Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
1~1;233
La présente invention a pour obiet un procédé de
préparatioll des nouvea~lx indoles substitués de formule I:
CH (I)
. CH2-C02 - A
: R4
dans laquelle -Rl représente un atome d'hydrogene, un radical
alcoyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone ou un radical
alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone~
R~, en pos1tion 2, 3 ou 4, représente un atome
d'halogene, un radical trifl~orométhyle, ou un radical alcoxy
renfermant de 1 a 8 atomes de carbone~
-A représente soit un radical alcoyle linéai-
re de formule (CH2)n, n représente un nombre entier .alcoyle
lincaire de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant
de 3 a 5 atomes de carbonet
. et, ou bien R3 et R4 identiques ou différentsreprésentent un radical alcoyle renfermant de 1 a 8 atomes de
carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote -
un radical h~térocyclique choisi parmi les radicaux pyrrolidi-
nyle ou morpholinyle, ainsi que de leurs sels dladdition avec
les acides pharmaceutiquement acceptables~ ainsi que de leurs
sels dladdition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Lorsque R2 représente un atome d'halogene,
il s'agit de préférence d'un atome de chlore, de brome ou de fluor.
L~rsque Rl, R3 ou R4 représente un radical
~ 3 3
alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle,
n-propyle ou n-butyle.
~ orsque R1 ou R2 représente un radioal alcoxy, il
s'agit de pr~férence du radical méthoxy, éthoxy,
n-propoxy ou n-butoxy.
Lorsque A représente un radical alcoyle linéaire,
n représente de préférence le nombre 2, 3 ou 4.
~ orsque A représente un radical alcoyle ramifié, il
9 1 agit de préférence du radical isopropyle.
Parmi les sels d'addition avec les acides pharmaceu-
tiquement acceptables, on peut citer ceux formés avec des acides
minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique,
sulfurique ou phosphorique ou des acides sulfoniques, tels que
les acides méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique.
L'invention a notamment pour objet un procédé de
préparation des composés de formule I pour lesquels R1 représente
un radical méthoxy, ou encore un radical éthyle ou un atome
d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, de
. ceux pour lesquels n repré~ente le nombre 2 ou encore le nombre 3,
ainsi que de leur~ sels d'addition avec les acides, de ceux pour
lesquel~ R2 représente un radical méthoxy, un atome de chlore ou
encore un atome de fluor, ou un radical trifluorométhyle, ainsi
que de leurs sels d'addition avec les acides, de ceux pour
lesquels R3 et R4 représentent un radical alcoyle, ainsi que de
leurs sel~ d'addition avec les acides et en particulier de ceux
pour lesquels R3 et R4 représentent un radical méthyle ou un
radical éthyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les
acides, des composés de formule I pour lesquels R3 et R4 forment
ensemble avec l'atome d'azote un radical pyrrnlidinyle ou encore
un radical morpholinyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec
les acides, ou encore des composés de formule I pour lesquels A
représente u~ radical isopropyle, ainsi que de leurs sels
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d'addition avec les acides.
~ 2'invention a également pour objet, les composé~s
obtenus par le procédé de l'invention. On peut citer tout
particuli~re~2~t les composés de formule I décrit~ dan2~ les
exemples, ainsi que leurs sels d'addition a~ec les acides et
notamment leurs chlorhydrates.
On peut nommer, en outre, le 6-méthoxy 2-méthyl
3-(4-méthoxy ben~yl) [lH~ indole 1-acétate de 2-(4-méthyl
pipérazinyle) éthyle, ainsi que ses sels d'addition avec les
acides pharmaceutiquement acceptables.
Le procédé de préparation des nouveaux indole~ substi-
tués de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce
que l'on fait réagir un composé de formule II:
CO~/~
~ H3 (II)
- GH2C02X
dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précédente
et X représente un radical alcoyle renfermant de l à 8 atomes
de carbone, avec un composé de formule III:
HO - A - N / III)
2.
dans laquelle A, R3 et R4 conservent leur signification précédente,
pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on
soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.
