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La présente i.nvention concerne de nouveaux composés
hétérocycliques cle formule générale :
o
3~
d-CO-NRlR2
et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement
acceptables, ainsi qu'un procédé depréparation de ces composés. - - :
Dans la formule générale ~
les symboles Xl et X2 forment avec le noyau pyrroline -::
un noyau isoindoline (non substitué ou substitué par un atome
d'halogène ou un radical trifluorométhyle), dihydro-6,7
5H-pyrrolo ~3,4-b~ pyrazine, dihydro-6,7 SH-pyrrolo ~3,4,-hj
pyridine ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~1,4/ ~2,3-c/ ..
pyrrole, :
le symbole Y représente un atome d'halogène, et ~ `
les symboles Rl et R2, identiques ou différents,
représentent un atome d'hydrogène ou Ull radical alcoyle con- ::
tenant 1 à 12 atomes de carbone (non substitué ou ~ubstitué
:
.
I ~par un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient
,
l à 4 atomes de carbone, phényle, dialcoylamino dont chaque
partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoyloxy-
~carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de
carbone), un radical alcenyle contenant 3 ou 4 atomes de ~ : -
carbone ou cycloalcoyle contenant 3 ou 6 atomes de carbone, ou :;
bien Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel
ils~sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chàinons con- ~1
tenant~ou non un atome d'oxygène.
.
Selon l'invention, les nouveaux prodoits de formule -
générale (I) peuvent etre préparés selon l'un des p~océdés
suivants:
. . . , . . . , ~ ., . : , : . .. : .:
-`- 10729S~
(1) lorsgue Xl, X2, Y, Rl et R2 sont définis comme
peécédemrnent, les nouveaux produits de formule générale (I)
peuvent être ohten~]s par action d'une amine de formule gerléra]e:
I~NRlR2 (II)
dans la~uc]].c l~1 ct l~ sont dél~inis comme L)récédemInent, sur
carbonate mixte de formule générale :
O '
Xl ~ ( ~ (III)
O-CO~OAr
dans laquelle Xl, X2 et Y sont définis comme précédemment et Ar
représente un radical phényle (non substitué ou substitué par .-.
.un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un :. :
radical nitro). .
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant . .: -
organique anhydre tel que l'acétonitr:ile ou le diméthylformanide . :~
à une température comprise entre 20 et 10~C.
Le carbonate mixte de formu:Le générale (III) peut être -
obtenu par action d'unchloroformiate de formule générale
. Cl-CO-O-Ar (IV)
dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un dérivé
dè formule générale : :
. ~ :
O
~ Xly~ (V)
: , ~: ~ .
~dans laquelle les~ symboles Xl, X2 et Y sont définis comme précé-
: demment. ..
: Généralement, la réaction s'efectue dans un solvant
::
organique basique tel que l.a pyridine et à une température
2-
~
, ,. ,; ,: '. ' ~i '.~; ' ', ' ! ' ' . ". ' , .'
~Z~5~
comprise de préférence entre 0 et 60C.
Le produit de formule générale (V) peut être obtenupar réduction partielle dlune imide de formule générale :
O
X ~ ~ f `~ (VI)
X2J~/ N /~ N ~L
dans laquelle Xl, X2 et Y sont définis comme précédemment. :
Généralement, la réaction s'effectue au moyen d'un
borohydrure alcalin en opérant en solution organique ou hydro- :
organique, par exemple dans un mélange dioxanne-eau, dioxanne- -
méthanol, méthanol-eau, éthanol-eau ou tétrahydrofuranne-
méthanol.
La réduction partielle d'un produit de formule géné-
rale (VI) dans laquelle les symboles Xl e-t X2 forment ensemble
avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline qui est substitué
comme indiqué précédemment, dihydro--6,7 5H-pyrrolo /3,4-b~
pyridine ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /1,4~ ~2,3-c~
:pyr~ole peut conduire à des produits isomères qui peuvent etre .
~: séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la cris-
tallisation fractionnée ou la chromatographie. ~:
L'imide de formule générale (VI) peut être obtenue
par action d'une amino-2 naphtyridine de formule générale ~ ;
:~ H2N - ~ ~ N 'J (VII) .
: . -
dans laquelle Y est défini comme précédem~ent, sur un anhydride ~; :
de formule générale ~
Xl l~\ , ',,, :'
X2 ~ (VIII) .:
:~
, 3
9~7
aans laquelle Xl et X2 sont définis comme précédemment, en
passant éventuellement par l'intermédiaire d'un produit de
formule générale :
~ ~Nl~ N/~ IX)
x2~COOII
. .
dans laquelle Xl, X2 e-t Y sont définis comme précédemment.
Généralement, la réaction de l'amino-2 naphtyridine
de f~ormule générale (VII) sur l'anhydride de formule générale ~ -
(VIII) s'eEfectue par chauffage dans un solvant organique -
tel que l'éthanol, l'acide acétique, le diméthylformamide, ;
l'acétonitrile, l'oxyde de phényle ou dans le diméthylforma-
mide en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de N-hydroxy-
' succinimide.
Généralement, la cyclisation-du produit de formule
générale (IX) en produit de formule générale (VI) peut être
effectuée soit par chauffage avec dU chlorure d'acétyle dans
1'acide acétique ou l'anhydride acétique, soit par action
d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodi-
mide~dans~le diméthylformamide à une température comprise
entre 20 et 100Ct soit par action du chlorure de thionyle ou ~:
1'oxychIorure de phospho~re éventuellement en solution dans un
solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le
chloroforme.
L'anhydride de l'acide pyrazlnedicarboxylique-2,3
'~ peut être préparé selon la méthode décrit par 5. Gabriel et A.
Sonn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907), celui cle l'acide pyridine-
dicarboxylique-2,3 selon la méthode décrite par F. F'. Blicke
et E. L. Jenner, J. Amer. Chem. Soc~, 64, 1741 (1942) et celui
de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 selon
. .
-4- ~
,,
. .i ,
~7z~5~
la méthode de P. ten Haken, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970).
Les produits de formule générale (V) dans laquelle
les symboles Xl et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau
insoindoline qui est substitué par un atome d'halogène peuvent
aussi etre préparés par action d'une amino-2 naphtyridine de
formule générale (VII) sur un halogénure de l'acide o-toluique
substitué par un atome d'halogène pour obtenir un produit de
formule générale : -
~ (X)
CH3
:. '
dans laquelle Y est défini comme précédemment et le noyau
phényle est s~bstitué comme ci-dessus, qui est cyclisé soit
au moyen de N-bromosuccinimide en p:résence d'azodiisobutyro-
- nitrile soit par l'intermédiaire d'un gem-diester en milieu
. hydroorganique, soit par l'intermédiaire d'un dérivé dichloro-
méthylé. ~; .
i 2) lorsque Xl, X2 et Y sont définis comme précédem-
i~ ment et les symboles Rl et R2, identiques ou différents, repre-
sentent un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone
. ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont : .
. lies un hétérocycle sature ~ 5 ou 6 chainons contenant ou
non un atome d'oxygène, les nouveaux produits de formule
générale (I) peuvent etre obtenus par action d'un chlorure de
carbamoyle de formule générale :
. . Cl-CO-NRlR2 (XI) ~:
dans laquelle Rl et R2 sont définis comme ci-dessus, sur un
produit de formule générale (V)
Généralement, on fait réagir un produit de formule : :
générale (XI) sur un sel alcalin, éventuellement préparé in
:
~ -5-
situ, d'un produit de formule générale (V) en opérant dans un
solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide ou le
tétrahydrofuranne à une température inférieure à 60C. ~
La réaction peut aussi être efEectuée en faisant ~ ~;
réagir le produit de formule générale (XI) sur un produit de
formule générale ~V) en opérant dans la pyridine et éventuel-
lement en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthy- -:
lamine.
3) lorsque dans la formule générale (Ij, Xl, X2 et Y
sont définis comme précédemment, Rl représente un radical
alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone(substitué ou non par
~` un radical alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, :~
phényle ou alcoyloxycarbonyle dans la partie alcoyle contient
1 à 4. atomes de carbone), alcényle contenant 3 ou 4 atomes de
carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone et R2
représente un atome d'hydrogène, les nouveaux produits de
formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un
~ . isocyanate de formule générale :
:!~ 0 = C = N - Rl (XII) `
:'~ 20 dans laquelle Rl représente un radical alcoyle contenant 1 à 12
. atomes de carbone~substitué ou non par un radical phényle, : `
alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy-
: carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 `atomes de
,. . .
