PROCEDE DE PREPARATION DE LA VITAMINE A A PARTIR DE SULFONES

PROCESS FOR THE PREPARATION OF VITAMIN A FROM SULFONES

French Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
Perfectionnement au procédé de préparation de dérivés
de la vitamine A de formule générale (I) :
<IMG> (I)
dans laquelle R est hydrogène ou un radical COR1 dans lequel
R1 est alcoyle, par désulfonation d'une sulfone de formule
générale (II) :
<IMG> (II)
dans laquelle R est défini comme précédemment et Ar est un
radical aryle éventuellement substitué caractérisé en ce que
l'on effectue la désulfonation entre 10 et 50°C en présence d'au
moins 3 moles d'un alcoolate de potassium sous forme solide et
en suspension dans un hydrocarbure liquide anhydre dans lequel
il est insoluble.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit :
1. Perfectionnement au procédé de préparation de
dérivés de la vitamine A de formule générale I :
<IMG> (I)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
COR1 dans lequel R1 représente un radical alcoyle contenant 1
à 6 atomes de carbone, par désulfonation d'une sulfone de
formule générale II :
<IMG> (II)
dans laquelle R est défini comme précédemment et Ar représente
un radical aryle éventuellement substitué, puis estérification
éventuelle du produit obtenu pour lequel R représente un atome
d'hydrogène,
ledit perfectionnement consistant à effectuer la désulfonation à
une température comprise entre 10 et 50°C en présence d'au moins
3 moles d'un alcoolate de potassium dérivant d'un alcool
aliphatique saturé primaire ou secondaire contenant 1 à 6 atomes
de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ledit alcoolate étant

sous forme solide et en suspension dans un hydrocarbure liquide
anhydre dans lequel il est insoluble.
2. Perfectionnement selon la revendication 1, carac-
térisé en ce que l'hydrocarbure liquide est choisi parmi les hydro-
carbures aliphatiques saturés comportant 5 à 10 atomes de carbone
en chaîne droite ou ramifiée, les hydrocarbures benzéniques
comportant 6 à 12 atomes de carbone et les hydrocarbures cycla-
niques de 5 à 8 chaînons et éventuellement substitués par 1 à 3
radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne
droite ou ramifiée.
3. Perfectionnement selon la revendication 2, carac-
térisé en ce que l'on désulfone une sulfone dans laquelle lé
symbole Ar représente un radical phényle, nitrophényle ou
phényle substitué par un ou deux atomes d'halogène ou radicaux
alcoyle ou alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
4. Perfectionnement selon la revendication 3, carac-
térisé en ce que l'on utilise de 3 à 5 moles d'alcoolate de
potassium.
5. Perfectionnement selon la revendication 4, carac-
térisé en ce que l'alcoolate de potassium est choisi dans le
groupe constitué par le méthylate, l'éthylate et l'isopropylate
de potassium.
6. Perfectionnement selon la revendication 1, carac-
térisé en ce que l'hydrocarbure est choisi dans le groupe consti-
tué par le cyclohexane et l'hexane.

Description

z~z
La présente invention concerne un perfectionnement au
procédé de préparation de la vitamine A à partir de sulfones.
On sait en particulier par le brevet belge 794 872 que
l'on peut préparer la vitamine A par création d'une double
liaison en position 11-1~ du motif vitamine A lors de l'élimina-
tion d'un groupement alcoyl ou arylsulfonique.
Plus précisément il est déjà connu de préparer les
dérivés de la vitamine A de formule générale o
~ CH2R (I)
l 11
\/\ ,
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
CORl dans lequel Rl représente un radical alcoyle contenant
1 à 6 atomes de carbone, par désulfonation d'une sulfone de
formule générale :
.
SO 2Ar
CH20R (II)
~ 1~
\/ ' -
dans laquelle R est défini comme précédemment et Ar représente
un radical aryle éventuellement substitué, puis éventuellement
estérification du produit obtenu pour lequel R représente un
atome d'hydrogène.
L'élimination du groupement arylsulfonique est réalisée
par traitement d'une sulfone de formule générale (II) a l'aide
d'un agent basique minéral ou organique au sein d'un solvant
organique. Toutefois la réaction ne se produit qu'avec de
très faibles rendements en opérant dans des solvants de moment
dipolaire élevé ou est très lente dans des solvants tels que le
tétrahydrofuranne ou la pyridine en présence de t-butylate de
potassium. Pour obtenir une désulfonation complète, il a été

