par 1,5 litre au total d'eau distill~e~
sëchée sur du -~ulfate dP magnésium anhydre et ~vapor~e à sec~ Le
r~sidu est dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouillant et on ajoute
u~e sblution de 17,0 g d'acide fumarique dans 250 cm3 d'~thanol ~ -
bouill~nt. Apr~s 15 heure~ de refroidissement à 2C le~ cristaux
apparus sont s~par~s par filtration, lav~s 2 fois par 40 cm3 au
total d'éthanol glacé, 3 fois par 60 cm3 au total d'~ther et
; s~chés ~ l'air. Le produit obtenu e~3t trait~ par 250 cm3 de ~ -
; soude M et 100 cm3 de chlorure de m~thyl~ne , la phase aqueuse est
2~ extraite ~ nouveau 2 fois par 100 cm3 au total de chlorure de
m~thyl~ne~ Les phases oxganiques r~unies sont lav~es 3 fois par
300 cm3 au total d'eau di~till~e, s~ch~e~ ~ur du sulfate de
~ : .
magn~sium anhydr2 et ~vapor~es ~ sec. Le r~sidu est dissous dans
30 cm3 d'ac~tonitrile bouillant et on ajoute ~ la solution 20 cm3
d'oxyde d'iAopropyle~ Apr~ 2 heures de refroidi3~ement à 2& ,
le~ cristaux apparu~ sont ~par~ par filtration, lav~s 2 foi~
par 20 cm3 au total d'~thanol, 3 foi~ par 30 cm3 au total d'oxyda
d'i~opropyle et s~ch~ sou~ pres~ion r~duite ~OJ 2 mm d~ mercure). ~ -
On obtient ainsi 9,8 g de (m~thyl 4 pip~razinyl~l~ carbonyloxy~6
~nitxo-4 ph~nyl)-7 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno
~1,4~ ~,3-~ pyrrole fondant ~ 149 C.
L'hydroxy-6 lnitro-4 ph~nyl)-7 oxo-8 tatrahydro-3,4,7,8
_ 9
~ 7
2H,6H-dithiépinno ~ 7~2,3-c~ pyrrole de d~part peut être pr~paré
de la façon suivante :
- Pr~paration du sel disodique du dimercapto-2,3 maléonitrile
selon H.R.SCHWEIZER, Helv. Chim. Acta 52, 2228 (1969~.
- Préparation de 48,8 g de dihydro-6,7 5~1-dithi~pinne ~
dicarbonitrile-2,3 ~P.F. = 106 C) par action de 121,2 g de dibromo-
1,3 propane sur 112,0 g de ~el disodique du dimercapto-2,3 mal~o-
n~rile dans le dim~thoxy-1,2 éthane ~ 55-60C, pui~ au ref luxo
- Preparation de 35,1 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithi~pinne
~1,41-dicarboxylique-2,3 (P.F. = 126C) par hydrolyse sulfurique
~ 120-125C de 45,5 g de dihydro-6,7 5H-dithi~pinne ~1,4~-dicarbo :~
nitrile-2,3.
- Pr~paration de 15,4 g de dioxo-6,8 (nitro-4 ph~nyl)-7 tétra-
hydro-3,4,7t8 2H,6H-dithiépinno Cl,4J ~2,3_c7 pyrrole (P.F. = 232 C)
par action ~e 8.3 g de nitro-4 aniline et 11,9 g de tdi~thylamino-
3 propyl)-3 ~sopropyl-l carbodiimide sur 12,1 g d'anhydride
dihydro-6,7 5H-di~hiépinne ~1,4~-dicarboxyliqua-2,3 dan~ l'ac~to-
nitrile au re~lux.
- Préparation de 12,1 9 d'hydroxy-6 ~nitro-4 ph~nyl~-7 oxo-8
tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~1,4J ~,3-~ pyrrole (P.F~ c
200C) par action de 1,4 g de borohydrure de sodium ~ur 16,1 g
de dioxo-6,8 (nitro-4 ph~nyl)-7 t~trahydro-3,4t7,8 2H,6H-dithi~
pinno ~1,4~ ~,3-c~ pyrrole dans un m~lange t~trahydrofuranne-
m~thanol (5-1 en volume~) entre -20C et +2C.
Exemple 2 -
.~
A une ~uspension de 12,6 g de tchloro-5 pyridyl-2)-7
~ hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 lH,6H-dith~pinno ~i,4~ ~,3-c~
pyrrole, 48,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-l m~thyl-4
pip~razin~ dan~ 350 cm3 de chlorure de m~thyl~ne anhydre, on
, .
; 30 ajoute, ~ 10C, 46 cm3 dQ tri~thylamine pui~, ~ 20&, 200 cm3 de
~- pyridine anhydre. L~ m~lange r~actionnel e~t chauffé ~ 50VC
pendant 6 heure~O Apr~ xefroidi~ement le m~lange e~t dilu~ par
addition de 500 cm3 de chlorure da m~thyl~ne. La pha~e organique
-- 10 --
.. ... ... . . . . .
s~
est lav~e 5iX fois par 3 litres au total d'eau di~till~e? s~ch~e
sur du sulfate de magn~ium anhydre et ~apor~e. Le résidu e~t
di~sous dans 200 cm3 d'~thanol bouillant. Aprè~ 15 heures de
refroidissement à 2C, les cri~taux apparus sont séparé~ par fil-
tration, la~s trois fois par 75 cm3 au total d'éthanol glac~, troi~ :
foi~ par 75 cm3 au total d'éther et ~éch~s ~ou~ pression réduite
(20 mm de mercure3. Le produit obtenu (12,5 g: P.F.= 154C) est
dissous ~ l'ébullition dans un mélange de 140 cm3 d'~thanol et 40
cm3 d'acétonitxile. Apr~s filtration de la solution bouillante,
puis 4 heures de refroidissement à 2 C, les cristaux apparus sont
s~par~s par filtratio~, lavé3 deux fois p~r 20 cm3 au total d'étha- ::
nol glac~ puiq par 15 cm3 d'éthex et ~échés sous pre~sion réduite
~0,2 mm de mercure). On obtient ~insi 8,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)- -
7 (m~thyl-4 pip~razinyl-l) carbo~yloxy~6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8
2~,6H-di~hi~pinno rl,4~2,3-c~ pyrrole fondant à 156C.