~j~ car~one~, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou .~
, ~ . .
cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, sur un produit . -:~
de formule générale IV). . ~;
I Généralement, la réaction s'effectue dansun solvant ~:
. .
organique tel que-l'acétonitrile à une température comprise
~ entre 20 et 100C et éventuellement en présence d'une amine :
:~$~ 3~ tertiaire telle que la triéthylamine~ :
~l Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent
:J ` être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles
:~ :
que la cristalLisation ou la chromatographie) ou chimiques - ` :
-6- ::
:. :
~ 95~
(telles que la ~ormation de sels, cristallisation de ceux-ci
puis décomposition en milieu alcalin).
Les produits de formule générale (I~ dans laquelle
les symboles Rl et R2 représentent un radical alcoyle substitué
par un radical dialcoylamino peuvent être transformés en sels
d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables par
action des nouveaux produits sur ces acides dans des solvants
approprles.
Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que
leurs sels lorsqu'ils existent présentent des propriétés
pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés parti-
culièrement actifs comme tranquillisants, hypnogènes, anti-
convulsivants et décontracturants.
Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs
à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/]cg p.o. en par-ticu-
lier dans les tests suivants :
- bataille électrique selon une technique voisine de celle de
Tedeschi et coll., J. Pharmacol., 125, 28 (1959)
- convulsions au pentétrazol selon une technique voisine de
celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., 81 402 (1944)
- électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et
coll., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) ;~
- mortalité à la strychnine selon une technique voisine de celle
de F. Bar%aghi et coll., Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973)
.~ . . et
` ~ - activité locomotrice selon la technique de Courvoisier,
Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes, Tours, 8-13
juin 1959 et Julou, Bulletin de la Société de Pharmacie de
~ .
Lille, No. 2, janvier 1967, page 7
Par ailleurs, ils ne présentent qu'une faible
toxicité : leur~dose létale 50~6 (DL50) est généralement
supérieure à 300 mg/kg p.o. chez la souris~
-7-
., ~ . :
~Z~5'`~
D'un intérêt tout particulier sont les produits de
formule générale (I) dans laquelle Xl et X2 forment ensemble
avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline (non substitué
ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluoro-
méthyle), un noyau dihydro-6,7 5H-pyrrolo /3,4-b~ pyrazine,
ou un noyau dihydro-6,7 5H-pyrrolo /3,4-b/ pyridine, Y
représente un atome d'halogène en position -7, Rl représente
un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone (non
substitué ou substitué par un radical phényle, alcoyloxy dont
la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoyl-
amino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de ~ : .
carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient
1 à 4 atomes de carbone), alcényle contenant 3 ou 4 atomes
de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone
; et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle
contenant 1 à 4 a-tomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment
ensemble avec l'atome d'azote auquel ils son-t liés un hétéro-
cycle à 5 ou 6 chalnons contenant ou non un atome d'oxygène.
Plus spécialement intéressants sont les produits de
~ormule générale (I) dans laquelle
` Xl et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline,
Y représente un atome de chlore en position 7
Rl represente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de
~ carbone (non substitué ou substitué par un radical phényle),
alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle
. contenant 3 à 6 atomes de carbone,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle
; contenant I à 4 atomes de carbone,
` ou bien Rl et R2 formen-t ensemble avec l'atome d'azote auquel :
ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chalnons contenant
ou non un atome d'oxygène.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,
8-
,, . . . . . . " ..................... .
, .. .. ~ ,
~0~29~
montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -
A une suspension de 8,62 g de (chloro-7 naphtyridine-
1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-l dans 200 cm3
d'acétonitrile on ajoute, à une température ~oisine de 20C,
4,4 cm3 d'une solution aqueuse de méthylamine à 40 % (p/v).
Au bout de 2 heures on filtre le précipité formé, on le lave
par 60 cm3 d'acétonitrile puis par 60 cm3 d'éther éthylique.
On obtient 7,65 g d'un produit que l'on recristallise dans ;-
:.:
-140 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi 6,15 g de
i (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 méthylaminocarbonyloxy-3
isoindolinone-l fondant à 260C. - i`;
, ,i: .
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxy-
carbonyloxy-3 isoindolinone-l de départ peut être préparée de
la manière suivante :
A une suspension de 86,5 g de (chloro-7 naphtyridine-l,
8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-:L dans 980 cm3 de pyridine,
on ajoute 126 9 de chloroformiate de phényle en maintenant la
;` tempé-
.i . ' - ,~ . , " ~ ' ` `,''.`,:''. ','
-~ : ,: ,
', . , ' ' , ~
h . ` . ~
9SI~
rature au voisinage de 25C. On agite ensuite le mélange
réactio~nel pendant 3 heures à une température voisine de 20C
pUi9 on le ver~e dans ~000 cm3 d'eau ~lacée. ~e produit qui
cristallise est séparé par filtration, lavé avec 6 fois 500 cm3
d'eau puis avec 3 foi~ 200 cm3 d'acétonitrile. Après séchage on
obtient 96,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbo-
nyloxy-3 i~oindolinone-1 fo~da~t à 235C avec décomposition~
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 i~oin-
dolinone-1 peut etre préparée en ajoutan~ 1~72 g de borohydrure
de potassium9 à une suspension de 17~7 g de (chloro-7 naphtyri-
dine-1,8 yl-2)-2 phtalimide dans 87 cm3 de dioxanne et 26,4 cm3
d'une solution aqueuse ~aturée de pho~phate disodique, en re-
froidis~ant extérieurement par un bain de glace. Après 14 heu-
~; res d~agitation, on laisse revenir à une température voisine de
20C, agite encore pendant 2 heures, puis ajoute 400 cm3 de solu-
tion aqueuse saturée de phosphate disodique. ~e précipité formé
~ e~t ~éparé par filtration pui~ e~t lavé avec 225 cm3 d~eau froide.
; Aprè~ ~échage à llair on obtient 17,5 g de (chloro-7 naphtyridi~
n~-1,8 ~1-2)-2 hydroxy-3 isoindoli~on~-1 fondant à 2~8C.
; 20 ~a (~ro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide peut
être préparée en chauffant ~ reflux un mélange de 26,3 g d'
(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide avec 79 cm3
d~o~ychlorure de phosphore ~t de 3,5 cm3 de diméthylfoxmamide,
usqu'à fin de dégagement ga~e~x. Après refroidissement, le
mélange réactionnel est ver~é sur 650 cm3 d'eau glacée san~
dépa~ser 25C. ~e produi-t obtenu est séparé par filtration,
lavé par 150 cm3 dl eau et séché jusqu~ poids constant. On
obtient ainsi 24,1 g de (chloro 7 naphtyridi~e-1~8 yl-2)-2
phtalimide ~ondant à 268C. ;
~(hydroxy~7 naphtyridine-1,8 ~1-2)- 2 phtalimide peut
être préparée par chau~age à reflux pendant 3 heure~ d~u~ mé-
i lange de 25 g d~amino-2 hydr~xy~7 naphtyridine-1~8 avec 7~ g
~ 5'~
d'anhydride phtalique dans 1400 c~3 d'acide acétique Après
refroidissement, un insoluble est séparé par filtration. ~es
cris-taux obtenus sont filtrés, lavés successivement par 60 cm3
d'ether, 90 cm3 d'eau, 120 cm3 d'une solution saturée de bicar-
bonate de sodium et enfin par 60 cm3 d'eau. On sèche jusqu'à
poids con~tant et obtient ainsi 17 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,
8 yl-2)-2 phtalimide fond~nt à 370C.
~ 'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée
selon la méthode décrite par S. Carboni et coll., Gazz. ~him.
Ital~, 95, 1498 (1965~.
Exemple 2 - ~
En opéra~t comme ~ l'exemple 1, mais à partir~de 12,93 g ~ -
de ~chloro-7 naphtyridine-1,8 yl~2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 iso-
indollnone-1 et de 8,7 cm3 de n-butylamine dans 300 cm3 d'acé-
tonitrile, on obtient 8,7 g de n-butylaminocarbonylo~y-3 (chlo-
ro-7 naphtyridi~e-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 152C.
Exemple 3 -
l En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de
- 8,62 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3
~ 20 isoindollnone-1, et de 6 cm3 de pipéridine dans 200 cm3 d'acéto-
l . . . .
nitrile~ o~ obtient 6,5 g de (chloro-7 naphtyridine-198 yl-2)-2
plpérldinocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 223C.