X représente de préférence le radical méthyle, éthyle, n-propyle
ou n-butyle.
On opère de préférence au sein d'un solvant organique
33
à une température comprise entre 50 et 200C, et en présence
d'un agent alcalin tel qu'un hydrure, un amidure ou un alcoolate
alcalin.
~ es produits de formule II utili~es comme produit~ de
départ sont en général connus et peuvent être préparés par
exemple qelon le procédé indiqué dans le brevet belge 726,610.
~ es composés de formule I, ainsi que leurs sels,
présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et
notamment une activité analgésique remarquable qui justifient
leur utili~ation en thérapeutique. Ainsi, les composés de
formule I et leurs sel avec les acides pharmaceutiquement
acceptables peuvent être employé~ comme médicaments.
A ce titre, on peut citer en particulier, le
6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) [1H~ indole 1-acétate
de 2-(diméthylamino) éthyle, ainsi que se~ sels d'addition avec
les acides pharmaceutiquement acceptables et notamment son
chlorhydrate.
Ces médioament~ peuvent être utilisés dans le
traitement des algies musculaire~, articulaireq ou nerveuses, des
douleurs dentaires et des migraines.
~ es nouveaux indoles substitués de formule I, ainsi
que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement
acceptables peuvent être employés pour préparer des compositions
pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au
moins desdits indoles ou llun au moins desdits sels.
Ces compositions peuvent être administrées par voie
buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en
application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces composition~ peuvent être solides ou liquides et
se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées
en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples
ou dragéifiées, les gélules, les granulés, les suppositoires, ou
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les préparations injectables, les pommades, le~ crèmes, les gels,
et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les
méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à
des excipients habituellement employes dans ces compositions
pharmaceutiques, tel que le talc, la gomme arabique, le lactose,
l'amidon, le stéarte de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules
aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les
dérivés parraffiniques, les glycols, les divers agent~ mouillants,
dispersants ou émulsifiants, et les conservateurs.
La posologie varle notamment en fonction de la voie
d'administration de l'affection traitée et du suiet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre
20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie buccale.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif, des
exemples de mise en oeuvre de l'inve~tion.
Exemple 1: Chlorh~drate de 6-méthoxy 2-méth~1_3-(4-méthoxy
benzoyl) C1 ~ indole 1-acetate de 2-(diméthylamino) éthyle
On introduit sou8 agitation et sous courant d'azote
7.5 g de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-méthoxy benzoyl) ~1H] indole
1-acétate de méthyle dans une solution renfermant 50 cm3 de
diméthyl amino éthanol et 50 cm3 de toluène anhydre. On chauffe
de façon à distiller le toluène et on laisse refroidir vers
50C. On ajoute alors 150 mg d'une su~pension huileuse à 50%
d'hydrure de sodium. On maintient le mélange réactionnel à la
~empérature de 100C environ pendant quatre heures. On laisse
refroidir le mélange réactionnel vers 20C, ajoute lOO cm3 de
chlorure de méthylène et lave à l'eau. On décante, on extrait la
phase aqueuse au chlorure de méthylène, et lave les phase~
organique 9 à l'eau.
On sèche, amène à sec et obtient ainsi 6.33 g d'un
produit que l'on dissout dans 15 cm3 d'éthanol. On ajoute
3.05 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique anhydre 5.17 N. On
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33
laisse refroidir au bain de glace. On essore, lave les cristaux
obtenus à l'éthanol et lee sèche. On obtient ainsi 5.47 g d'un
produit que l'on purifie par cri~tallisation pour obtenir
4.985 g de chlorhydrate de 6-méthoxy 2-~éthyl 3-(4-méthoxy
benzoyl) [1H~ indole 1-acétate de 2-(diméthylamino) éthyle fondant
à 197 - 198C.
Exemple 2: Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro
benzoyl) r1~ indole 1-acétate de 2-(diméthylamino) éthyle
En opérant de la même façon que dans l'exemple 1,
au départ du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [1H~ indole
1-`acétate de méthyle et de diméthylamino éthanol, on obtient le
chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [lH ~indole
1-acétate de 2-(diméthylamino) éthyle fondant à 197C.