Le (chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro~
3,4,7,8 2H;6H-dithiépinno ll~4~ r2,3-c1 pyrrole d~ d~part peut ~tre
pr~paré de la façon suivante :
- Pr~paratio~ de 27,4 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 dioxo-6,B tétra~
hydxo-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno rl,4~ ~2,3-c7 pyrrole (P.F. = 234C)
par action de 12,8 ~ d'amino-2 chloro-5 pyrid ne sur 20,2 g d'anhy-
dride dihydro-6,7 5H-dithi~pinne ~1,4~dicarboxylique-2,3 dans l'o-
xyde de phényle, ~ 160C,en présence de 0,5 cm3 d'acide ac~tique
anhydre.
~ Pr~paration de 10,5 g de (chloro-5 pyridyl-2 ~-7 hydroxy-6 oxo-8
t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ~, 47~,3-c7 pyrrole (P.~
168 C) par action de 2,1 g de korohydrure de sodium sur 17 , 2 g ~;
. de ~chloro-5 pyridyl-2)-7 dioxo-6,8 t~trahydro-3,4,7~8 2H,6H-
dithi~pinno rl, 47l2, 3-c7pyrrole, dans un m~lan~e de m~thanol- :
tétrahydxofuranne (1-5 en volumes~ entre -20 et ~2C~
~: .
En op~rant comme ~ 1'exemple 2 mais ~ partir de 7,9 g : ~:
de ~chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8
-- 11 --
.. . . . . . ..
.' ' ' '" ' ' . ' " ', ' . '' ,. ~.
~ 5~
2H,6H-dithi~pinno ~1,4~ ~2,3-c~ pyrrole et de 48,0 g de chlor-
hydrate de chlorocarbonyl-l ~thyl-4 pip~razine dans un m~lange
de 250 cm3 de chlorure de m~thyl~ne et de 100 cm3 de pyridine
anhydre en pr~sence de 40 cm3 de triéthylamine, on obtient, apr~s
recri3tallisation dan~ 15 cm3 d'acétonitrile, 4,7 g de (chloro-5
pyridyl-2)-7 (~thyl-4 pip~razinyl-l) carbonyloxy-6 oxo-8 tétra-
hydxo-3,4,7,8 2H-6H-dithiépinno ~1,4~ ~2,3-c~ pyrrole fondant
130C~
Le chlorhydrate de chlorocarbonyl-l ~thyl~4 pip~razine
peut 8tre pr~paré à partir de 74,6 g d'~t~yl-l pipérazine et
129,0 9 de phosgène dan~ 500 cm3 d'~ther ~ 0 C. On obtient ainsi
115,7 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-l éthyl-4 pip~razine
se d~compo~ant ~ers 270C. ~ :
~
..
En op~rant comme ~ l'exemple 2 mais ~ partir de 7,9 g
de ~chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 t~trahydro~3,4,7,fl
2H r 6H-dithiépinno ¦1,4~ ~,3-c~ pyrrole et de 51,5 g de chlorhy-
drate d'allyl-4 chlorocarbonyl-l pip~:razine dan~ un mélange de
250 cm3 de chlorure de méthyl~n~ et de 100 cm3 de pyridine anhydre
en pr~sence de 40 cm3 de tri~thylamine, on obtient, après recris-
tallisation dans un m~lange de 15 cm3 d'ac~tonitrile et 50 cm3
d'oxyde d'isopropyle, 5,8 g d'(allyl~4 pip~razinyl-l) car~onyloxy~
6 (chloro 5 pyridyl 2)-7 oxo-8 t~rahydro-3,4,7,8 2H,5-.-dithi~pinno
[1,4~ ~,3-c~ pyrrole fondant ~ 139C.
Le chlorhydrate d'allyl-4 chlorocarbonyl-l pip~razine
peut ~tre pr~par~ ~ partir de 63,0 g d'allyl-l pip~razine et 99,0 g
de pho~g~ne dans 400 cm3 d'~ther ~ 0 C. On obtient ainsi 86,1 g
de chlorhydrate d'allyl-4 chlorocarbonyl-l pip~razine se d~compo-
sant vers 200C.
;, ~
A une ~u3pension de 10,3 g d'hydroxy 6 (méthyl-5
pyridyl-2)-7 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H di~hi~pinno ~1, 4J ~, 3-c~
- 12 -
. .
.... .. .
æs~
pyxrole et de 63,0 de chlorhydrate de chlorocarbonyl-l m~thyl 4
pip~razine dans 350 cm3 de chlorure de méthyl~ne anhydre, on
ajoute successivement, ~ 10 C, 56 cm3 de tri~thylamine et 140 cm3
de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauff~ ~ 50 C
pendant 15 heures. Après refroidissement le m~lange est dilu~
par addition de 250 cm3 de chlorure de m~thylène. La phase
organique est lav~e par 250 cm3 de soude 2N puis 6 fois par
1,5 litre au total d'eau distillée, ~échée sur du sulfate de
magné~ium anhydre et évaporée à sec. Le r~ idu est dissou~ dans
7S cm3 d'~thanol bouillant et on ajoute 75 cm3 d'oxyde d'isopro-
pyle. Apr~s 15 heures de refroidi~sement ~ 2 C les cristaux
apparus ~ont s~par~s par filtration, lav~s deux fois par 10 cm3
au total d'éthanol glac~, 3 fois par 30 cm3 au total d'oxyde
d'isopropyle et s~ch~s sous pression r~duite (20 mm de mercure).
