Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
tj ~
La présente invention, a pour objet des compositions
pharmaceutiques pour opacification barytée du tube digestif, ainsi
que leur procédé de préparation.
Depuis les études effectuées au début du vingtième siècle
sur l'opacité de diverses substances aux rayons X, on sait que,
pour effectuer des radiographies de l'appareil digestif, il con-
vient d'employer des oxydes ou des sels de métaux de poids
atomique élevé.
C'est ainsi que des dérivés du bismuth et, notamment
le sous-nitrate de bismuth, furent d'abord choisis pour effectuer
des radiographies du tube digestif.
A la suite de nombreuses intoxications, le sous-nitrate
de bismuth fut remplacé par le carbonate de bismuth, puis par des
oxydes de métaux de poids atomique élevé, tels que l'oxyde de
thorium. Ces derniers oxydes furent assez rapidement abandonnés
en raison d'effets secondaires particulièrement néfastes.
Vers 1911, l'emploi du sulfate de baryun fut alors
préconisé. Par rapport aux produits antérieurs, ce dernier sel
présentait l'avantage de posséder une grande insolubilité, une
grande stabilité et une forte inertie chimique vis-à-vis des
réactifs, propriétés qui empêchent sa transformation en sels
solubles toxiques. Le sulfate de baryun présentait, en outre,
l'avantage d'être d'un coût peu élevé.
Le sulfate de baryun présentait, par contre, l'inconvé-
nient de se maintenir difficilement en suspension ; aussi a-t-on
d'abord recherché à le produire dans un état de très fine division,
puis à le mettre en suspension dans un véhicule aussi visqueux que
possible.
Un certain nombre de préparations furent effectuées en
ce sens. C'est ainsi que l'on peut notamment citer une référence
du Chemical Abstract 28, p. 3195/1, qui décrit la preparation
d'un mucilage de gomme adragante maintenant le sulfate de ba
-- 1 --
i~V~ 7~
en suspension. De nombreuses autres préparations ont été décrites
dans la littérature.
Ces préparations cherchent, en général, à concilier
une bonne mise en suspension du sulfate de bary~n avec une bonne
adhérence aux parois des organes à radiographier. On sait qu'une
adhérence insuffisante ne permet pas d'obtenir des images radio-
graphiques d'une grande précision.
Il est de plus bien préférable de pouvoir diluer à
volonté les préparations en fonction des besoins ; ceci n'est pas
toujours réalisable avec les préparations connues à l'heure
actuelle.
Dans le cadre de l'invention, on a ainsi cherché à prépa-
rer de nouvelles compositions pour opacification barytée du tube
digestif qui ne présentent pas les inconvénients précités et a
trouvé que ce problème pouvait être résolu en utilisant notamment
des polyacrylamides dont l'emploi est, par ailleurs, revendiqué
à titre d'agents protecteurs de la muqueuse gastrique dans la
demande de brevet française publiée sous le N 2 077 687.
La présente invention a donc pour objet des compositions
pharmaceutiques pour opacification barytée du tube digestif,
caractérisé en ce qu'elles renferment du sulfate de baryum colloidal
et un polyacrylamide dans un véhicule aqueux.
Selon l'invention, les compositions pharmaceutiques,
telles que définies ci-dessus, sont avantageusement caractérisées
en ce que le polyacrylamide est non ionique et de haut poids
moléculaire.
Par polyacrylamide de haut poids moléculaire, on désigne
un produit dont le poids moléculaire est voisin ou supérieur à
1 000 000.
Parmi les polyacrylamides, tels que définis ci-dessus,
on peut utiliser, par exemple, les polyacrylamides commercialisés
par la Société DOW CHEMICAL sous les marques déposées "Separan
~lS 79
N 10", "Separan NP 20" ou "Purifloc N 17". On peut également
avantageusement utiliser les polyacrylamides commercialisés par
la Société NOBEL-HOECHST Chimie sous la marque "Bozefloc PL 2169".
