PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF PROSTANOIC ACID

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE L'ACIDE POSTANOIQUE

French Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention a pour objet un procédé de préparation de
dérivés de l'acide prostanoïque de formule I:
<IMG> (I)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier
égal à 3, 4 ou 5, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, R' est
un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé
ayant de la à 4 atomes de carbone et de leurs sels non toxiques,
pharmaceutiquement acceptables lorsque R représente de l'hydrogène.
Ce procédé est essentiellement caractérisé en ce que l'on oxide
le dérivé 15-hydroxy approprié, et que l'on soumet le dérivé
15-oxo obtenu àl'action d'un magnésien. Les produits obtenus
manifestent en pharmacologie des activités hypotensive, contrac-
turante de la musculature lisse et antibroncho-constrictrice.

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des dérivés de l'acide
prostanoïque de formule I:
<IMG>
(I)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle ayant de 1 à 4 atomes, de carbone, m est un nombre
entier égal à 3, 4 ou 5, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4,
R' est un radical alcoyle linéaire ou ramifié saturé ou insaturé
ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels non toxiques,
pharmaceutiquement acceptables lorsque R représente de l'hydrogène
procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de
formule II:
(II) <IMG>
dans laquelle R, m et n ont la signification précitée, avec un
agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule III:
11

(III)
<IMG>
dans laquelle R9 m et n ont la signification précitée, que
l'on traite par un dérivé organomagnésien de formule:
R' Mg X
dans laquelle X représente un atome d'halogène et R' a la
signification déjà donnée, pour obtenir un mélange de produits
ayant la formule IV:
(IV)
<IMG>
mélange que l'on peut, le cas échéant, séparer en chacun des
produits qui le constituent, puis que l'on traite le mélange
précédent des produits de formule IV ou l'on de ces produits
par un acide pour obtenir un mélange de produits ayant les
formules:
<IMG> (I')
et:
12

<IMG> (I")
correspondant à des produits de formule I ou pour obtenir l'un
de ces produits, le mélange pouvant être, le cas échéant, séparé
en chacun des produits qui le constituent, mélange ou produits
que l'on salifie, si désiré, quand R = H.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que l'agent d'oxydation que l'on fait réagir sur un produit de
formule II est le complexe anhydride chromique-pyridine.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'acide que l'on fait réagir sur un produit de formule IV
est l'acide nitreux en solution aqueuse.
4. Procédé de préparation du (8RS, 12RS, 15?)
(5Z, 13E) 15-hydroxy 15-méthyl 9-oxo 5,13-prosta-diéoate de
méthyle selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on
fait réagir le (8RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 15-hydroxy 9-hydroxy-
imino 5,13-prostadièoate de méthyle avec un agent d'oxydation
pour obtenir le (8RS, 12RS) (5Z, 13E) 15-oxo 9-hydroxyimino 5,13-
prostadiénoate de méthyle, que l'on traite avec un halogénure de
méthylmagnésium pour obtenir le (8RS, 12RS, 15 ?) (5Z, 13E) 15-
hydroxy 9-hydroxyimino 15-methyl 5,13-prostadiénoate de méthyle,
que l'on traite par un acide pour obtenir le produit désiré.
5. Procédé de préparation du (8RS, 12RS, 15?) (5Z,
13E) 15-hydroxy 9-oxo 15-vinyl 5,13-prostadiénoate de méthyle
selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir
13