Le produit obtenu (8,0 g , P.F. = 144C) est dissous dans 60 cm3
d'éthanol bouillant pUi5 on ajoute 3~ cm3 d'oxyde d'isopropyle et
0,5 g de noir d~colorant. Apr~s filtration de la ~olution bouil-
lante puis 4 heure~ de refroidissement ~ 2 C, leq cristaux apparus ;~
sont q~parés par filtration, lav~s deux fois par 6 cm3 au total ~ -
d'éthanol glacé, 3 fois par 60 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle
et s~ch~s ~ous pression r~duite (0,2 mm de mercuxe). On obtient
ainsi 6,0 g de (m~thyl-4 pipérazinyl-l~ carbonyloxy-6 (méthyl-5
pyridyl-2)-^7 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno
2,3-c~ pyrrole fondant a 145~C~ `
L'hydroxy-6 (m~thyl-S pyridyl-2)-7 oxo 8 tétrahydro-3,4,
7,8 2H,6H-dithi~pinno ~1,4~2,3-~ pyrrole de d~part peut 8tre pré-
par~ de la façon suivante :
- Préparation de 19,4 g de dioxo-6,8 ~méthyl-5 pyridyl-2)-7
t~trahydro-3,4,7,8 2H?6H-dithiépinno ~1,4~ ~,3-c] pyrrole (P.F. =
270C~ par action de 7,6 g d'amino-2 m~thyl-5 pyridin sur 14,1 g
d'anhydride dihydro~6,7 dithi~pinne ~1,4]dicarboxylique-2,3
dans l'oxyde de phényle ~ 200 C, en présence de 0,5 cm3 d'acide
- 13 -
s~
a~tique.
- Pr~paration de 12,5 g d'hydroxy-6 (m~thyl-5 pyridyl-2)-7 oxo-8
tétrahydro-3, 4d 7,8 2H,6H-dithiépinno ~1,4~l2,3-~ pyrrole (P.F. =
128 C) par action de 5,1 g de borohydrure de sodium sur 19,4 g
de dioxo-6,8 (méthyl-5 pyridyl-2)-7 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-
dithi~pinno ~1,4] ~2,3-c~ pyrrole dans un mélange t~trahydrofuranne-
m~thanol (5-1 en volume~) entre -20C et ~2C.
Exemple 6 ~
A une suspen~ion de 14,1 g d'hydroxy-6 (nitxo-5 pyridyl-
2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,?,8 ~H,6H-dithiépinno ~1,4~ ~,3 cJ
pyrrole et 78,0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-l m~thyl-4
p:ip~razine dans 430 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on
ajoute successivement, ~ 10 C, 69,5 cm3 de tri~thylamine et 174
cm3 de pyridine anhydre. Le mélange r~actionnel est chauff~ à
45 C pendant 15 heures. Après refroidissement le m~lange est
trait~ par 500 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 de aolution de
soude 10 ~. La phase aqueu~e est ext~aite 3 foi~ par 900 cm3
au total de chlorure de m~hylane. L~33 extraits chlorom~thyl~
nique~ r~unis sont laY~ 4 foi~ par 1 litre au total d'eau dis-
tillée, ~chés sur du sulfate de magnésium anhydre et évapor~
sec. Le résidu e~t trait~ par 150 cm3 d'acétonitrile. Après
~deux heures de refroidissement ~ 2C, le~ cristaux in301ubles
sont ~éparés par filtration, lavés troi3 fois par 30 cm3 au total
d'ac~tonitrile glac~, 2 fois par 20 cm3 au total d'oxyde d'iso-
propyle et ~ch~s sou~ pre~sion xéduits (20 ~m de mercure~. Le
produit obtenu (15,9 g : P.F. = 180C) e~t dissous dans 480 cm3
d'acétonitrile bouillantO Aprè~ 2 heure3 de refrvidissement
2C, les cri~taux apparus sont s~par~ par filtration, lav~ 2
foi~ par 40 cm3 au total d'ac~tonitrile glac~, et ~ch~ ~oua
pre~sion r~duite (O,2 mm de mercure). On obtient ainsi 10,4 g
de ~m~thyl-4 pipbràzinyl-l) carbonyloxy-6 ~nitro-5 pyridyl-2)-7
oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6~-dithépinno ~1,4~2,3-c~ pyrrole
- fondant à 182Co
,
ss~
Llhydroxy-6 (nitro-5 pyridyl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,
4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~1,4~ ~2, 3-cJ pyrrole de départ peut être
préparé de la ~a~on suivante :
- Préparation de 18,9 g de dioxo-6,8 (nitro-5 pyridyl-2)-7 tétra-
hydro-3,4,7,8 2H,6H-téthiépinno ~1,4~l2,3-c1 pyrrole (P.F. = 230C)
par action de 10,5 g d'amino-2 nitro-5 pyridine sur 15.1 g d'anhy-
dride dihydro-6,7 dithiépinne ~104~dicarboxylique-2,3 dans l'oxyde
de phényle à 200C en présence de 0.5 cm3 d'acide acétique.