1(~8V;~4Z
proposé de traiter le produit de formule générale (II) pour
lequel Ar = phényle et R = COCH3 par des alcoolates alcalins
en milieu alcoolique à une température de 80C pendant 4 à 16
heures /P.S.MANCHAND et coll., Helv~ Chim. Acta 59, 387 (l976lJ,
de telles conditions opératoires sont toutefois peu compatibles
avec la faible stabilité du produit attendu.
Il a maintenant été trouvé que l'on peut réaliser la
désulfonation d'un produit de formule générale (II) en effectuant
ladite désulfonation à une température comprise entre l0 et 50C
en présence d'au moins 3 moles d'un alcoolate de potassium dérivant
d'un alcool aliphatique saturé primaire ou secondaire contenant
l à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ledit
alcoolate étant sous forme solide et en suspension dans un
hydrocarbure liquide anhydre dans lequel ii est insoluble.
Dans de telles conditions le taux de transformation de
la sulfone de formule générale (II) est quantitatif et le rendement
en produit de formule générale (I) est d'environ 90 %.
Tous les hydrocarbures liquides à la température de la
réaction et dans lesquels l'alcoolate de potassium tel que défini
précédemment est insoluble conviennent. De préférence, on
utilise un hydrocarbure choisi parmi les hydrocarbures aliphati-
ques saturés comportant 5 ~ l0 atomes de carbone en chaîne droite
ou ramifiée, les hydrocarbures benzéniques comportant 6 à 12
atomes de carbone (tels que benzène, toluène, xylène) et les
hydrocarbures cyclaniques de 5 à 8 chaînons et éventuellement
substitués parl à 3 radicaux alcoyles contenant l à 4 atomes de
carbone en-chaîne droite ou ramifi~e. Plus particuli~remen-t, on
utilise le cyclohexane ou l'hexane.
- 1a quantité d'alcoolate de potassium tel que défini
précédemment n'est pas critique, la seule condition étant d'utili-
ser au moins 3 moles d'alcoolate de potassium par mole de sulfone
de formule générale (II), un excès n'étant pas nuisible ,
-- 2 --

~08~29L2
généralement on utilise de 3 à 5 moles d'alcoolate de potassium.
Comme alcoolate on utilise de préférence le méthylate, l'éthylate
ou l'isopropylate de potassium.
Comme sulfones de formule générale (II) on utilise
préférentiellement celles pour lesquelles le symbole Ar représente
un radical phényle, nitrophényle ou phényle substitué par un ou
deux atomes d'halogène ou radicaux alcoyle ou alcoyloxyle conte-
nant 1 à ~ atomes de carbone.
Comme dans les procédés déjà connus de désulfonation
, d'un produit de formule générale (II) dans laquelle le symbole R
représente un radical CORl tel que défini précédemment, il se
produit une saponification partielle du groupement ester condui-
sant à un mélange de produits de formule générale (I) pour les-
quels R représente un atome d'hydrogène et R représente un
radical CORl, si on le désire le mélange ainsi obtenu peut etre
estérifié par les méthodes connues pour obtenir le produit de
formule générale (I) dans lequel le symbols R représente le
radical CORl correspondant.
Lorsque l'on désulfone une sulfone de formule générale
(II) dans laquelle R représente un a-tome d'hydrogène, le produit
de formule générale (I) correspondant obtenu étant relativement
instable, on préfère généralement le transformer directement
en un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente
un radical CORl tel que défini précédemment, par estérification
selon toute méthode en soi connue.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle R
et ~r son-t d~finis comme pre~cedemment sont des produi-ts connus
qui peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans le
brevet belge 794 872.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif
montrent comment la présente invention peut être mise en pra-tique.