le (8RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 15-hydroxy 9-hydroxyimino 5,13-
prostadiénoate de méthyle avec un agent d'oxydation pour obtenir
le (8RS, 12RS) (5Z, 13E) 15-oxo 9-hydroxyimino 5,13-prostadié-
noate de méthyle, que l'on traite avec un halogénure de vinyl-
magnésium pour obtenir le (8RS, 12RS, 15 ?) (5Z, 13E) 15-hydroxy
9-hydroxyimino 15-vinyl 5-13-prostadiénoate de méthyle, que l'on
traite par un acide pour obtenir le produit désiré.
6. Procédé de préparation des (8RS, 12RS, 15SR) et
(8RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 15-éthynyl 15-hydroxy 9-oxo 5,13-
prostadiénoates de méthyle selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le (8RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 15-
hydroxy 9-hydroxyimino 5,13-prostadiénoate de méthyle avec un
agent d'oxydation pour obtenir le (8RS, 12RS) (5Z, 13E) 15-oxo
9-hydroxyimino 5-13-prostadiénoate de méthyle, que l'on traite
avec un halogénure d'éthynyl magnésium pour obtenir le (8RS,
12RS, 15 ?) (5Z, 13E) 15-hydroxy 9-hydroxyimino-15 éthynyl 5,13-
prostadiénoate de méthyle, que l'on traite par un acide et que
l'on sépare par chromatographie pour obtenir les deux produits
désirés.
7. Procédé de préparation des produits de formule III;
<IMG> (III)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier
égal à 3, 4 ou 5 et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4,
caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II:
14

<IMG> (II)
dans laquelle R, m et n ont la signification précitée, avec un
agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule III.
8. Le (8RS, 12RS, 15 ? ) (5Z, 13E) 15-hydroxy 15-méthyl
9-oxo 5, 13-prostadiénoate de méthyle, à chaque fois qu'il est
obtenu par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents
chimiques manifestes.

Description

~ 345~ :
La présente invention a pour objet un procedé de prépa-
ration des dérivés de l'acide prostano~ue de formule I:
(CH2)nCOOR
<
( CH2 ) mCH 3 ,,
HO
dans laquelle R représente un atome d'hydrogene ou un radical al-
coyle ayant de l à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier
égal à 3, 4 ou 5, n est un nombre entier egal a 2, 3 ou 4, R' est
un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé,
ayant de l a 4 atomes de carbone, et de leurs sels non toxiques,
pharmaceutiquemènt acceptables lorsque R représente de l'hydrogène,
procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de
formule II: -
HON\ . ~ (CH~j COOR (II)
. n
~ (CH2)mCH3 ,.
. .
~o OH
. : . . ~ .
dans~laquelle R,~m et n ont ia signification précitée, avec un
;a~gent:~d'oxydation pour obtenir un produit de formule III:
~ .
,
: ~ "
~ : : .
::
a~
1 . :

3~
HON , \~/ (c3I2)ncooR
(III)
3m~H3 .

dans laquelle R~ m et ~ ol~t la ~ignification pr~citéeD 3ue l'o~
traitq par u~ d~riv~ organomagnésiel~ de formule
R ' Mg X
10 dans laquelle X repr~ssnte u~ atome d'halogè:ne et ~' a la ~
oation déj~ don~e9 pour obtenlr u~ mélange de pro~Lults aya~t la
~rmule IV:
H~ / (aH2)nGOOR (IY~ ~:
~, (O
~O R' :~
,~
m~ ge que lton peut, le oas éch~t, sépa:rer en chaoun de~ pro-
20 duit~ qui: 1~ co.n~tituentt pUi9 que l'o~ traite le mélange préc~
~;~ d~nt d~ produit~ de formule IV ou l'u~ de ~e~ produit~ par ~ ~
~aoide~ pour obte~ir un m~ ge de produ:it~ t les formule3: ::
~; ~ O , ~a~2~nCOOR
~< (a~2)m(~3
~ ~ HO R
0t
~O ~/ 2 ~
E~ ' . ' . .:
, ' '' ' ' '"'
F~ r '