- Préparation de 15.9 g d'hydroxy-6 ~nitro-5 pyridyl-2)-7 oxo-8
tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiepinno ~1,41 ~,3-cl pyrrole (P.F~
200C) par action de 1.7 g de borohydrure de sodium sur 19.4 g
de dioxo-6,8 (nitro-5 pyridyl-2)-7 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-
dithiépinno ~1,4~ ~,3-c~ pyrrole dans un mélange tétrahydrofuranne-
méthanol (5-1 en volumes) entre -20C et ~2C.
Exemple 7 -
A une suspension de 13t3 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7
hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2I1,6H-dithiépinno~1,4~;3-c~
pyrrole et de 44.0 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-l méthyl-4
pipérazine dans 320 cm3 de chlorure de méthylène anhydre on ajoute,
à 10C, 43 cm3 de triéthylamine puis, à 20C, 185 cm3 de pyridine
anhydxe. Le mélange réactionnel est chauffé à 50C pendant 6
heures. Après refroidissement, le mélange est dilué par addition
de 500 cm3 de chlorure de méthylène. La phase or~anique est lavée
sept fois par 3,5 litres au total d'eau distillée, séchée sur du
sulfate de magnésium anhydre et é~aporéeO Le résidu est dissous
dans 180 cm3 d'éthanol bouillant. Après une heure de refroidisse-
ment ~ 2C., les cristaux insolubles sont séparés par filtration,
lavés deux fois par 20 cm3 au total d'éthanol, deux fois par 20 cm3
au total d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le produit obtenu (13.6 g, P.F, = 223C)est dissous dans 245 cm3 de
diméthylformamide à 100C. Après filtration de la soIution chaudet
addition de 100 cm3 d'acétonitrile bouillant au filtrat, puis 18
heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés
- 15 -
stj~
par filtration, lavés deux fois par 100 cm3 au total d'acétonitrile
et ~chés ~ous pres~ion réduite ~0.2 mm de mercure). On obtient
ainsi 11,9 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 (m~thyl-4 pip~razinyl~l)
carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ~1,4
~,3-cJ pyrrole fondant ~ 223-224 C.
Le (chloro-7 quinolyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 t~trahydro-
3,4,7,~ 2H,6H-dithiépinno ~1,4~ ~2,3-c~ pyrrole de d~art peut ~tre
prépar~ de la façon suivante :
- Pr~paration de 33,1 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 dioxo-6,8
t~trahydro-3,4,7,8 2H,6~-dithi~pinno ~1,4~2,3-c~ pyrrole ~P.F. =
250 C) par action de 17,9 g d'amino-2 chloro-7 quinol~ine sur
20,2 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithiépinne ~1,4~ -dicarboxylique-
2,3 dan~ l'oxyde de phényle, ~ 150-170C, en pr~sence de 0,5 cm3
d'acide acétique anhydre.
- Pr~paration de 9,1 g de (chloro-7 quinolyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8
t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépi~no ~i,41 ~2,3- ~ pyrrole (P.F. =
192C) par action de 1,9 g de borohydrure de sodium sur 18,2 g
de ~chloro~7 quinolyl-2)-7 dioxo~6,8 t~trahydro-3,4,7,8 2Hr6H-
dithi~pinno ~1,4~2,3-c~ pyrrole dans un m~lange m~thanol-tétra-
hydr~furanne ~1-5 en volume~) entre -20 et ~2Co
Exemple 8 -
A une su~pen~ion de 3,9 g d' hydroxy-6 (naphtyridine~1,8
yl-2)-7 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ~1,4~ ~,3-c~
pyrrole 8t de 21,0gdechlorhydra~e de chlorocaxbonyl-l m~thyl-4
pipérazine dans 150 cm3 de chlorure de m~hyl~ne anhydre on ajoute
successivement ~ 10C, 18,2 cm3 d~ tri~thylamine et 65 cm3 de
pyridine anhydre. Le m~lange r~actionn~l a~t chau~f~ ~ 50C
pendant 7 heures. Apr~s refroidissement le m~lange e~t dilu~ par
300 cm3 de chlorure de méthyl~ne. La pha~e organique est lav~e. 3 ~:
fois par 360 cm3 au total d'eau distill~s, trait~e par 1 g de ~ .:
charbvn d~colorant, ~ch~e sur du sulfate de magn~ium anhydr~ et : :
évapor~e. Le r~sidu o~tenu (7,2 g) est trait~ par 80 cm3 d'~thanol.
.. . .
- 16 - ~.
,. , , . i~ ". ' ' , . . ~ ... , .: ~
~V~ 5
Apr~s 1 heure de refroidi~sement ~ 2 C, le~ cristawc in~oluble~
~ont s~par~s par filtration, lav~s 2 fois par 20 cm3 au total
d'~thanol glac~, 2 foi~ par ~0 cm3 au total d'éther et sécb~s
SOU5 pression r~duite ~20 mm de mercure~. Le produit obtenu
sou~ forme de chlorhydrate (4,4 g: P.F. = 235-240 C) est di~ ou~
dan~ 40 cm3 de dim~thylfonmamide vers 110C. Après une heure de
refroidis~ement à ~C les cristaux apparus sont sépar~s par
filtration, lav~s par 5 cm3 de diméthylformamide glac~, 2 fois
par 10 cm3 au total d'éther et séch~ sou~ pression r~duite -~
(0,2 mm de mercure). On obtient ain~i ~,6 g de chlorhydrate ~e
(méthyl-4 pip~razinyl~ carbonyloxy-6 (naphtyridine-1,8 yl-2)-7
oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~1,4~ ~2,3-c~ pyrrole
fondant ~ 255C avec d~composition.