~:)8~)Z9~
Exem~le 1 -
Dans un ballon de 1 litre maintenu ~ l'abri de la
lumière on charge sous argon 350 cm3 d'éthanol et 7,05 g (15-10 3
mole) de sulfone acétate de formule :
2 6 5
X~ CH20COCH3
L
' ~\
; 10 (préparée comme décrit dans Le brevet belge 794 872) et agite
le mélange obtenu~ La dissolution de la sulfone n'est pas
totale. Après 10 minutes d'agitation on ajoute 140 cm3 d'une
solution aqueuse à 1 % de potasse (25-10 3 mole) et poursuit
l'agitation à 25C environ ce qul provoque progressivement la
dissolution de la sulfone acétate. Après 45 minutes d'agitation
on contrôle par chromatographie sur couche mince (éluant :
- hexane - t.butanol 9-1 en volumes) que la sulfone acétate est
entièrement saponifiée en sulfone alcool. L'éthanol est alors
distll}é sous pression réduite à une température de 45C, on
extrait la solution aqueuse résiduelLe trouble par 350 cm3
d'éther anesthésique, lave les extraits par 50 cm3 d'eau puis
2 fois par 80 cm3 au total d'eau salée puis les sèche sur sulfate
de sodium. Par concentration sous pression réduite à 25C
environ en terminant sous une pression de 0,1 mm de mercure
pendant 2 heures 15 minutes on obtient un résidu de 6,7 g d'une
huile jaune pâle constituée par de la sulfone alcool de formule :
~ ~ ~
~ 4 --

1(~8~;~42
Cette sulfone alcool est dissoute dans 200 cm3 de
cyclohexane anhydre à 28C. A la solution obtenue maintenue sous
argon on ajoute 3,685 g de méthylat:e de potassium sec (52-10 3
mole) et agite la suspension. La phase liquide se colore en
mauve clair alors que la température s'élève à 30C. Après
une heure d'agitation à 30C, on vérifie par chromatographie
sur couche mince que la sulfone alcool a disparu. Le mélange
réactionnel de couleur marron clair est refroidi ~ 10C puis
additionné goutte à goutte de 140 cm3 d'eau salée. La phase
organique est séparée et la phase aqueuse est extraite 2 fois
par 200 cm3 au total d'hexane, Les différentes phases organiques
sont réunies, lavées 4 fois par 120 cm3 d'eau au total, puis par
30 cm3 d'eau salée, additionnées de quelques gouttes de pyridine,
séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite
à 25C environ jusqu'à obtenir un volume résiduel de 150 cm3.
A la solution obtenue on ajoute sous argon et à l'abri
- de la lumière 1,985 g de pyridine et 3,006 g d'anhydride acétique,
complète ~ 200 cm3 par addition d'hexane anhydre et chauffe le
mélange à 40C pendant 4 heures 30 minutes. On vérifie alors
par chromatographie sur couche mince que tout l'alcool est
transformé en àcétate. ~e mélange réactionnel est refroidi ~ 5C,
additionné de 70 cm3 d'hexane, puis on y ajoute en 10 minutes
110 cm3 d'eau en maintenant la température à 5C. La phase
organique est séparée, lavée successivement par 35 cm3 d'eau
additionnés de 7 gouttes d'acide sulfurique concentré, par 35 cm3
d'eau additionnés de 14 gouttes de soude 10 N, enfin à neutralité
par 2 Eois 30 cm3 d'eau sal~e. ~pr~s addition de 0,2l g de
di-t-butylhydroxytoluène utilisé comme stabilisant, séchage sur
sul~ate de sodium et concentration sous pression réduite à 35-40C
en terminant sous une pression de 0,1 mm de mercure, on obtient
5,229 ~ de vitamine A brute dont le titre (déterminé par résonance
magnotique nucléaire, spectro~rapllie U.V. et chromatographie