73453
correspondant ~ de~ produits de ~ormule I~ ou pour obte~ir
llun de ces produits9 le m~ ge pou~a~t ~tre, le oas echéant,
sépar~ e~ cha~un des proauit~ qui le con~titll0:nt~ m~la~g~ ou
produit~ que l~on peut s31ifler;, si d~sir~, par lés mé~ode~
u~uelle~ guand R = H.
~ e~ e~ ondulées fi~u:r~t d~ le3 fo3 mules
signifient qlle les ~ubstltuant3 attaoh~s ~ l'atome de
carbone ains.i d~ peuvent ~e trou~er dans 17une OU l'autre
de~ po~itlo~s po~sible~ ~utour de cet atome. ~e~ prodults
eorr~pondant~ peu~nt donc ~-trs so~ t de~ cons,tituants u~iques,
~oit de~ m~langes dont on peut alo~ ~pa;rer chac~ de~
consti~ts e~ util~sa;nt les méthode~ p}~rsigues ha~bituellas"
telle~ que la chromatographie par exemple.
Pa;rmi le~ valeur~ que pel1t prendre le radical R"
o~ citera le radical meth;3rle, ~th~le9 prop~rle, i~oprop~rle,
butyl~ ou terbut~le ~t pa~i les va~leur~ que peut prendre
le radical R~, on ~itera la radical mét~yle, ~th~rleg propyle9
i~opropyleg butyle, terbu~rle, v~rle, butényle, ~th;yngle et
propargyl~.
~i le~ ~el~ que peu~e~ form~r les prodult~ de
formlals I quaIld R repré3e~te d~ l~hydrog~e, oa ~ut ci~er
p~ e:s:emple le3 ~els min~r~u~t tels que le~ 8el~1 de lithium,
de sodium, de ~otas~ium, d~ calci~i~, d~ magn~ium ou
d1Q~mo~ et le~ ~els org~iq~e~ :EO:rmé3 aLyeo le~ b~e~ ~ -
organique~ ée~"
:lie p~ssa~;e des produit~ d~ :~3rmule II a~a~ produ~t~
de formule III ~e f~t ~ 17alda d~ a~ent d~3rdatio~
utilina de pr~f~re~ee ïe complexe~ rdride ~hromique-p~ridine
mal~ on peut utili~er ~gal~mellt d~autre~ age~t~ d~ox~dat~o~
t~ls q,ue pu~ e~c~mple l~ dride eh~omiqu~ d~;ns l~ tolle"
le biox~de de ma~ga;t~ ou le ~illoate d~arge~t.
." ~,~ . , .

0'~3~5~
La transformation des produits de formule III en
produits de formule IV est effectuee ~ l'aide de derivés organo-
magnesiens de formule;
R' Mg X
dans laquelle R' représente un radical alcoyle lineaire ou ramifie,
saturé ou insature, ayant de l ~ 4 atomes de carbone, et X
repr~sente un a-tome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome
ou l'iode.
La reaction est avantageusement effectuee dans un
solvant organique tel que l'ether ethylique ou le tetrahydrofuran.
L'acide que l'on utilise ~ la fin du procéde pour
transformer le groupement hydroxyimino fixé sur le cycle cyclo-
pentanique en groupement cétonique est de préférence l'acide
nitreux en solution aqueuse, mais on peut egalement utiliser
l'acide chlorhydrique aqueux ou l'acide sulfurique aqueux.
Les constituants des melanges formés par les produits
de formule IV et I peuvent être séparés par les méthodes phy-
siques habituelles, en particulier la chromatographie.
La salification des produits de formule I dans laquelle
R représente de l'hydrogène peut être réalisée par les methodes,
usuelles~ Elle peut être obtenue, par exemple, par action sur ces
acides, d'un~ base minérale telle que, par exemple, l'hydxoxyde
de sodium ou de potassium ou d'une base organique comme la
triéthylamine. Cétte salification est réalisée de préférence dans
.,
un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther
éthylique, lléthanol ou l'acetone.
,.
...