L'hydroxy-6 (naphtyridi~-1,8 yl-2)-7 oxo-8 t~trahydro-
3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno rl,4~ ~2,3-c~ pyrrole de d~part peut
.. . ... . ..
atre préparé de la façon suivante :
- Pr~paration de 9,1 g de dioxo-6,8 (naphtyridine-1,8 yl-2)-7
tetrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno rl,4]l2,3-~ pyrrole lP.F. =
` 2~2 C) par action de 6,0 g d~amino-2 naphtyridine-1,8 et 8,1 g
de tdi~thylamino-3 propyl)-3 isopropyl 1 carbodiimide sur 8,35 g
d'anhydrlde dihydro 6,7 5H-dithi~pinne rl,4~ -dicarboxylique-2,3
dans l'a~tonitrile au reflux.
- Pr~paration de 3,9 g d'hydroxy-6 (naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8
tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ~1,4~l2~3-c~ pyrrole
(P~Fo = 224C) par action de 0,65 g de borohydrure de sodium sur
7,1 g de dioxo-6~8 (naphtyridine-1,8 yl-2)-7 t~trahydro-3,4,7,8
2H,6H-dithi~pi~no ~1,4~ ~,3 c~ pyrrole dans un m~lange m~thanol-
t~trahydrofuranne (1-5 en volumes) entre -20 et +2C,
Exempl~ 9 -
A une su~pen~ion de 15,6 g d'hydroxy-6 (m~thyl-7
naphtyridine-1,8 yl-2~-7 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2~,6H-dithi~-
pinno ~ 7~, 3-c~ pyrrole et 80,0 g de chlorhydrate de chloro- ~ ~
~ 17 - ~
,. ", .
5~
carbonyl-l m~thyl-4 pip~razine dan~ 450 cm3 de chlorure de
méthyl~ne anhydre on ajoute ~ucce~sivement ~ 10C, 70 cm3 de
triéthylamine et 270 cm3 de pyridine a~hydre. Le m~lange réaction- .
nel est chauff~ ~ 50C pendant 7 heures. Apr~s refroidi~sement le
mélange est dilu~ par 500 cm3 de chlorure de m~thyl~ne. La phaqe
organique e~t lav~e par 500 cm3 de soude 2~, 6 foi~ par 3 litres
au total d'eau distill~e, trait~s par 2 g de charbon d~colorant,
~éch~e sur du sulfate de magn~sium anhydre et ~vapor~e. Le r~idu
est dissous dan~ 350 cm3 d'~thanol bouillant. Apr~ 18 heures de
refroidi seme~t ~ 2C, les cri~taux apparus ~ont ~épar~s par - -
filtration, lavés 7 foi3 par 350 cm3 au total d'oxyde d'isopro-
pyle et ~ché~ ~ous pression r~duite ~20 mm de mercure). Le
produit obtenu (6,9 g , P.F. = 215C) est dis~ous dans un mélange
de 1~0 cm3 d'isopropanol et 130 cm3 d'éthanol bouillant. Apr~s
18 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont
~éparés par filtration, lavé~ 3 ~oi~ par 120 cm3 au total d'oxyde
d'isopropyle et s~ch~s 90US pre~sion :réduite ~0,2 mm de mercure).
On obtient ainsi 3,4 g de (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7
(~thyl 4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-6 oxo-B tétrahydro-3,4,7,8
2H,6H-dithi~pinno ~1,4~2,3-c~ pyrrole fondant a 230C.
L'hydroxy-6 tm~thYl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-g
:t~trahydro-3,4,7,8 2H,~-dithiépinno ~1,4~ ~2,3-c~ pyrrole de
d~part p~ut ~tre pr~par~ de la façon suivant~ :
- Pr~paration de 28,0 g de dioxo-6,8 (m~thyl-7 naphtyridine-1,8
yl~2)-7 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ~1,47 ~,3-c~ pyrrole -~
(P.F. = 256C~ par action de 15,9 g d'amino-2 méthyl-7 naphtyri-
dine-1,8 et 19,8 g de ~di~thylamino-3 propyl~-3 i~opropyl~
carbodiimide sur 20,2 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithi~pinne
~1,4~ dicarboxylique-2,3 dans l'acétonitrile au reflux.
- Pr~paration de 7,7 g d'hydroxy 6 (m~thyl-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-7 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6~-dithi~pinno ~1,4~ ~,3-~
pyrrole ~P.F. - 260 C) par action de 0,90 g de borohydrure de
- 18 -
2s~
sodium sur 10,2 g de dioxo-6,8 (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7
t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~1,4J ~2,3-c~ pyrrole dans
un mélange méthanol-tétrahydrofuranne (1-5 en volumes) entre
-20 et +2C.