En opérant comme à l~exemple 1 mais ~ partir de
17724 g de (chloro-7 naphtyridine-198 ~1-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3
soindolinone-1, de 6~24 cm3 de diéthylamino-2 éthylamine dans
400 cm3 d'acétonitrile, on obtient, après deux recristallisations
dans l'~sopropanol9 8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2
' (diéthylamino-2 éthylamino) carbo~yloxy-3 isoindolinon~-1 fon-
-~' 30 dant à 167C -
Exemple 5 -
En opérant comme da~s l'exemple 1, mais à partir de
, ',~ .
, .
5~
8,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3
isoindolinone-1 et 9 cm3 d'~me solution aqueuse à 33 7~ d'éthyl-
amine (p/v) (d = 0,92) dans 200 cm3 d'acetonitrile, on obtient
4,1 g de (chloro-7 naphtyridine-198 yl-2)-2 éthylaminocarbonyl-
oxy-3 isoindolinone-1 fondarlt à 212-2~5C.
Exemple 6 -
.~
En opérant comme dans l'exemple 1, mai~ à partir de
8,6 g .de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3
isoindolinone-1 et de 8~75 cm3 d'une solution aqueuse de propyl-
amine ~ 40 7~ (p/v), dans 200 cm3 d'acétonitrile7 on obtient
4,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 propylaminooarbonyl-
oxy-3 isoindolinone-1 fondant à 208-209C. -.
`:: Exemple 7 -
.
On chauffe ~ 65C jusqu'à di~solution un mélange de
8,6 g de ~chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbollyloxy-3 .~ .
isoindolinone~1 et 40 cm3 de sec-butylamine~ On dilue ensuite - .-.
le méla~ge réactionnel par 240 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On
.; isépare par ~iltration. le précipité formé et on le recristallise ~ . -
da~s 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 3 g de (chloro-7
. 20 naphtyridine-198 yl-2)-2 sec-butylaminocarbonyloxy-3 isoindoli-
.~.. . .
;. none-7 fondaIlt à 220~222C.
, Exemple 8 - ~ ~-
:En opérant comme daIls l'eæemple 1, mais à partir de
.i 8,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl~2)-2 phénoxycarbonyloxy-3
isoindolinone-1 et de 592 g de pentylamine dans 200 cm3 d~acéto- ~ .
nitrile, on obtient 4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl~2)-2 ~. -
pentylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant ~ 150-151C. ~ -.
: Exem ~e 9 -
, . .
A ulle su~peII~ion de 4,3 g de (chloro-7 naphtyridine-198
yl-2) -2 phénoxycarbonylox~-3 isoindolinone-1 daIls 43 cm3 d'acé-
tonitrile, on ajoute 2985 g de cyclop~opylamine et la suspension
obtenue est agitée penda2lt 20 heures à une temperature voisine
. ~, ", .
. ~ .
?t7~95t~
de 20~ On ajoute ensuite 85 cm3 dloxyde d'isopropyle puis le
produit insoluble est séparé par filtration et lavé 2 fois a~ec
10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Par recristallisation dans 130 cm3
d'acétonitrile, o~ obtient 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-2 cyclopropylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à
220~.
Exemple 1G ~
En opérant comme à l'exemple 9 mais à partir de 49 3 g ~ .
~ de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonylo2y-3
: 10 isoindolinone-1 et de 4,95 g de cyclohexylamine dan~ 43 cm3
d'acétonitrile, on obtient~ après recristallisatio~ dans l'acé-
tonitrile, 2,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl~2)-2 cyclo-
he$ylaminocarbon~loxy-3 isoindolinQne-1 fondant à 216C.
Exem~le 11 -
En opérant comme à l'exemple 9, ~ais ~ partir de
" .
4,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3
i~oindolinone-1 et de 4~25 g de cyolopentylamine dans 43 cm3
d'acétonitrile, on obtient, après recristalli~ation dans l'acéto-
nitrile, 2,5 g de (chloro-7 naphtyrid:Lne-1,8 yl-2)-2 cyclopen-tyl-
~m m ooarbon~loxy-3 isoindolinone-1 fo~dant ~ 238C.
, Exem~le 12 -
~ En operant comme ~ l'e~emple 1 mais ~ partir de 493 g
` de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbo~yloxy-3 iso- :
.~ Lndollnone-1 et de 2,85 g d'allylamine dans 43 cm3 d'acétonitrile,
on obtient, aprè~ recri~tallisatio~ da~s l'acétonitrile, 2,5 g . ~:
d'allylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine~1,8 yl-2)-2 iso-
indolinone-1 ~onda~t à 202C.
, ~ ~
En opérant comme à liexemple 1 mais à partir de 4~3 g
~ 30 de (chloro-7 naphtyridine~1,8 yl-2)-2 phénoxyoarbon~loxy-3 iso- :
j indolinone-1 et de 3,75 g de méthoxy-2 éthylamine dan~ 43 cm~ :
d'acétonitrile5 on obtient, aprè~ recri~tallisation dan~ l'acéto-
'~ . '
; /3
,.1,~ . _, , '
~ 5~
nitrile, 2,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthoxy-2
éthyl) aminocar~onyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 172C.
E~emple 14 -
En opéra~t comm~ à l'exemple 1, mais à partir de 8,6 gde (chloro-7 naphtyridine~ 8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 iso-
indoli~one 1 et de 6,06 g de n.hexylamine dans 200 cm3 d'acéto-
nitrile, on obtient, après recristallisation dans 50 cm3 d'acéto-
nitrile9 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1~8 yl-2)-2 n~hexylami~o-
carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 145-146C.
Exemple 15 -
On agite pendant 4 heures, à une température voisine~de20~C, une suspensio~ de 8,62 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-2 phénsxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 dan~ 6,8 cm3 d'une
solution aqueuse de diméthylamine ~ 40 % (p/v) et 200 cm3 d'acé-
tonitrile. ~e précipité est séparé par filtration.
~ e filtrat est dilué par addition de 900 cm3 d'eau.
~e nouveau precipité qui se forme est séparé par filtration puis
~échéO ~es deux précipités réuni~ sont dissou~ dans 500 cm3 de
: :
ohlorure de méthylène puis la solution est filtree sur une colon- ;
;~ 20 na de 110 g de silice oontenuæ dans une colonne de 3 cm de dia-
`I
mètre. On élue a~ec le m~me solvant puis concentre à sec les
~, - -. ~
élu~ts correspondants. ~e résidu est e~suite recristallisé dans
250 cm3 d'isopropanol~ On obtie~t ai~i 2986 g de (chloro-7
napht~ridine-1,8 yl~2)-2 diméthylaminocarbonyloxy-3 isoindolino-
~ `n~-1 fondant ~ 217-218~C.
:~' ~ ~ ' ,
! A une su~pen~ion de 4,31 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 -
yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoi~dolinone-1 dans 100 cm3 d'acé-
~onitrile, on ajoute 2,26 g de diméthglamino-3 ~.propyla~ine. 0
~? . ::.
agite pendant 2 heures à une tempé~ature voi?3ine de 20C puis on
aaoute 0,4 g de noir animal. Après ~iltration, on ajoute 300 cm3
; . ~ .
~i d'eau au filtrat. ~e solide qui se ~orme est séparé par filtra-
'' .; - '
.. , ,y
:. . :
,
tion. On obtient ain~i 3,4 g de produit brut qui est purifié par
chromatographie sur 30 g de silice contenus dans une colonne de
3 cm de diamètre. On élue d'abord avec 13 fois 50 cm3 de chlorure
de méthylène, pUi9 12 fois 50 cm3 d'un mélange chlorure de méthylè-
ne _ acétate d'éthyle (1-1 en volumes). ~ou~ ces éluats sont re-
jetés. On élue enfin avec 24 fois 50 cm3 d'un mélange acétate
d'éthyle - méthanol (1-1 en volumes). Ces dernières ~ractions
; sont réunie3 et concentrees à sec sous pression réduite (20 mm de
mercure) Le résidu est recristallisé danq 25 cm3 d'isopropanol.
On recueille ainsi 2,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2
(diméthylamino-3 propylamino) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fon-
dant à 162C.
,
Exemple 17 -
On chauffe à 60C un mélange de 8,6 g de (chloro-7
naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1
et de 40 cm3 d'isobutylamine jusqu'~ l'obtention d~une solution.
Après refroidissement, on ajoute 120 cm3 d~oxyde d'isopropyle.
On sépare le précipité par filtration, pUi9 on le lave par
15 cm3 d~ox~de d~i~opxopyle. Après reoristallis~tion dans -~
60 cm~ d'acé~ate d'éthyle, o~ obtient 1,8 g de (chloro-7
-j ~ naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isobutylaminocarbonyloxy-3 isoindoli-
one-1 ~ondant à 200-202C.