~3~3
~es produit~ de formule I et leurs sels non toxiques, .lorsque
R ~ ~ peuve~t exi~ter sou~ forme~ rac~mi~e~ cu optiqueme~t
acti~es. ~es isom~res opti~ueme~t acti~s peuvent 8tre ~éparés
p.~ le~ m~thodes habituellement zmploy~e~; o~ peut citer,
par exemple, le dédoublement des ac~des ~ lqaide des sels
~o~més avec des ba~es opt~quement active3; il en est de
~me des produits de départ~
~e procédé de llinYention permet d~obte~ir les
~o~eaux produits de ~o~mule III: ' ~
, . . ..
~0~ , ~ ~ (CH~)n~OOR .:-
I
\---J ~ (OE2)~CE3 (III)
dans l~quelle R représente un atome d'hydrog~ne ou un radical
al~oyle ay~nt de 1 ~ 4 a~omes de c~bone, m est un ~om~r2
en~ler ~g~l ~ 3, 4 ou 5 et n e~t ~n ~ombre ent~er égal
~ 2, 3 0~
~es prod~it~ de formule II utiliæés au départ du
proc~a~ de llin~ention ~ont d~crits dans la dem3nde de
breYet ean~dien d~posee le 22 novembre l973 ~ou~ le numero
186,510q : .
~C~ prod~it~ ~ont pr~par~s par un pro~éde caract~-
~8~ en ~e que l~n ~ait réagir s~r un produit de ~oxmmle V:
.
~, \~/(ela2)l,cooR
. /(oH2)~3
~ . ~ . .
(~) -
OR2 `.
- 5 ~
.

~ 3~3
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle ayant de l à 4 atomes de carbone, R2 représente un
a-tome d'hydrogène ou un radical ~-tétrahydropyrannyloxy, m
est un nombre entier egal a 3, 4 ou 5 et n est un nombre
entier égal a 2, 3 ou 4, un sel d'hydroxylamine de formule VI:
H2NORl (VI)
dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle ayant un ou deux atomes de carbone.
Les produits de formule I que permet d'obtenir le -~ -
procédé qui fait l'objet de la présente invention ont été
decrits dans une demande de brevet deposee au Canada le
24 decembre 1973 sous le no 188,897. Ces produits manifestent en
pharmacologie des activites hypotensive, contracturante de la
musculature lisse et antibronc~hocons-trictrice. Ces proprietes
pharmacologiques les rendent aptes a etre utilisés comme
medicaments, notamment dans le traitement de l'hypertension
et des troubles circulatoires, ainsi que dans le traitement
des affections respiratoires telles que l'asthme par exemple.
Le proced~ décrit dans ces deux demandes comporte
2~ six étapes a partir d'un produit déja connu pour obtenir les
; produits de formule I.
.
~ ~ Le procede de preparation des produits de formule I,
objet de la présente invention a ete trouve particulièrement
avantageux pour obtenir ces produits puisqu'il ne nécessite
.. ~ . .. ..
que~trois stades. Ceci entraine un certaln nombre d'avantages
sur le plan de la réalisation industrielle tant par la mise
en oeuvre qui est ainsi largement simplifiee et donc plus
économique que par l'amélioration du rendement global de la
synthese.
`
- 6 -
~,.` ' . ':