Exemple 3: Chlorh~drate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro
benzoyl) GH¦ indole l-acétate de 2-(diéthylamino) éthyle
En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1, au
départ du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [1H~ indole
1-acétate de méthyle et du diéthylamino éthanol, on obtient le
chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) L1H]
indole 1-acétate de 2-(diéthylamino) éthyle fondant à 167 - 171C.
Exemple 4: Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méth~l 3-(4-chloro
benzo.yl) r1H] indole 1-acétate de 2-(pyrrolidinyl~ éthyle
En opérant de la même façon que dan~ l'exemple 1,
au départ du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chlorobenzoyl) [1H] indole
1-acétate de méthyle et du pyrrolidinyl éthanol, on obtient le
chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4-chloro benzoyl) [1H~
indole 1-acétate de 2-(pyrrolidinyl) éthyle fondant à 156C.
xemple 5: Chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méth~l 3-L4(trifluoro-
méth.yl? benzoyl~ [1H~ indole-1-acétate de 2-diméthylaminoéth~le.
On introduit 4.2 g de 6-méthoxy 2-méthyl 3-~4(tri-
fluorométhyl) benzoyl~ r1H ~indole-1-acétate de méthyle dans une
solution renfermant 100 cm3 de toluène et 3.7 cm3 de
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. 10~:~233
diméthylaminoéthanol. On porte le mélange réactionnel au
reflux pendant une heure avec recyclage du toluène après paq~age
sur une colonne remplie de ~iliporite, on ajoute 50 mg d'une
~uspension huileuse d'hydrure de sodium à 50% et porte à
nouveau pendant 3 heures au reflux.
On refroidit, amène à sec, reprend à l~éther anhydre,
filtre l'in~oluble, ajoute à nouveau de l'éther anhydre. On
ajoute une solution éthanolique d~acide chlorhydrique. On
maintient le mélange réactionnel 90U8 agitation pendant 4 heures,
essore, lave à l'éther les cristaux obtenus. On obtient ainsi
4.8 g du produit recherché fondant à 170C.
~e tableau suivant indi~ue les produit~ de formule I obtenus
a partir des produits de formules II et III, en opérant selon
le mode opératoire indi~ué_a_l'exemple 5.
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33
ExemPle 14 : Co~positions pharmaceutiques
On a préparé de~ comprimés répondant à la formule
suivante:
- produit de l'exemple 1 : 20 mg
- Excipient q.s, pour un comprimë terminé à 200 mg.
- détail de l'excipient : ( lactose, talc, amidon, stéarate de
magnésium).
Exemple 15 : Compositions pharmaceutiques
On a préparé des comprimés répondant à la formule
suivante:
- produit de l'exemple 5 : 50 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 350 mg.
- détail de l'exciplent : ( lactose, talc~ amidon, stéarate de
magnésium).
Etude ~harmacolo~i~ue
______ _________ _ __
Etude de l'activité analgésique:
~e test employé est basé sur le fait signalé par
R. KOS~ER et Coll., (Fed. Proc. 1959, 18, 412) selon lequel
l'injection intrapérithonéale d'acide acétique provoque, chez la
2 souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant
persi~ter pendant plus de six heures. ~es analgésiques préviennent
ou diminuent ce 3yndrome qui peut donc être considéré comme
l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
On utili~e une solution d'acide acétique à 1% dans
l'eau, la dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions
de 0.01 cm3/g, ~oit 100 mg/Kg d'acide acétique.
~e produit étudié est administré par voie buccale une
demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant
à jeun depui~ la veille de l'expérience.
3 ~es étirements sont observés et comptés, pour chaque
souris, pendant une période d'observation de quinze minutes
commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique.
-1 O-
1~ 33
~ es résultats qont exprimés au moyen de la DA50,
c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50
du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins.
Produit de l'exemple DA ~-mg/kg -
'1 1
2 6
3 3.5
4 10
6 10
11 4
13 4