Une suspension de 4,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 i~oindolinone-1 a~ec 3,1 g de N,N,
N'-triméthyléthylè~ediamln~ dans 100 cm3 d'acétonitrile est
agitée pendant 18 heures.
;~ On chauffe ensuite pe~dant 30 minutea au reflux et
-~ pu1s laisse pendant 24 heure~ au repos~ Un produit ~olide se
sépare que l'on i~ole par filtration et sècheO
~e filtrat est concentré à sec et le résidu (5 g) est
~ purifié par chromatographie sur 100 g de silice contenus dans ~ ~
.' .
~Z~7
une colonne de 3 cm de dialnètre dans l'acétate d'éthyle.
On élue ensuite avec succeqsivement 5 foi~ 100 Cl~3
d'acétate d'éthyle que l'on rejette pui~ avec 8 fois 100 cm3
; d'un mélange acétate d'éthyle - méthanol (1-1 en volume~). Ce~
8 dernières fractio~s sont évaporées sous pression réduite et
le ré~idu est joint au premier produit i~olé par filtration puis
est dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. ~a phase
organique est lavée par 75 cm~ d'eau, séchée sur carbonate de
potassium, décolorée au noir et filtrée.
~e ~iltrat, amené à ~ec~ laisse un résidu solide qui
est trituré dans 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle, puis avec 50 cm3
d'eau. ~e produit est filtré pui~ séché. On obtient ainsi
1,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ~ (N-diméthylamino-2
éthyl) N-méthylamino 7 carbonyloxy-3 isoindolinone 1 fondal1t à
174-176C.
~a N,N,N'-triméthyléthylènediamine peut être préparée
selon J~ von BRAUN, K~ HEIDER, F. MUL]~R, Chem. Ber., 51, 737
(1918). -~
E~emple 19 -
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 4,3 g
de (chloro~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 iso-
; indolinone-1 et de 4,28 g de ben~yla~ine dans 45 cm3 d'acétoni-
`` trile7 on obtient, apras recristallisation dans 40 cm3 dlacéto-
~itrile~ 2,g5 g de benzylaminocarbonyloxy 3 (chloro-7 naphtyri-
dine-1,8 yl-2~-2 isoindolinone-1 fondant à 180C.
Exemple 20 -
.
A une suspension de 5,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-6 oxo-7 phéno~ycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo~ ,4-~
pyrazine dans 21 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute une
solution de 3,0~ g de pipéridine dans 5 cm3 de diméthylformamide
anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15
minutes à une température voisine de 25C puis on y ajoute
. ~ .
1~%9La7
75 crn3 d'oxyde d'isopropyle. ~e produit insoluble est séparé
par filtrationJ lavé 4 fols avec 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle
pUi9 traité avec 1~0 cm3 de chlorure de méthylène. Un léger
insoluble est séparé par filtration pUi5 la solution organique
obtenue est lavée par décantation successivement 2 fois avec
25 cm3 de soude 1N et avec 25 cm3 d'eau, ~échée sur ~ulfate de
sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. Après
recri~itallisation du résidu obtenu dans 130 cm3 d'acétonitrile
on obtient 2,25 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl 2)-6 oxo-7
~0 pipéridinocarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo~ ,4-~ pyrazine
fondant à 249C~
~ a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxy-
carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~,4-~ pyrazine peut être
préparée en ajoutant9 sous agitation et en maintenant la tempé
rature au voisinage de 5C, 9,4 g de ohloroformiate de phényle ;~
. .
à une ~uspension de 6,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6
hydroxy 5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrol/~ ~ ,4-b7 pyra3ine dans
63 cm3 de pyridine anhydre. ~'addition terminée7 le mélange
~i réactionnel est chauffé progressivement jusqu'à 60C et cette3
température est ~aintenue pendant 1 heure. Le ~élange réaction-
~i nel refroidi est en~uita ~ersé dans 350 cm3 d'eau distillée en -~
! mai~tenant la température au voisinage de 10C. Le produit in80- ~:
luble est ~éparé par ~iltxation, la~é successivement a~ec 120 cm3
d'eau, 40 cm3 d'acétonitrile et 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
Après séchage on obtient 7,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5E-pyrrolo ~ ,4
pyrazine fondant à 270CI
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)~6 hydroxy-5 oxo-7 ~ -
dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~ ,4-~ pyrazine peut etre préparée en 30 ajoutant, sous agitation et e~ maintenant la température au ~oi-
sinage de 3C~ 0,97 g de borohydrure de potassium à une ~uspen-
sion de 7,45 g de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7
dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~ ,4-~ pyxazine dans 288 cm3 dtun mélange
dioxanne-~éthanol (50-50 en volumes). Après 2 heures d'agitation
à une température voisine de 3C, le produit insoluble est séparé
par ~iltration, lavé successivement avec 24 cm3 d'un mélange
dioxanne~méthanol ~50-50 en volumes), 24 cm3 d'eau, 24 cm3 d'un
; mélange dioxanne-méthanol (50-50 en volumes) et 12 C~13 d'oxyde
d'isopropyle. Après séchage on obtient 5,3 g de (chloro-7
naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo
`~ ~ ,4-b7p~razine fondant à 270C avec déco~position.
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7
dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~ ,4-b7 pyrazine peut être préparée en
ajoutant, progressi~ement et à une température voisine de 15C,
32 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7
5H pyrrolo ~ ,4-~ pyrazine à une solution de 3,8 cm3 de diméthyl-
formamide dans 128 cm3 d'oxychlorure de phosphore. ~'addition -
terminée, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant
une demi-heure, puis r0froidi et verse par petites portions dans
1,3 kg de glace pilée t ~e produit insoluble est séparé par fil-
tration puis la~é à l'eau jusqu'à ce que les liqueur~ de laYage
soient à pH 5. Après sechage on obtient 21,3 g de (chloro-7
naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~ ,4-b7
pyrazine fondant vers 340C avec décomposition.
~'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2) 6 dioxo-5,7
. .
dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~ ,~-~ pyrazine peut etre préparé0 en
chauffant à reflux une suspension de 22,4 g d'amino-2 hydroxy-7
naphtyridine-1 9 8 et de 23 g d'anhydride de l'acide pyrazinedicar-
boxylique-2,3 dans 280 c~3 d'acid~ acétique. Après 1 heure de
reflux le mélange reactionnel est refroidi à une température
voisine de 30C puis on y ajoute 280 cm3 d'anhydride acétique.~ 30 ~e mélange réactionnel est de nouveau chauffé à reflux pendant
10 minutes, puis refroidi à une température voisine de 20C. ~e
~ produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec ~0 cm3
.. ..
, ." ~
' '. ' '~ . ,'. '' ,. ', .'', ' ' . ''' , ', ', , ' ,' ' '. . ", " ' " .. ' . ',''''. ' ''' ' "' ' '','
~qz~
d'acide acétique et 200 cm3 d t oxyde d'isopropyle. Après séchage,
on obtient 32,1 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-198 yl-2)-6 dioxo-5,7
dihydro-6,7 5H-pyrrolo /3,4-b7 pyrazine fondant à 373C.
~'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine~ peut être préparée
selon la méthode décrite par S. Carboni et coll., Ga~z. Chim.
Ital., 95, 1498 (1965).
Exemple 21 - ~-
A une suspension de 3,11 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 50 cm3 de chlorure de
méthylène on ajoute successivement 10 cm3 de pyridine~ 5 cm3 de
triéthylamine puis 1~61 g de chlo~re de diméthylcarbamoyle. ~e
mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température
voisine de 20C puis on y ajoute 50 cm3 d'eau et 25 cm3 de chlorure -~-
de méthylène. ~a couche aqueuse est séparée par décantation et
lavée 2 foi~ avec 25 cm3 de chlorure cle méthylène. ~es couche~
organiques sont réunies, lavées 2 fois avec 25 cm3 d'eau, séchées
sur sulfate de sodium puis évaporées à sec sous pression réduite.
Par recristallisation du résidu obtenu dans 45 cm3 d~acétonitrile,
on obtient 2,8 g de ~chloro-7 naphtyridine-1~8 yl-2)-2 diméthyl-
aminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 218C.
~ .
. . ~
A une su~qpenqion de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 ~ -
yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 300 cm3 de chlorure de
méthylène, on ajoute successivement 30 cm3 de pyridine, 894 cm3
de triéthylamine puis 8~97 g de N-chlorocarbonylmorpholins. On
agite pendant 20 heures à une température voisine de 20C puis
on a;joute 250 cm3 d'eau. ~2 précipité est séparé par filtration
~puis lavé par 30 cm3 d'eau et enfin séché. Après recristallisa-
tion dans 60 cm3 de diméthylformamide~ OD. obtient 6 g de (chloro-7
; 30 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (morpholino-4) carbonyloxy-3 isoindoli-
none-1 fondant à 290C.