Exemple 10 -
A une suspension de 1,9 g d'hydroxy-6 (m~thoxy-7 naph-
tyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiepinno
ll~4~l2,3-c~ pyrrole et de 9,4 g de chlorhydrate de chlorocarbo-
nyl-l méthyl-4 pip~razine dans 80 cm3 de chlorure de m~thyl~ne
~nhydre on ajoute ~ucce~sivement 8,1 cm3 de triéthylamine et
34 cm3 de pyridine anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé
~ 50C pendant 9 heures. Après refroidissement le mélange
r~actionnel est traité par 180 cm3 de chlorure de méthylène et
80 cm3 de soude N. La phase organiqule est lav~e 3 fois par 150
cm3 au total d'eau distillée, ~éch~e sur du sulfate de magnésium
anhydre et évapor~e. Le réqidu (4,7 g) est dissous dan~ 40 cm3
d'~thanol bouillant. Apre~ 2 heures ~de refroidi~sement ~ 2C,
les cristaux apparu~ sont s~par~ par filtration, lav~s par 8 cm3
d'~thanol glac~, 10 ~m3 d'éther et s~chés sous pression r~duite
(20 mm de mer~ure~. Le produit obtenu (1,9 g , P.F. = 204-206C~
est dissou~ dans 34 cm3 d'~thanol bouillant. Apxès 2 heures de
refroidissement ~ 2~C, les cristaux apparuC sont séparés par
filtration, lav~s 2 foi~ par 10 cm3 au total d'éthanol glac~
10 cm3 d'éthex et séch~ sous pre~sion r~duite ~0,2 mm de mercure)~
On obtient ain~i 1,6 g de (m~thoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7
(m~yl-4 pip~razinyl-l) carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8
2H,6H-dithiépinno ~1,4J~2, 3-cJ pyrrole fondant ~ 215C~ -~
L'hy~roxy-6 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl 2)~7 oxo-8
t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dlthiépinno ~1,4~ ~ ,3-~ pyrrole de
dépar~ peut atrq pr~paré de la façon ~ivante :
- Pr~paration de ll,l g de dioxo-6,8 ~m~thoxy-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-7 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6~-dithiépinno ~1,4~ ~,3-c~ pyrrole ;
,
~ 19 -
.. ,;
z~
(P.F. = 248oc) par action de 8,0 g d'amino-2 m~thoxy-7 naphtyri-
dine-1,8 et de 9,0 g de (diéthylamino-3 propyl)-3 isopropyl-l
carbodiimide sur 9,2 g d'anhydride dihydro-~,7 5H-dithiépinne
rl,4~-dicarboxylique-2,3 dans 1'ac~tonitrile au refl~x.
- Préparation de 1,0 g d'hydroxy-6 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8
yl-2~-7 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ll,4~ ~,3-c~
pyrrole (P~F. = 142C) par action de 0,12 g de borohydrure de
sodium sur 1,5 g de dioxo-6,8 ~méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7
t~trahydro-3~4,7~8 2H,6H-dithiépinno ~1,4~ ~,3-c~ pyrrole dans
un mélange m~thanol-t~trahydrofuranne (1-5 en volumes) entre -20
et ~2C.
~
A une ~uspension de 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno
~1,4~l2,3-c] pyrrole et de 10,6 g de chlorhydrate de chlorocarbo-
nyl-l m~thyl-4 pip~razine dan~ 50 cm3 de chlorure de méthyl~ne
anhydre, on ajoute, à 10C, 10,1 cm3 de tri~thylamine puis ~ 20C,
50 cm3 de pyridin~ anhydre. Le mélange réactionnel est chauff~
50 C pendant 6 heures. Apr~s refroidissement, le m~lange est
dilué par addition de 250 cm3 de chlorure de méthyl~ne. La phase
oxganique est lav~e six fois par 1,5 litre au total d'eau distillée,
~chée sur du ~ulfate de magn~sium anhydre et ~vapor~e~ Le solide
obtenu e~t lav~ par 100 cm3 d'~thanol et séché ~ous pression
r~duite ~20 mm de mercure). Le produit obtenu ~ g , P.F. =
280C3 e~t dissous dans 85 cm3 de dim~thylformamide ~ 100 C.
Apr~s filtration de la solution chaude, addition de 140 cm3
d'ac~tonitrile bouillant au filtrat pui~ trois heures de refroi-
di~sement ~ 2C, les cristaux apparus sont s~par~ par filtration,
lav~s trois foi~ par 45 cm3 au total d'ac~tonitrile et s~ch~s
3~ sous pres~lon r~duite ~0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 1,5 g
de (chloro-7 naphtyridin~-1,8 yl-2~-7 (m~thyl-4 pipérazinyl-l) -
carbonyloxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H dithi~pinno
- 20 -
s~
~1, 41 ~, 3-c 1 pyrrole fondant ~ 283 C~
Le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy~6 oxo-8
t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ll, 4J ~2,3-c~ pyrrole de
d~part peut être prépar~ de la façon suivante :
- Pr~paration de 11,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7
dioxo-6,8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ~ 2,3-c~ pyrrole
~P.F. = 288 C) par action de 8~4 g d'amino-2 chloro-7 naphtyri-
dine-1,8 et de 9,2S g de (diéthylamino-3 propyl)-3 i~opropyl-l .
carbodiimide sur 9,45 g d'anhydride dihydro-6,7 5H-dithi~pinne
~1,4}dicarboxylique 2,3 dan~ l'ac~tonitrile au reflux.
- Pr~paration de 1,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7
hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ~1,4~ ~,3-c~
pyrrole (P.F. = 242C) par action de 0,33 g de borohydrure de
sodlum ~ur 4,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 dioxo-6,8
t~trahydro-3,4,7,8 2~,6H-dithiépinno ~1,4~2,3-cJ pyrrole dans
un mélange méthanol-tétrahydro~uranne t1-5 en volumes) entre -20
~t ~2C.
Exemple 12 - :
En opérant comme ~ l'exèmple 11 mais ~ partir de 7,3 g
de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 t~trahydro-
3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ll,4J ~,3-c7 pyrrole et de 38,4 g de
chlorhydrate de chlorocarbonyl l éthyl-4 pipérazine dan3 un mélange
de 250 cm3 de chlorura de méthylène anhydre et-de 80 cm3 de pyri-
dine anhydre en presence de 32 cm3 de triéthylamine, on obtient
apra~ recristallisation dans 210 cm3 d'ac~tonitrile, 7,4 g de
~chloro~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 ~éthyl-4 pip~razinyl-l) carbo-
nyloxy-6 oxo 8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ~1,4~ ~,3
pyrrole fondant ~ 254C~ ~ ~
~ _ --' - .
En op~rant comme ~ l'exemple 11 mai~ ~ partir de 9,1 g
de (chloro~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétra~ydro-
3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~1,4Jl2,3-~ pyrrole et de 52,0 g de
- 21 -
, : ~ - , , .. . : .