Ces polyacrylamides, solubles dans l'eau présentent
l'avantage de former, à de faibles concentrations, des solutions
visqueuses qui permettent le maintien en suspension du sulfate de
baryum et la bonne adhérence de la préparation aux parois des
organes que l'on désire radiographier.
Selon une réalisation préférée de l'invention, la teneur
en polyacrylamide est avantageusement comprise entre 0,1 % et 5 %
de la teneur en sulfate de baryum. On retient, de préférence,
une teneur en polyacrylamide proche de 0,5 % de la teneur en
sulfate de baryum.
Selon une autre réalisation préférée de l'invention,
le véhicule aqueux est avantageusement constitué par de l'eau
distillée, additionnée le cas échéant d'un agent antiseptique.
Le véhicule aqueux permet de former avec le polyacrylamide un
gel aqueux d'une grande viscosité qui maintient en suspension
le sulfate de baryum.
Selon une autre réalisation préférée de l'invention,
les compositions renferment avantageusement une partie de gel de
polyacrylamide dont la teneur en polyacrylamide varie entre 0,1 %
et 5 % pour une à deux parties de sulfate de baryum colloi'dal.
Les compositions pharmaceutiques préférées de l'inven-
tion renferment une partie de gel de polyacrylamide à environ 0,7 %
pour 1,4 partie de sulfate de baryum colloi'dal.
L'agent antiseptique est un agent usuel en pharmacie
galénique. Celui-ci peut être constitué, par exemple, par un
parahydroxybenzoate de méthyle, un parahydroxybenzoate d'éthyle,
un parahydroxybenzoate de propyle. L'agent antiseptique peut
également être constitué par un acide, tel que l'acide benzoique
ou l'acide sorbique ou par des sels alcalins de ces acides.
~0~157~
L'agent antiseptique est employé dans des proportions
usuelles.
Les compositions pharmaceutiques, objet de la présente
invention, peuvent, en outre, renfermer un agent épaississant.
Un tel agent épaississant peut être constitué par de la gélatine
ou par des éthers de cellulose, tels que l'hydroxy éthyl cellulose
commercialisée par la Société Hercules Powder Co Ltd sous la
marque déposée "Natrosol 250" ou par de la carboxy méthyl cellulose
sodique.
L'agent épaississant peut également être constitué par
des polysaccharides, tels que les produits commercialisés par
Pierrefitte-Auby sous les marques "Aubygel X 52", "Lygomme" ou
"Stiagel'! le produit commercialisé par Rhone-Poulenc sous la marque
"Rhodigel 23" ou le produit commercialisé par la Société Kelco
Company sous la marque "Kelsan".
L'agent épaississant est utilisé dans des proportions
usuelles.
Les compositions pharmaceutiques, objet de la présente
demande, peuvent aussi avantageusement renfermer un agent anti-
mousse. L'agent antimousse peut être constitué par un siliconede qualité alimentaire, tel que le produit commercialisé par
la Société Rhode-Poulenc sous la dénomination de Silicone anti-
mousse 30.
Les compositions pharmaceutiques, selon l'invention,
telles que définies ci-dessus, possèdent de remarquables propriétés
opacifiantes aux rayons X et une très bonne adhérence aux parois
des organes que l'on désire radiographier.
Ces compositions présentent, en outre, l'avantage de
pouvoir être diluées à volonté en fonction des besoins, dans des
conditions compatibles avec l'emploi sans pour autant perdre
leurs propriétés physiques.
En raison de ces remarquables propriétés opacifiantes,
-- 4 --
~1~)91~'i 7~
les compositions, objet de la présente invention, peuvent être
utilisées en radioscopie, en radiographie ou en radiocinéma, dans
des examens nécessitant, par exemple, une opacification du pharynx,
de l'oesophage, de l'estomac, du duodénum ou du côlon, dans le
but de révéler des anomalies organiques, fonctionnelles ou
cinétiques.
La dose usuelle, variable selon la composition utilisée,
le sujet traité, l'organe à radiographier et la voie d'administra-
tionl peut être, par exemple, un poids de produit assurant l'inges-
tion de 140 g de sulfate de baryum colloi'dal par voie orale chezl'homme.