~a N-chlorocarbonylmorpholine peut 8tre préparée selon
... .
~q
: ., ,.,. ~ ,., ... , ~ ...... , , ., . . : :
S~
le procédé décrit par V.G. ~emetz et J.P. Kurlina, Arb. ~enin-
grader chem.-technol. Rote-Fahne - Inst~ ~eningrader Rates, 10,
3 (1~41) ~ hemisches Zentralblatt, II, 2088 (1941)_7.
Exe~ple 23 -
On opère comme dans l'exemple 21 mais à partir de
6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindo-
linone-1 dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, 8,15 g de chlorure
de diéthylcarbamoyle, 8,4 cm3 de triéth~lamine et 30 cm3 de
pyridineO On ajoute 250 cm3 d'eau au milieu réactionnel après
avoir agité pendant 48 heures à une température voisine de 20C.
Le précipité formé est séparé par filtration puis recristallisé
dans 800 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 4,7 g de
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 diéthylaminocarbonyloxy-3
isoindolinone-1 fondant à 142-144C.
- ~e chlorure de diéthylcarbamoyle peut être préparé selon
le procédé décrit par W.R. Boon, J. ahem. Soc., 307 (19~7).
Exemple 24 -
On opère comme à l'exemple 21, mais à partir de 6,2 g
de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone~
7,3 g de chlorure de N-éthyl-N-méthyloarbamoyle, 8,4 cm3 de
-triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlorure de
méthylène. Après 24 heures d'agitation à une température voisine
; de 20Cg le solvant est évaporé sous pression réduite et le rési-,, : .
~`~ du e~t trituré avec 100 cm3 d'eau. ~e précipité est séparé par
filtration, puis il est dissous dans 70 cm3 d1acétate d'éthyle
bouillant contenant 09 5 g de noir animal. Après ~iltration à
,~ . . ..
chaud et refroidissement9 les cristaux obtenus sont séparés par
filtration et séchés~ On obtient ainsi 5J2 g de (chloro-7
naphtyxidine-1,8 yl-2)-2 N-méthyl N-éthylaminocarbonyloxy-3
isoindolinone-1 fondant à 184C.
~e chlorure de ~-éthyl N-méthylcarbamoyle peut être
préparé de la ~açon suivante:
~ . .
'~ ','i'' ~ ~ - '
. .
. . .
On refroidit à -10C 84 cm3 d~une solution 2,5 N de
phosgène dans le méthylcyclohexane. En maintenant cette tempé-
rature, on ajoute 20,2 g de triéthylamine puis une solution de
11 ? 8 g de N-méthyléthylamine dans 100 c~3 de toluène. On main-
tient pendant 18 heures à 0C puis o~ sépare le précipité par
filtration. ~e filtrat es-t concentré et le résidu est distillé
rapidement à la pression atmosphérique. On obtient ainsi 26 g
de produit brut. Après rectification9 on obtient finalement
16 g de chlorure de N-éthyl N-méthyl carbamoyle (P.E.40 = 88-89C).
La N-méthyléthyL~mine peut être préparée selon Wawzonek
et coll., Org. Synth., 44~ 75 ~1964).
Exemple 25 -
On opère comme à l'exemple 21, mais à partir de 6,2 g
de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1,
8,3 g de chlorure de ~-méthyl N-n.propylcarbamoyle, 8,4 cm3 de ~ -
,j :
triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlorure de
méthylène. Après concentration; on reprend le résidu par 100
cm3 dieau. ~e précipité formé est ~épare par filtration, essoré,
séche puis recristallisé dans 80 cm3 d'acétate d~éthyle. On
obtient ain~i S,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl~2)-2 ~-méthyl
N-propylaminocar~onyloxy-3 isoindolinone-1 fondant a 180C.
.. . .
~e chlorure de N-méthyl ~-propylcarbamoyle peut être
préparé à partir de 840 cm3 d'une ~olution 2,5 N de phosgene dans ` ~`
le méthylcyclohexa~e, 20,2 g de triéthylamine et 14,6 g de
N-méthylpropylamine dan~ 100 cm3 de toluène. On obtient ain~i ;
18 g de chlorure de N-méthyl N-prop~lcarbamoyle (PE~o = 100C).
Ja N-méthyl propylamine peut être préparée selon la
méthode décrite par J. von ~raun et coll., Chem. Ber., 61, 1427
` (1928).
~ _
:, . ..
On opère comme à llexemple 219 mai3 à partir de 6,2 g
de (chloro-7 naphtyridine-198 yl-2)-2 hydrox~-3 isoindolinone-1,
, :: .
`, . ~ I .:: .
5~ '
9 g de chlorure de N-n.butyl ~-méthylcarbamoyle, 8,4 cm3 de
triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlorure de
méthylène. ~a ~olution est concentrée à sec et le résidu est
repris par 300 cm3 d'eau. ~e précipité, qui est séparé par
filtration, est recristallisé dans 90 cm3 d'un mélange acétate
d'éthyle o~yde d'isopropyle (1-1 en volumes) bouillant. On
ajoute 0,5 g de noir animal puis on ~iltre à chaud~ ~près re-
~ ~roidissement, les cristaux obtenus sont séparés par filtration
; pUi9 séchés. On obtient ainsi 4,2 g de (chloro-7 naphtyridine~1~8
yl-2)-2 N-butyl N-méthylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant
?''` à 148C.
::
;i ~e chlorure de N-butyl N-méthylcarbamoyle peut être
préparé à partir de 126 cm3 d'une solution 2,5 N de pho~gène dans
le méthylcyclohexane, 30,3 g de triéthylamine et 26,1 g de
N-méthylbutylamine dans 150 cm~ de to:Luène. On obtient ainsi
27,5 g de chlorure de N-butyl N-méthy:L carbamoyle (PE35 =110-111~
;l Exemple 27 -
~r~ :
On opère comme à llexemple 21, mais à partir de 6~2 g
de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone~
11,5 g de chlorure de dibutylcarbamoyle~ 8,4 cm3 de triéthylamine
et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlo~ure de méthylène. Au ~ -
milieu réactionnel on ajoute 250 cm3 d~eau puis on déoante la
phaae organique. ~a phase aqueuse est extraite par 250 cm3 de
chlorure de méthylène. ~es extraits organiques réuni~ sont
séchés sur 15 g de sulfate de sodium anhydre, filtrés pUi9 con-
~, centrés a sec. ~e résidu est trituré dan~ 100 cm3 d'oxyde d'iso-
propyle. ~e précipité formé est séparé par filtration puis
chromatographié ~ur 80 g de silice contenus dans u~e colonne de
4 cm de diametre dan~ le chlorure de méthylène. 0~ élue succes-
3 ~ivement avec 5 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène puis 2 ~o~s
100 cm~ dlun mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle
(8~2 en volumes).
':
. j .
Les deux dernières fractions sont évaporées sous pres-
sion réduite et le résidu es-t recri~tallisé dan~ 140 cm3 d'oxyde
d'isopropyle. On obtient ainsi 2,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,
8 yl-2)-2 N9N-dibutylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone~l fondant
à 136-138~C.
~ e chlorure de dibutylcarbamoyle peut être préparé se-
lon le procédé décrit par ~.A. Wern~r, J. ChemO Soc., 115, 1013
(1919).
ExemRle _28 - ' ' '
,
A une solution de 3,5 g de (chloro-7 naphtyridi~e-1,8
yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 150 cm3 de chlorure de `
méthylène, on ajoute 5,6 g de chlo~ure de N-méthyl NTn~pentyl-
carbamoyle, 4,7 cm3 de triéthylamine e-t 15 cm3 de pyridine.
Après 72 heure~ à une température vuisine de 20C, le milieu
réactionnel est concentré sous pre~sion réduite (300 mm de mer-
cure). On ajoute au résidu 200 cm3 d'eau. ~e précipité est ~e-
paré par filtration pUi9 laYé par 30 cm3 d'eau et 30 cm~ d'éther.