3~5;~
~ es e~cemples sui~ts ~ trent l?in~entio~ s~s
tauteîois la limiter.
~c m~ ~
St_de ~:_(8 RS,L 12 RS) (5 Z, 13 E) 9-h~droxgimino 15 oxo 5g
1 3;~ro3tadienoate de mé~h le:
~ n dissout 30û mg de (8 ~;~ 12 RS5, 15 SR~ (5 Z,
13 E) 15-~ydroxy 9-hydr~x~imino 5,13 prostadiènoate de. meth;~le
a~ un mélange de 6 cm3 de be~è~e et 6 cm~ d~éther. On
~joute 218 mg de réaoti~ contena~t 1 mole d~ ydride chro
mique dans 2 mole~ ae p3rridin~ tervalles r~guliers six
~oi3 en txoîs heure~. A. la fin de ltadditio~, ~n 1 1sse
en conta0t e~eore tr~is heure~ filtre le méla~ge réactio~
:nel ~ur ve:~e ~ritt~ et la~e le précip~té au benz~e. ~e
~iltral; e~t ~v~poré ~ s~c sous Yid~ d~pa~er 40C, ce
qul do~e 208 mg de (8 RS, 12 RS) (5 ~, 13 E) 9-hydro}~rimino
15-oxo 5~ 13-pr~stadi~ILoate de méthg-le ~OU9 forme d~u~e
huile que l~on utilise Sa~L~ parl~ioation pour le stade sui~ tO
Cet~e huile co~tient les isom~re~ ~i et a2'Lti de
ll~xime que llon peut ~ettre e~ é~iderL~e par chromat3gra_
~li2 aur ~ouche:m~Lce sur sllice (:~:lua~Lt: ~enz~ne-acét~e
d~ e~le 1~
ler isom~re R~. - 0,36
21~ om~re Ri~ a ~ 9
Staae B: (8 ~S~a. 12 , 15~ )_(5 Zt 13 E~ 15 h~dro~; 9-hydro-
~iml~o 15-méth~l 5,13-prostadi~aate de méthyle~
A un~ solu~ion de 1û8 mg de produit; obtenu au
~tade p~éc~de~t da~s 3 cm3 de tétra;hg~dro~ , on a~oute
~3,8 om3 dltme 30lUtioD4 ~,7 ~ de ~hIorur~ de méthylma~sium
3~ da~s le tétral~dro:~uran~, C~ agi~e pe~da~t qua~ te-oirlq
minute0" et ~ers~ da;~ solutio~ aqueu~e de pho~phat~ de
80~ium. (kL ex~ra~t le m~ e ~ lléther, la~e la ~ase org~
- 7
T'"' ~
. . .

niqu~ eau et é~apore ~ ~ec ~pr~s séchage sur 3ulf`ate
de mag~ésium. .
Ckl puri~ie le produit obte~u s~r silice en élua:~lt
aYeo ~ méla~ge cyclohex~e~acétata d~e~hsrle 6-4, ce qui
doDne 113 mg de (8 RS, 12 RS, 15~ ) (5 Z, 13- E) 15-hydrox~
9-~hydroxyimiino 15-meth~l 5g1~-prostadi~oate de methg-le
80UQ Yo:rme d~e huile ~au~e p~le., ~hromatogra~hie ~ur
oouche ~ce ~llr gel de silice (Elua2lt: ber~z~ne-acéta~e
~ ~th~le 7-3~ R~. = 0, 5 0
1~:) Stade a: (8 RS,~ 12 RS9 15'L~ ~ Z, 13 E) 15=h;~dro~y 15-méth2l
_-oxo 5,13~ostadi~oate de mét~le:
011 dis~otlt 172 mg de produit prépar~ selon le
mode op~rato:Lre précéde~ da~ 9 cm3 d~e ~olutlo:~ ae nit;~ite
de ~odi~ % dalls l.e méla;llge ea~l métha;rlol 1-t.
()~ a~oute 4,5 cm3 dlacide acétique aqueux ~ 50%
et agite pendant une ~lait. OI1 ~apore.l~tha;~ol svus pressio:n
reauite, extrait le résidu ~ ther, lave la phase orga~ique
ec u~e solutlon sa~urée ae b~ca~onate de sodium p~is ~
lte~u. Apr~s séchage ~ur sul~ate de m~gnésium et evapora,ti~ `~ ^
~ ~ec9 o~ chromat~gr~phie le r~ du æur silice en ~lua~t avec
tm m~la;nge c~ hexa;ne-ac~tate d'~thyle 6-4. C~ obtie~t 77 ~g
ae ( 8 ~" 12 RS?~ 15 ~ ) (5 Z, .13 E) 15-hydroxr 15-méthyl 9 :
oæ~ 5,13-pro~tadièllQate de m~thyle ~ous fo~e d~ane huile
Jau~ p ~e.
matographie sur couche mi~c~ ~ur gel de sllice (}:lu~t:
o~olohexane-a~tate d~ le 1~ o, Q,5~
~e prodait ~t~ é au dép~rt du ~tade A peut ~tre
~bten~ de la ma;~iare suiva;~te: . . .
On a~oute 605 mg d~ (8 RS9 12 RS~ 15 SR) (5 Z9 13 E3
15rTh~droxy 9-oxo 5,13-pxo~tadi~noate de mét~yle di3sou~ dans
8 ~a3 de métha;~ol et 8 c~3 dleau ~ un m~l~ge de 6û5 mg ~ -
-- 8 -- :
.