`~ s~
chlorhydrate de chlorocarbonyl-l propyl-4 pip~razine dan~ un
m~lange de 250 cm3 de chlorure de m~thyl~ne anhydre et de 100 cm3
de pyridine anhydre en pr~ence de 40 cm3 de triéthylamine on
obtient, apr~ recri~tallisation dans 210 cm3 d'acétonitxile, 7,9 g
de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 (propyl-4 pip~razinyl-
1) carbonyloxy-6 tétrahydro~3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ll,4~ ~2,3-c~
pyrrole fondant à 225 C.
Le chlorhydrate de chlorocarbonyl-l propyl-4 pip~razine
peut ~tre préparé à partir de 64,0 g de propyl-l pipérazine et
99,0 g de pho3gène dans 550 cm3 d'~ther à 0C. On obtient ainsi
102,2 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-1 propyl-4 pip~razine
~e décompo~ant ver~ 270C. ~ :
Exemple 14 - ~-
En opérant comme ~ l'exemple ll mais ~ partir de 7,3 g ~ :
de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 hydroxy-5 oxo-8 tétrahydro- -
3,4,7,8 ~H~6H-dithiépinno ~i,4~ ~2,3-c~ pyrrole et de 41,6 g de
chlorhydra~e de chlorocarbonyl-l isopropyl-4 pip~razine dan~
un mélange de 250 cm3 de chlorure de m~thylène anhydre et de 80
cm3 de pyridine anhydre en pr~sence de ~2 cm3 de tri~thylamine -~
20 ~n obtient, apr~5 recristalli~ation dans un m~lange de 15 cm3 de
~iméthylformamide et de 120 cm3 ~'ac~tonitrile, 3,8 g de (chloro-
. 7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 (i~opropyl-4 pipéra~inyl-l) cax~onyloxy- ~
6 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2~,6H-dithi~pinno ll,4~ ~2,3-~ pyrrole ~ .
fondant ~ 248 & .
Le chlorhydrate de chlorocarbonyl-l isopropyl-4 pip~-
razine peut 8tre pr~par~ ~ partir de 64,0 g d'isopropyl-l
pip~raæine et 99,0 g de phosg~ne dans 400 cm3 d'éther à 0C. On
obtient ainsi 91,4 g de chlorhydrate de chlorocarbonyl-l isopropyl-
4 pip~raæine se d~composant ver~ 270C.
Exem~le 15 - :
- En op~rànt comme ~ l'exemple 11 mais ~ partir de 11~0 g
de ~chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2~-7 hydroxy-6 oxo-8 t~trahydro-
,
~0'72S5~
3,4,7,8 2H,6H-clithi~pinno ~ 2,3- ~ pyrrole et de 61,8 g de
~hlorhydrate d'allyl-4 chlorocarbonyl-l pip~razine dans un
m~lange de 300 cm3 de chlorure de m~thyl~ne anhydr~ et de 120 cm3
de pyridine anhydre en présence de ~8 cm3 de triéthylamin~ on
obtient, apr~s recristalli~ation dans 440 cm3 d'acétonitrile,
9,1 g d~allyl-4 pip~razinyl-l) carbonyloxy-6 (chloro-7 naphty-
ridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pi~no
l,4~2,3- ~ pyrrole fondant ~ 226C.
Exemple 16 -
A une suspensiozl de 3,0 g de (chloro-7 naphtyridine- :-
1,8 yl 2)-7 oxo-8 (pip~razinyl-l) carbonyloxy-6 t~trahydro-3,4,
7,8 2~,6H-dithiépinno ~1,4Jl2,3-c~ pyrrole et de 2,0 g de dicyclo-
hexylcarbodiimide dans 60 cm3 de chlorure de méthyl~ne anhydre,
on a~oute, ~ 20C, 0,90 cm3 d'acide butanoique. Le m~lan~e
r~actionnel est agité ~ 20C pendant 2 heure~. La dicyclohexylur~e
fprm~e est éliminée, d'une part par ~i.ltration du m~lange réac-
tionnel ~1,55 g)~ d'autre part par épui~ement avec 50 cm3 d'~tha- :~
nol bouillant du r~sidu obtenu aprè~ ~ivaporation du chlorure de
m~thyl~ne. Le produit obtenu (3,1 g : P.F. = 203, puis 230C)
e~t di~sous dan~ 230 cm3 d'ac~tonitril~ bouillant. Apr~q filtr~
tion de la ~olution bouill~nte, addition de 20 cm3 d'~thanol,
re~roidi~ement ~ 2 C pendant 2 heures, les cri~taux apparus sont
~par~ par filtration, lavé~ 2 fois par 20 cm3 au total d'ac~to-
nitrile glac~ et 9~ch~ SOUS pre~ion r~duite (0,2 mm de mexcure).
On ~tient ain~i 2,6 g de (butyryl-4 pip~razinyl-l) carbo~yloxy-6
chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2~-7 oxo-8 t~trahydro-3,4,7,8 2~,6H-
dithi~pinno ~1,41 ~,3-c~ pyrrole fondant ~ 210 C pui~ ~ 230C.
Le ~chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 (pip~razi-
nyl-l)carbonyloxy-6 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6~-dithiépinno ~
~, 3~c7 pyrrole e~t pr~par~ par action de 50 cm3 d'acide trifluo-
roac~tique anhydra, ~ -10C, 3ur 11,7 g de (t.bu yloxycarbonyl-4
pipérazinyl 1) carbonyloxy-6 ~chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7
.
~ ~3 ~
. . .