Après recri~tallisation dans 30 cm3 d'un mélange acétate d~éthy-
le - ox~de d'isopropyle (1-1 en volu~es)l on obtient 3,6 g de
(chloro-7 naphtyridine-1t8 yl-2)-2 ~-méthyl N-pentylaminocar~onyl-
oxy-3 isoindolinone-1 fondant à 135-136C.
e chlorure de N-méthyl N pentylcarbamo~le peu-t être
préparé de la manière suivante: -
A 42 cm3 d'une ~olution 2,5 N de phosgène dans le
: ... . .
méthylcyclohexane refroidie ~ -10C, on ajoute en 8 mi~utes
J
4 sm3 de triéthylamine puis une solution de 13,7 cm3 de
~-méthylpentylamine dans 50 cm3 de toluène en maintenant la tem- ;
pérature à -10C. On agite ensuite pendant 1 heure à ~5C.
soluble est séparé par filtratîon et e~t laYé par 80 cm~ de
toluène. ~es solutions organiques son-t séchées sur 10 g de
chlorure de calcium~ Apra8 filtration, on évapore les ~olvants
sous pression réduite (~0 mm de mercure)~ ~e résidu est distillé
. ~-
3-
95~
~ous pression réduite. On obtient ainsi 5,6 g de chlorure de
N-méthyl N-pentylcarbamoyle (PE40 = 120-125~C).
Exe~ple 29 -
A une suspension de 4,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6y7 5H-pyrrolo/~,4-~ pyrazine
dans un mélange de 47 cm3 de chlo~ure de méthylène anhydre et
de 16 cm3 de pyridine anhydre on ajoute succes~ivement 4,85 g
de chlorure de diméthylcarbamoyle puis 4~55 g de triéthylamine.
~e mélange réactionnel es^t ensuite chauffé à reflux penda~t 2
heure~ puis, après refroidissement, il est versé dans 180 cm3
d'eau. Un léger insoluble est séparé par filtration puis la ~ -
couche aqueuse est séparée par déca~tation et lavée, par décan-
tations successives, avec 2 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène.
~. . .
Les couches organiques réunies sont lavées par décantation~ suc-
cessives avec 2 fols 30 cm3 de soude 'IN pui~ 2 fois ~0 cm3 d'eau,
..
séchées avec du sulfate de sodium anhydre en présence de noir
décolorant~ filtrées et évaporées à sec ~ous pression réduite.
~e résidu obtenu est repris avec 20 cm3 d'acétonitrile pui~ le
produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 3 fois
2 cm3 d'acétonitrile. Par recristallisation de ce produit dans
14 cm3 de diméthylformamide o~ obtient 4,1 g de produit solvaté.
Ce produit e3t di~ou~ à une température voisine de 70C dans
100 cm~ de diméthylformamide. ~a solution ainsi obtenue est
versée dan~ 1200 cm3 d~ea~ puis le produit insoluble est ~éparé
par filtrati~n et lavé avec 5 fois 20 cm3 d'eau. Après séchage
on obtie~t 3,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 diméthyl-
aminocarbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo~ ,4-b7pyrazine
fondant à 270C.
~i 30 En opérant ~omme a llexemple 29 mai~ à partir de 4,7 g
de (chloro-7 naphtyridine-1~ 2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7
5H-pyrrolo~ ,4-~ pyrazine et de 6,23 g de ~hlorure de N-butyl
.,, ,', ~'
'. ... ,~ " ' .
N-méthylcarbamoyle dans un mélange de 47 cm3 de chlorure de
méthylène et de 16 cm3 de pyridine et en présence de 4,55 g de
triéthylamine on obtient9 après recristallisation dan~ 65 cm3
d'acétonitrile9 3,9 g de N-butyl ~-méthylaminocarbonyloxy-5
(chloro~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5E~pyrrolo
,4-b7pyrazine fondant à 234C.
~~ . ~
Un mélange de 1~56 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 et de 0,99 g d1isocyanate de
n.butyle dans 30 cm3 d'acétonitrile anhydre est chau~fé à reflux
pendant 2 heures. La ~olution obte~ue est ensuite traitée au
re~lux par du noir décolorant, filtrée a chaud,puis refroidie
une température voisine de 20a. ~e produit qui cristallise e~t
séparé par filtration et lavé ~c 4 cm3 d'acétonitrile.Aprèss~'~ e on
obtient 0,96 g de n.butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyri-
'~ di~e-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fond~mt ~ 152C puis ~ 174C.
Exemple 32 - ' -
'~ Une su~pension de 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
~1-2)-2 hydroxy-3 isoi~dolinone-1, 1,4 g d'isocyanato-2 acétate
'-~ 20 de méthyle et 1,2 g de triéthylamine da~s 50 cm3 d'acétonitrile
; est agitée pendant 18 heuras ~ une température voisine de 20C.
On ajoute encore 0,7 g d~isocyanato-2 acétate de methyle et
poursuit l'agitation pendant encore 3 heure~. Le précipité est
~,
~ . .
i' séparé par filtration puis il est dissous dans 35 cm3 de chlorure
~de méthylene. On ajoute 0,5 g de noir décolorant. Apres filtra-
tion, on ajoute au filtrat 105 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le pré-
cipité cristalli~é qui se forme est séparé par fi'ltratio~, lavé ~ '
par 15 cm~ d'oxyde d'isopropyle puis séché. On obtient ainsi
2,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 méthoxycarbonyl-
mëthylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-l fondant à 208-210~
~isocyanato-2 acétate de méthyle peut être préparé ' ''
selo~ le procédé décrit par M.H. BENN et CO11J? J. Chem.Soc ,
2365 (1961)~ ' '
''' ,i?~' :
~ ~~
1X,'95'~
Exemple 33 -
A une suspension de 3,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,
8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluorométhyl-5 isoindolinone-1 dans 380
cm3 d'acétonitrile, on ajoute 10 cm3 de pyridine et 11,2 cm3
d'i~ocyanate de n.butyle. On chauffe à reflux puis on ajoute
0,5 cm3 de triéthylamine. On maintient le reflux pendant 1 heure
30 jui3qu'a dissolution complète. On concentre le mélange réaction~
nel sous pression réduite (40 mm de mercure) puis on recristallise
le résidu dans 48 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 3,5 g de
n.butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)~2
trifluorométhyl-5 isoindolinone-1, fondiant à 120~C puis à 176C.
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 tri-
fluorométhyl-5 i~oindolinone-1 et son isomère (chloro-7 naphtyri-
dine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluorométhyl-6 isoindolinone-1
peuvent être préparés de la manière suivante:
A une suspeni~ion de 83y6 g de trifluorométhyl-5
N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) phtalimide dans 420 cm3 de
méthanol et 4ZO cm3 de dioxanne, on ajoute, à une température de
. 15-1 sa, 12 g de borohydrure de potas~lium. On agite encore pen-
~;~ 20 dant 2 heures, puis on refroidit extérieurement par un bain de
glace. ~e précipité formé eiat séparé par filtration, pUii3 lavé
~ par ~0 cm3 d9un mélange méthanol - dioxianne (1-1 en volumes). ~e
'! préclpité est séparé par filtration, séché pUi3 agité pendant
30 minutes avec 200 cm3 du m8me mélange, pui~ le précipité est
~éparé par filtration, chauffé à reflux avec 200 cm3 d'éthanol.
Aprè~ refroidissement de la suspension et filtration, on obtient
21,9 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluoro- ;~
méthyl-5 isoindolinone-1 fondant à une température supérieure à
300C.
~a solution obtenue après filtration du milieu réaction-
nel et les lava~es avec le mélange méthanol-dioxa~ne sont réunis~ ;
On ajoute 2500 cm3 d~eau. ~e précipité qui se forme est séparé
~6
. .
: . ' ' , . '. , `' .:' ' . ,, ',. ,,:, .,',' ' : , . ' : . :
par filtration, lavé par 600 cm3 d'eau pui~ recristallisé 2 fois
dans un mélange méthanol - dioxanne (5-5 en volumes). On obtie~t
ainsi 15,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3
tri~luorométhyl-6 isoindolinone-1 fondant à 265C.
~ a trifluorométhyl-5 N-(chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2) phtalimide peut être préparée de la manière suivante:
7395 g d'anhydride trifluorométhyl-4 phtalique, 50,2 g
de N-hydroxysuccinimide dans 1500 cm3 de diméthylformamide sont
chauffés pendant 18 heures à 75-78C. On ajoute alors 61,4 g
d~amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 et 140 g de N7N'-dicyclo-
hexylcarbodiimide, puis on chauffe encore pendant 3 heures à la
meme température~ Après re~roidissement, le précipité formé est
séparé par filtration, lavé par 100 cm3 de diméth~lformamide puis
par 200 cm3 d'oxyde d'iso~ropyle~
On ajoute 1500 cm3 d~eau au milieu réactionnel~ ~e
précipité qui ~e forme e~t séparé par filtration, lavé par 1500
cm3 de chlorure de méthylène. ~es deux précipités réunis sont
lavés par 8 litres de chlorure de méthylène. Un insoluble est
sépare par filtration, puis le filtrat est concelltré à sec. On
obtient ainsi 83,6 g de tri~uorométhyl-5 ~-(chloro-7 naphtyri-
dine-1,8 yl-~) phtalimide fondant à 265C.