1~8~ 9LZ
liquide à grande vitesse) est de 86% ce qui correspond à un
rendement en motif vi-tamine A de 87 % par rapport à la sulfone
acétate de départ.
Exemple _ -
A 20 cm3 d'hexane anhydre main-tenu à 28C, on ajoute
sous argon 0,94 g (2-10 3 mole) de sulfone acétate de formule :
H20CocH3
"1,
et agite énergiquement le mélange pour bien disperser la sulfone
acétate. Par un entonnoir à poudre, on ajou-te alors en une
seule fois 0,7 g d'isopropylate de potassium (7-10 3 mole) et
rince l'entonnoir par 5 cm3 d'hexane anhydre. La température du
mélange s'élève à 30-31C puis redescend à 28~C. Après 40
- minutes d'agitation on vérifie par chromatographie sur couche
mince que la désulfonation est complète. On ajoute alors 20 cm3
d'acétate d'éthyle et chauffe le mélange ~ 40C pendant 10
minutes. Apr~s refroidissement à 25C environ, le mélange réac-
tionnel est versé sur un mélange da 200 cm3 d'eau glacée et 100 cm3
d'éther anesthésique. La phase organique est séparée, lavée
3 fois par 150 cln3 au total d'eau, séchée sur sulfate de sodium
puis stabilisée par addition de 9,3 mg de di-t.butylhydroxyanisole
et ll3,6 mg de di-t.butylhydroxytoluène et concentrée sous pression
réduite à 25C environ. On obtient ainsi un résidu de 0,6747 g
(huile orangée) dans lequel on dose (par résonance magnétique
nucléaire, spectrographie W et chromatographie liquide à grande
vitesse) 87 % de motif vitamine A.
Exemple 3 -
Dans un ballon de 100 cm3 maintenu à l'abri de la
lurnière, on charge sous argon 0,94 g (2 10 mole) de sulfone
-- 6 --

108~Z4~
acetate de formule
S02C6H5
H20COCH3
de structure tout trans, 45 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d~une solu-
tion aqueuse à 1 % de potasse (3,57 10 3 mole). Le mélange
réactionnel est agité à 25C environ pendant 45 minutes puis
l'éthanol est distillé sous pression réduite,à une température
inférieure à 25C. Le mélange résiduel est additionné de 50 cm3
d'eau et extrait successlvement par 50 cm3 puis 3 fois par 25 cm3
d'éther anesthésique. Les extraits éthérés sont réunis, lavés
par de l'eau puis par de l'eau salée et séchés sur sulfate de
sodium. Par concentration sous pression réduite on obtient un
résidu pesant 0,856 g constitué de sulfone alco~l de formule
2 6 5
~",CH20H
~/\ .
de structure tout trans.
Cette sulfone alcool est dissoute dans 25 cm3 de
cyclohexane distillé sur P205. A la solution obtenue on ajoute
0,7 g d'isopropylate de potassium (7.10 3 mole). Après avoir
maintenu le mélange à 30C pendant 40 minutes sous agitation on
v~rifie par chromatographie que la d~sulfonation est compl~te.
Le mélange est refroidi à 20C puis on y ajoute goutte à goutte
20 cm3 d'eau salée, et extrait par 45 cm3 d'hexane. Les extraits
hexaniques sont 1avés 3 fois par 30 cm3 au total d'eau salée
(pH environ 7) et on y ajoute une goutte de pyridine. Après
séchage sur sulfate de sodium et concentration sous pression

8~2~Z
réduite, on obtient un résidu huileux pesant 0,595 g dans
lequel on dose (par chromatographie liquide ~ grande vitesse
et spectrographie W ) 79 % de vitamine A alcool, ce qui
correspond ~ un rendement de 81,9 % par rapport à la sulfone
acétate de départ.