55i'~t
oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~1,41lr2,3-c7 pyrrole~
On obtient ainsi 4,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8
(pipérazinyl-l) carbonyloxy-6 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno
rl,47~2,3-c1 pyrrole fondant à 295C,
Le (t.butyloxycarhonyl-4 pipérazinyl 1) carbonyloxy-6
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8
2H,6H-dithiépinno l/1,47 ~,3-c] pyrrole peut être préparé de la
manière suivante:
A une suspension de 9,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno
Ll,41 ~2,3-~ pyrrole dans 50 cm3 de chlorure de méthylene on
ajoute successivement 3,5 cm3 de triéthylamine, 50 cm3 de pyridine
anhydre puis ~ 10C une solution de 12,4 g de (chlorocarbonyl-4
pipérazinyl-l) carboxylate de tObutyle dans 50 cm3 de chlorure de
méthylène. Le mélange réactionnel est agité à 20C pendant 2
heures puis dilué par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La
solution organique est lavée en deux Eois par 25() cm3 au total
dleau distillée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et
évaporée" Après recristallisation du résidu obtenu dans un
mélange de 250 cm3 d~éthanol et de 60 cm3 de diméthylformamide, ; -
on obtient 6,1 g de (t.butyloxycarbonyl-4 pipérazinyl-l) carbo-
nyloxy-6 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 tétrahydro-
3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ,~1,4Jl2,3~c~ pyrrole fondant à 221C.
Le (chlorocarbonyl-4 pipérazinyl-l) carboxylate de
t.butyl peut être préparé de la manière suivante:
- Préparation de 91.0 g de pipérazinyl-l carboxylate de t~butyle
(P~Fo ~ 60C) par action de 259,0 g de t.butyloxycarbonylazide
sur 310,0 g de monochlorhydrate de pipérazine dans un mélange
eau-dioxanne (1-2 en volumes) à 45C~
:
-- 24 -- ~
;~V~
~ Pr~paration de 24,8 g de (chlorocarbonyl-4 pipérazinyl-l)
carboxylate de t.butyle (P~F. = 99 C) par action de 11,0 g de
phosg~ne sur 40,8 g de pipérazinyl-l carboxylate de t.butyle
dans le tolu~ne ~ -5C.
Exemple 17 -
En op~rant comme à l'exemple 16, mais à partir de 7,1 gde ~chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 (pipérazinyl-l)
carbonyloxy-6 t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~1, 4J~, 3-c~
pyrrole, 4,75 y de dicyclohexylcarbodiimide et 1,75 cm3 d'acide
propanoi~ue dans 150 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on -~
obtient après recristalli3ation dan3 un mélange de 100 cm3 d'ac~to-
nitrile et 20 cm3 de dim~thylformamide, 5,3 g de (chloro-7 naphty-
ridine-1,8 yl-2)-7 oxo-8 (propionyl-4 ~.ip~razinyl-l)carbonyloxy-6
tétrahydro-3J4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~1,41 ~,3-cl pyrrole fondant
24~C. -
xemple 18 -
A une suspension de 1,6 g cle carbonate de ~(chloro-5
pyridyl-2)-7 oxo-~ t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithi~pinno ~,4]
L2,3-c~ pyrrolyle-6~ et de ph~nyle dans 20 cm3 d'ac~tonitrile,
on ajoute 1,1 g de méthyl-l pip~razine. La suspenqion obtenue
est agit~e pendant 20 heures vers 20 C. L'ac~tonitrile est
~vapor~ sous pression r~duite ~20 mm de mercurç). Le résidu
cristallisé -(2,4 g : P.F. voisin de 150C) est dissous dans 40
cm3 dc chlorure de méthylène. La solution chlorométhyl~nique est
lav~e par 40 cm3 de soude normale, ~xtraite deux foi~ par 200 cm3
au total d'une solution aqueuse d'acide m~thanesulfonique 0,1 N.
Les extraits aqueux acide~ r~unis sont alcalini3~s par de la 30ude
environ 10 N~ L'huile qui relargue est extraite 2 fois par 80 cm3
au total de chlorure de méthyl~ne. La solution organique est
lav~e 2 fois par 100 cm3 au total d~eau distill~e, séchée sur
du sul~ate de ~nagn~sium anhydre et évapor~e. Le produit obtenu
(1,6 g ; P.F. = 1~3 C) est dissous dans 4 cm3 d'ac~tonitrile
- 25 -
. .
'. :, ' ' . :' . .
bouillant, on ajoute 14 cm3 d'~thanol bouillant. Apr~s refroi-
dis~ement de la solution ~ 2 C pendant 2 heures les cri3taux
apparus sont sépar~s par filtration, lav~ par 5 cm3 d'~thanol
glac~ et séchés sous pression réduite (O,2 mm de mercure). On
obtient ainsi 0,7 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 (m~thyl-4 pip~ra-
zinyl-l~ carbonyloxy-6 oxo-8 tetrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno
~1,4~,3-c7 pyrrole fondant à 156Co
Le carbonate de ~ chloro-5 pyridyl-2) 7 oxo-8 t~tra-
hydro 3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~1,4~l2,3-c~ pyrrolyle-6~ et de
ph~nyle peut ~tre pr~par~ par action de 3,14 g de chloroformiate
de ph~nyle sur 2,10 g de (chloro-5 pyridyl-2)-7 hydroxy-6 oxo-8
t~trahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~1,-4~ ~ ,3-~ pyrrole dans
25 cm3 de pyridine anhydre ~ une temp~rature comprise entre
-10 C et 20C. On obtient après recristallisation dans 50 cm3
d'ac~tonitrile, 1,73 g de carbonate de ~(chloro-5 pyridyl-2)-7
oxo-8 tétrahydro-3,4,7,8 2H,6H-dithiépinno ~,41 ~,3-c] pyrrolyle- :
6~ et de phénylc fondant à 173C.
- 26 -