Ces compositions peuvent être utilisées telles quelles
ou être additionnées d'eau potable, par exemple, de 1 à 3 volumes
de celle-ci.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation
des compositions pharmaceutiques, telles que définies ci-dessus,
caractérisé en ce que l'on prépare un gel aqueux à l'aide du
polyacrylamide et du véhicule aqueux, incorpore le gel obtenu dans
le sulfate de baryum colloi'dal tamisé, le cas échéant, ajoute un
agent épaississant et un agent antimousse, homogénéise et amène
au volume désiré par addition du véhicule aqueux.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont
destinées à la voie orale ou à la voie rectale.
Ces compositions, qui se présentent sous la forme de
gels, peuvent renfermer, outre les constituants précités, des
agents destinés à assurer une bonne stabilité et une bonne conser-
vation, ainsi que des agents sucrants ou aromatisants. Il convient
toutefois ici de remarquer que ces agents sucrants ou aromatisants
doivent être suffisamment neutres pour ne pas entraîner une sécré-
tion des organes que l'on désire radiographier.
Ces divers agents peuvent être incorporés dans lacomposition lors de l'introduction de l'agent épaississant et de
l'agent antimousse.
: .
Il va être donné maintenant à titre non limitatif, des
exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 :
On a préparé 30 doses d'une suspension barytée destinée
à la voie orale, répondant par dose à la formule suivante:
Sulfate de baryum colloïdal....................... 140 g
- Hydroxyéthyl cellulose(NATROSOL 2S0 KR)........... 0,5 g
- Glycérine ......................................... 20 g
- Silicone antimousse 30 ............................. 1 g
- Trométhamine ..................................... 2,5 g
- Acide citrique..................... q. s. pH = 8
- Polyacrylamide (BOZEFLOC PL 2169)................ ................. 1,5 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle ................................. 0,110 g
- Parahydroxybenzoate de propyle .................. ............... 0,022 g
- Excipient aqueux sucré aromatisé q.s.p........... 240 g.
1) Pré~aration des solutions :
___ _____________________
a) On dissout le parahydroxybenzoate de méthyle et le
parahydroxybenzoate de propyle dans environ 2 200 cm3 d'eau
distillée;
b) Dans une partie de la solution obtenue en a) ci-dessus,
on dissout l'hydroxyéthyl cellulose (NATROSOL 250 KR) ,
c) Dans une autre partie de la solution obtenue en a)
ci-dessus, on dissout la trométhamine et l'agent sucrant ;
d) Dans la plus grande partie de la solution obtenue en
a) ci-dessus, on dissout le polyacrylamide (BOZEFLOC PL 2 169);
e) Dans quelques millilitres de solution obtenue en a)
ci-dessus, on incorpore l'agent aromatisant ,
f) On prépare une solution d'acide citrique 6 N avec de
l'eau distillée.
2) Préparation de la sus~ension barytée:
___ _________________ __________ ___
Dans un récipient taré, on introduit successivement
4 200 g de sulfate de baryum colloi'dal tamisé, la solution de
~V~ 7~
trométhamine et d'agent sucrant préparée en c) ci-dessus, le
"silicone antimousse 30" (marque commercialisée par Rhone Poulenc),
agite pour empâter le sulfate de baryum, introduit la solution
préparée en e) renfermant l'agent aromatisant.
On ajoute alors successivement en homogénéisant, après
chaque addition, la glycérine, le gel d'hydroxyéthyl cellulose
préparé en b) ci-dessus, le gel de polyacrylamide préparé en d)
ci-dessus, une partie de la solution préparée en a).
On homogénéise, ajuste le pH à 8 au moyen de la solution
d'acide citrique et complète avec le reste de la solution préparée
en a), puis avec un peu d'eau distillée, pour obtenir un poids
total de 7 200 g.
Après homogénéisation, on divise la préparation en 30
doses de 240 g chacune.
Au moment de l'emploi, chaque dose peut être diluée
par addition d'au moins 100 ml d'eau potable.