~'anhydride trifluorométnyl-4 phtalique peut être pxé~
par~e de la manière suiva~te:
106,6 g d'acide trifluorométhyl-4 phtalique et 215 cm3
, ~ -
d'anhydride acétique sont chauf~és pend~nt 30 mi~utes à reflux.
1~ Après concentration sous pression réduite (30 mm de mexcure), le ~
;' résidu e~t agité avec 420 cm3 de cyclohe~ane. Après ~iltration ~`
et séchage on obtient 73,5 g d'anhydride trifluorométhyl 4
phtalique fo~dant à 54Cc
-~/ 30 - ~'acide tri~luorométhyl-4 phtalique peut être préparé
1 de la manière sui~ante:
; 102,3 g de cya~o-2 trifluorométhyl-4 benzoate de
~' '' :
' . .,
~7~
méthyle, 108 g de soude en pastille, 900 cm3 d'eau et 1900 cm3
de méthanol sont chauffés à reflux pendant 12 heures. On déco-
lore la solution par 0,6 g de noir animal~ Après filtration, on
ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique (d = 1919). On extrait par
2,25 litres d'éther éthylique. ~a couche organique est séchée
~ur 40 g de sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et
concentration du ~iltrat, on obtient 9971 g d'acide trifluoro-
méthyl-4 phtalique fondant à 178C.
~e cyano-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle peut
être préparé de la manière ~uivante:
144,6 g d'amino-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle
sont mis en suspension danæ un mélange de 1,3 kg de glace, 7~0
cm3 d'eau et 171,5 cm3 d'acide chlorhydrique (d = 1,19). A la
solution obtenuei on ajoute en une seule fois une solution de
49,9 g de nitrite de sodium dans 172 cm3 d'eau. On agite pen-
dant 2 heures 30 à 0-1C, ~e mélange réactionnel est filtré
puis ajouté en 1 heure 20, goutte à goutte, à une solution main-
tenue à 4-5C de 226 g de sulfate de cuivre, 261 g de cyanure de
potassium dans 1320 cm3 d'eau r ~olution préparée selon GA~RIE~,
Ber., 52, 1089 (1919) 7. Pendant l'addition du co~posé diazoique
on maintient le pH à 6-7 par addition d'une ~olution de carbonate
de sodium ~ 10 %. On poursuit l'agitation en laissant la tempé
rature monter à 20Co On extrait alors par 3 litres d'éther. ~a
couche éthérée est lavée par 150 cm3 d'eau, puis est ~échée sur
30 g de sulfate de magnésium anhydre. Apres filtration et concen-
. .: - .
tration, on obtient 94,9 g de cyano-2 trifluorométhyl-4 be~zoate
de méthyle fondant à 52C.
~'amino-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle peut
8tre préparé de la maniere sui~ante-
141,2 g d'acide amino-2 tri~luorométhyl-4 benzo~que,
1,51 litres de méthanol et 506 c~ d'éthérate de trifluorure de
bore sont chauffés à reflux pendant 99 heures. ~a æolution
,
. _- ~,~ _
. , i .
obtenue est aJou-tée à 350 g de carbona-te de sodium dans 2,8 kg
d'eau glacée. On agite pendant 15 minutes, puis on extrait
par 3 litres d'éther éthylique. On lave la couche éthérée par
250 cm3 d~eau puis la sèche sur 30 g de sulfate de magnésium
anhydre. Après fillratio~ et concentration, on obtient 137 g
d'amino-2 trifluorométhyl~4 benzoate de méthyle fonda~t à 64C.
~'acide amino-2 trifluorométhyl-4 benzoPque pQUt ~tre
préparé ~t~elon HAUP~SCHEIN et coll.~ J. Amer. Chem. Soc., 76,
1051 (1954).
Exemple 34 -
A une su~pension de 3,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1
8 yl~2)-2 hydroxy-3 tri~luorométhyl-6 isoindolinone-1 dans 380
cm3 dlacétonitrile, on ajoute 10 cm3 de pyridine et 11,2 cm3 d
isocyanate de butyle. On chauffe au reflux puis on ajoute 0,5
cm3 de triéthyla~ine. On maintie~t le reflux pendant 50 minutes
jusqu~à dissolution totale. Après refroidi~sement, le précipité
for~é est séparé par filtration puis lavé par 30 cm3 d'eau.
Après séchage, on obtient ainsi un premier jet de 2,8 g de
n.butyl~minocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2
trifluorométhyl-6 isoindolinone-1~ ~
~es liqueurs mères sont concentrées à sec. Le xésidu ~ ~ -
est repris par 30 cm3 d'eau. ~e pré¢ipité ~ormé est séparé par ~ -
: :.: . .
filtration, la~é par 20 cm3 d~acétonitrile puis recristallisé
da~s 40 cm3 d~acétone. On obtient ainsi un deuxième jet de 0~6
g. ~es deux jets sont réunis puis recristallisés dan~ 140 cm3
d'acétonitrile, On obtie~t ainsi 3 g de n.butylaminocarbonyloxy-3
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 trifluorométhyl-6 i~oindolino~
~e-1 ~ondt~nt à 245C.
le 35 ~
.. . .
A une suspen~ion de 3,5 g de chloro-5 {chloro-7
naphtyridine-1,8 yl-2)-2 h~dro~y-3 isoindolinone-1 dt~ns 350 cm3 ; ~ -
d~acétonitrile et 0,2 cm3 de triéthylamine chauf~ée a reflu~, on
'~. " '
. ~ ,' ' ..
. ' ~ ~ . ., . :.
., ~ ,; , : ,
95~
ajoute en 15 minutes ~1J2 cm3 d'isocyanate de n.butyle. On
ajoute ensuite 10 cm3 de pyridine et 5 CM3 de triéthylamine et
on maintient le reflux pendant encore 40 minutes. Après filtra-
tion à chaud puis refroidissement, le précipité formé est séparé
par filtration puis recri~tallisé dans 250 cm3 d'acétonitrile.
On obtient ainsi 3,~ g de n.butylaminocarbonyloxy-3 chloro-5
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à
228-230C.
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3
chloro-5 isoindolinone-1 peut 8tre préparée de la manière
suivante: r
- Préparation de l'anhydride chloro-4 phtali~ue (P.~. = 96~)
~elon E.E. Ayling, J. Chem. Soc., 1929, 253.
Préparation de l~amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 (P.~
300-305C) ~elon S. Carbo~i et Coll., Ann. ~him. (Roma), 54,
883 (1964).
- Prépaxation de 7 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2
chloro-5 phtalimide (P.~. = 320C) par action de 9,5 g d'amino-2
hydxoxy-7 naphtyridine-1,8 sur 21,5 g d~a~hydride chloro-4
phtalique dans 450 cm3 d~acide acétique pendant 1 heure à
116a.
- Prép~ration de 6,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2
chloro-5 phtalimide (P,F. = 2~0C) par action de 70 cm3
d~oxychlorura de phosphore sur 7 g d~(hydroxy-7 naphtyridine-1,
8 yl-2)-2 chloro-5 phtalimide en présence de 097 cm3 de diméthyl-
formamide.
- Par action de 0~75 g de borohydrure de pota~ium ~ur 694 g de
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 phtalimide dans
300 cm3 d~un mélange dio~canne-méthanol (50-50 en volumes), on
obtient 5,2 g d'un mélange de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2
ohloro~5 hydroxy-3 i~oindolinone-1 e-t de (chloro-7 naphtyridi-
ne-1,8 yl~2)-2 chloro-6 hydroxy-3 isoindolinone~
., ., "~0
, ~ ; -- ,.
-. :
, - . , :
5~
On recristallise ce méla~ge une première fois dans 700 cm3 de
dichloréthalle, puis une seconde fois dalls 315 cm3 du même 901-
vantO On obtient ainsi 1,51 g de produit que llon recristal-
lise successivernent dans 38 cm~ de bromo~orme puis da~s 104,5
cm3 d'un mélange dichloréthane-éthanol (91-9 en volumes)~ On
obtient ainsi 0965 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2
chloro-5 hydroxy-3 isodolinone-1.
A une suspension de 7,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrroloL~,4-b7pyrazine dans
156 cm3 d'acétonitrile anhydre, on ajoute 5 g d'isocyanate de
n.butyle et le mélange est chauffé au reflu}~ pendant 7 heures.