~73~53
d~ac~tate de sodium et 600 mg de chlorhydxate d~hydroxylamine.
nn a~ite la solution obtenue pe~dant u~e heure $rente
mi~utes puis on e~apore le~ solvants sous vide. On repre~d
le r~idu ~ l~eau et ~ ther~ Q~ sépare la phase organ~que
q~e lio~ laY~ ~ l'eau et s~che slur sulfate de sodium. Apr~s
~v~poration de 1'~ther, on chromatogra~hie le résidu sur
~ilic~ alde dt~n mélange ben~ne-aeétate d'éth~le 7-3O
re~ueille suc~ssi~ement deux fractions ~uileus2~ pures
~ui so~t leæ i~om~res syn et anti du (8 RS, 12 RS, 15 SR)
(5 Z, 13 E) 15 hydro~g 9-hydrox~imino 5~13 pro3tadi~noate ae
m~thyle~ .
Chr~matographie e~ couche mince sur silice (Eluant: ben~ane-
a¢etate d~éth~le 1-1)o
1er i~om~re: R~. ~ 0~3
2i~me isom~re: ~f. = 0,4
5 Z~_13 ~ x~ 9-oxo
En opéran-t ~omme aux statle3 ~ et C d~ ~exemple
pr~céaent, mai~ e~ utilisa~t d~ bromur~ de v~nylmagnésium,
o~ obtient ~e (8 RS, 12 RS9 15 ~ ) (5 Z9 13 E) 15-h~drox~
9 020 15-~inyl 5,13~prostadi~oate a~ methyle. SOU9 ~orme d~une . :
hu~le jau~e p~le. ~-
a~roma~ogra~hie sur couche mln¢e sur gel de sil~e (Eluant:
be~z~ne;ac~tate dléth~le 9-1~ R~ ,2.
~E,~emple 3: ( ~ d~oxy
8 RS~
~. :
~C _ ~ ' ''
.. .
E~ opér~n~ oomme aux ætade~ B et C ae l~e2emple 1
3o n~i8 e~ utillsant du brom~re d~ét~ynylma~ne~ium, on obtie~t -
a~r~ chromatographie s~r gel de ~ilice ~ llaide dlun mela~ge
_ g_
''; '
,

1J~'~34S3
be~ e-acétate d'éthyle 8-2 le ~8 RS, 12 RS, 15 RS~ (5 Z,
13 E) 15-éthynyl 15-hydroxy 9-oxo 5~13-prostadianoate de
m~thyle et l~ ~8 RS9 12 RS, 15 SR~ (5 ~ 13 E~ 15-~thynyl
15~hydro~y g oxo 5,13-pro~tadi~noate de méthyle.
~ P premler produit a, en chromatographie sur
couche mince sur ~ilice (Eluant: benz~ne-acétate d~;éthyle
8-2) u~ Rfo de 0,34, le ~eco~d un Rf. de 0928.
.
.
' ' ' ' ' ''; ~ ' '
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- 10
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