~e produit insoluble e~t séparé par filtration et il est lavé
2 fois avec 10 cm3 d'acétonitrile anhydre. ~e proauit obtenu est
dissous dans 430 cm3 de chlorure de méthylane et la solution
résultante est lavée, par décantation, successivement a~ec 85
cm3 de soude O,lN et 85 cm3 d'eau. Après séchage, la phase orga-
nique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mer- ;
cure). Par recristallisation du résidu obtenu dans 230 cm3
d'acetonitrile, on obtient 5,2 g de n.butylaminocarbonyloxy-5
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-697 5H-pyrrolo
L~,4-~7pyrazine fondant à 264C.
Exem~le 37
Une ~uspenYion de ~ g de (chloro~7 naphtyridine-1,8
yl-2)-6 hydro~y-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~,4-~7pyridine ~;
dans 100 cm3 d'acétonitrile contenant 7,25 cm3 d'isocyanate de
n.butyle et 0,5 cm3 de triéthylamine est chauffée au reflux ~-
- 3~ - ' .
~ ,
.,.~.~ ,
5~
pendant 3 heures. On ajoute alors 2,9 cm3 d'isocyanate de
n.butyle et 2 gouttes de triéthylamine et poursuit le chauffage
au reflux pendant encore 30 minutes. Après concentration à sec
sous pression réduite (40 mm de mercure), le résidu est trituré
avec 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. ~e précipité est séparé par
filtration puis il est recristallisé dans 41 cm3 d'acétonitrile.
On obtient ainsi 0,8 g de nObutylaminocarbonyloxy-5 (chloro-7
naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo /3,4-~7
pyridine fondant à 215C.
~a (chloro 7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7
dihydro-6,7 5H-pyrroloL3,4-b7pyrldine de départ peut 8tre préparée
de la façon suivante:
- Préparation de 31,6 g d'(hydroxy-7 naphtyridine~ yl-2)-2
quinoléimide (PF = 364C) à partir de 24,2 g d'amino-2 hydro~{y-7
naphtyridine-1,8, 45 g dlallhydride quinoléique dans 120 cm3
d'acide acétique et 45 cm3 d'anhydride acétique à 130-135C
pendc~t 1 heure.
- Préparation de 11,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2
quinoléimide (PF = 278C) à partir de 14 g d'(hydroxy-7 naph~yri-
dine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide dans 80 cm3 d'oxychlorure de pho~-
phore et 2 cm~ de diméthylformamide penda~t 1 heure à 95-97C. `
- ~a réduction de ~,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2
quinoléimide par 1,28 g de borohydrure de potassium dalls un mé-
lange dioxar~e-méthanol (50-50 exl volumes) à une température de
10-15C fournit 7,4 g d'un produit qui est chromatographié sur
750~g d'alumine contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre.
On élue par du chloroforme sn récupérant des fractions de 700
cm3. ~es 5 premières fractions Iournis3ent après évaporation
~..
1,2 g de (chloro-7 naphtyridlne-1,8 yl-2)-6 hydrox;~r-7 oxo-5
dihydro-6,7 5E-p~rrroloL~,4-~7pyridine fondant à 272C.
ha fraction suivante fournit 0,9 g d'un produit consti- -
tué par un mélange de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2~-6 hydroxy-7
3~ ~:
"3~'^J
oxo-5 dihydro-6,7 5H-pyrroloL~,4-b7pyridine et de (chloro-7
naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo 7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo
/3,4-~7pyridine et les 5 dernières fractions fournissent, après
évaporation, 3,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6
hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo/3,4-b7pyridine fondant
à une température supérieure à 300C.
Exemple 38
Une suspension de 1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8
yl-2)-6 hydroxy-7 oxo-5 dihydro-6,7 5H-pyrroloL3,4-b7pyridine
dans 100 cm3 d'acétonitrile contenant 7,25 cm3 d7isocyanate de
n.butyle et 0,5 cm3 de triéthylamine est chauffée à reflux pen- `
dant 1 h 30. On ajoute alors 7,25 cm3 d'isocyanate de n.butyle
et 0,5 cm3 de triéthylamine et on poursuit le chauffage au reflux
pendant encore 3 heures. La solution est filtrée puis le filtrat
est concentré sous pressio~ réduite (40 mm de mercure). ~e réæidu
obtenu est trituré a~Tec 20 cm3 d'oxyde d'isop:ropyleO ~e solide est
séparé par filtration puis il est recristallisé dalls 35 cm3
d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,96 ~; de n.butylaminocarbo-
nyloxy-7 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-5 dihydro-6,7
5H-pyrroloL~,4-b7pyridine ondant a 215C.
Exemple 39 ~
A une suspension de 3~12 g de (chloro-7 naphtyridine-19
a yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo~,4-b7pyrazine
dans 60 cm3 d'acétonitrile a~hydre et en présence de 1 cm3 de
triéthylamine on ajoute 19 38 g d'isocyanate de cyclohexgle et le
mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 13 heures. Après
refroidissem0nt le produit insoluble est séparé par flltration,
lavé successivement 2 fois avec 10 cm3 d'acétonitrile et 2 fois
avec 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Il est ensuite dissous dan~
300 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est
agitée pendant 15 minutes avec 50 cm3 de soude lN. ~a couche
organigue est ensuite séparée par décantation, lavée 2 fois avec
~3
i .,,~ ./ . .
lVJ~95~
50 cm3 d'eau9 séchée sur sulfate desodium anhydre en présence de
noir décolorant, filtrée puis évaporée à sec 90US pres~ion rédui-
te. Le résidu est recristallisé dans 95 cm3 d'acétonitrile et
le produit obtenu est chauffé pendant 10 minutes avec 65 cm3
d'éthanol à reflux. ~e prodult insoluble est alors séparé de la
solution bouillante par filtration puis lavé 2 fois avec 10 cm3
d'ét~anol bouillant. Après qéchage on obtient 1,8 g de (chloro-7
naphtyridine-1,8 yl-2)-6 cyclohexylaminocarbonyloxy-5 oxo-7
dihydro-6,7 5H-pyrrolo/~,4-b7pyrazine fondant à 264C.
Exemple 40 -
A une suspension de 3,36 g de (chloro-7 naphtyridine-1,
8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,677 5H-oxathiinno ~ ,~
,3-~ pyrrole dans 67 cm3 d'acétonitrile9 on ajoute 2 g dliso-
cyanate de n.butyle. ~e mélange réactionnel est ensuite chauffé
à une température voisine de 80C pendant 6 heures. Après refroi-
di~sement, le produit insoluble est ~éparé par filtration puis
lavé avec 2 foi~ 10 cm3 d'acétonitrile. Après reoristallisation
dans 60 cm3 d'acétonitrile, on obti~nt 3,1 g de n,butylaminocar-
bo~yloxy-5 (chloro-7 naph-kyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,
~9697 5H-o~athiinno ~ ,~ ~ ,3-_7pyrrole fo~dant à 262~C.
~e (~hloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo~7
tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno~ ,47 /2,3-~ pyrrole peut être
préparé par action de 0,54 g de borohydrure de pctassium sur
3,59 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-597 tétra-
hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno~ ,47 ~ ,3- ~ pyrrole dans 30 crn3 de
méthanol, à une température ~oisine de 30~C. On obkient ainsi
3,06 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)~6 hydroxy-5 oxo-7
tétrahydro-2,396,7 5H-oxathiinno~ ,~ ~ 73-~ pyrrole fondant à
277C
~e (chloro-7 naphtyridine-178 yl-2)-6 dioxo-5,7
tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno~ ~ ~ ,3-c7pyrrole peut atre
préparé en chau~fant à u~e température voisine de 60C une solu-
3cf
,.- .. . . . .
9~
tion de 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5j6 oxathiinne-194
dicarboxylique-2,3 avec 2,86 g de N-hydroxysuccinimide da~s 100
cm3 de diméthylformamide aIlhydre. Après 18 heures de chauffage
on ajoute au mélange réactionnel 3,6 g d'amino-2 chloro-7
naphtyridine-1,8 et 8 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange
réactiomlel est ensuite chauf~é à une température voisine de
75C pendant 24 heures. Après refroidissement, on ajoute 1 cm3
d'eau au mélange réactionnel puis le produit insoluble est -~
séparé par filtratioII puis lavé avec 200 cm3 de chlorure de
10 methylène. Après séchage, on obtient 4,4 g de (chloro-7
naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5~7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxa~
thiinno ~,47~,3-c7pyrrole fond~nt à 264C.
I.'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4
dicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite
par P. tell Haken, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970)
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