Exemple 2 :
On a préparé 10 doses d'une suspension barytée destinée
à la voie rectale, répondant par dose à la formule suivante :
- Sulfate de baryum colloidal .................... 385 g
- Hydroxyéthyl cellulose (NATROSOL 250 KR)........ 1,375g
- Glycérine ...................................... 55 g
- Silicone antimousse 30 ......................... 2,75 g
- Trométhamine ................................... 6,875g
- Acide citrique .................. q. s. pH = 8
- Polyacrylamide (BOZEFLOC PL 3169)............... 8,25 g
- Parahydroxybcnzoatc dc m~thylc ................. 0,302g
- Parahydroxybenzoate de propyle .. .........A . 0,060g
- Excipient aqueux ................ q.s.p. 660 g.
En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais sans ajouter
d'agent sucrant et ni d'agent aromatisant, on a préparé 6,600 g
d'une suspension de sulfate de baryum ~ue l'on a divisée, après
-- 7 --
~091~79
homogénéisation, en 10 doses qui répondent à la formule indiquée
ci-dessus.
Au moment de l'emploi, chaque dose peut être diluée par
addition d'au moins 1 000 ml d'eau potable.
Exemple 3 :
On a préparé 30 doses d'une suspension barytée destinée
a la voie orale, répondant par dose à la formule suivante :
- Sulfate de baryum colloidal ................. 140 g
- Gélatine .................................... 0,250 g
- Polyacrylamide (BOZEFLOC PL 2169)............ 0,700 g
- Silicone antimousse 30 ...................... 0,250 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle .............. 0,150 g
- Parahydroxybenzoate de propyle .............. 0,030 g
- Excipient aqueux sucré aromatisé q.s.p. ..... 240 g.
1) Pré~aration des solutions :
___ _____________________
a) On dissout le parahydroxybenzoate de méthyle et le
parahydroxybenzoate de propyle dans environ 2 200 cm3 d'eau
distillée;
b) Dans une partie de la solution obtenue en a) ci-dessus,
on dissout la gélatine :
c) Dans une autre partie de la solution obtenue en a)
ci-dessus, on dissout le polyacrylamide (BOZEFLOC PL 2169)
d) Dans quelques millilitres de la solution obtenue en a)
ci-dessus, on dissout l'agent sucrant et l'agent aromatisant.
2) Préparation de la sus~ension barytée :
___ _________________ __________ ___
Dans un récipient taré, on introduit successivement la
solution de gélatine obtenue en b), le gel de polyacrylamide obtenu
en c), la solution renfermant l'agent sucrant et l'agent aromati-
sant, puis le SILICO~E ANTIMOUSSE 30 et la majeure partie du
reste de la solution obtenue en a). On tiédit, homogénéise, mouille
progressivement 4 200 g de sulfate de baryum colloi'dal tamisé par
le mélange obtenu, homogénéise à nouveau et incorpore le reste
915`7~
de la solution obtenue en a). On complète à 7 200 g par addition
d'eau distillée, homogénéise, puis divise la préparation en 30
doses de 240 g chacune.
Au moment de l'emploi, chaque dose peut être diluée par
addition d'au moins 100 ml d'eau potable.
Exemple 4 :
On a préparé 10 doses d'une suspension barytée destinée
à la voie rectale, répondant par dose à la formule suivante :
- Sulfate de baryum colloi'dal .................. 385 g
- Gélatine ...................................... 0,687 g
- Polyacrylamide (BOZEFLOC PL 2169).............. 1,925 g
- Silicone antimousse 30 ........................ 0,687 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle ................ 0,412 g
- Parahydroxybenzoate de propyle ................ 0,082 g
- Excipient aqueux ............... q.s.p. ......................... 660 g.
En opérant comme indiqué à l'exemple 3, mais sans
ajouter d'agent sucrant et ni d'agent aromatisant, on a préparé
6 600 g d'une suspension de sulfate de baryum que l'on a divisée
après homogénéisation, en 10 doses qui répondent à la formule
indiquée ci-dessus.
Au moment de l'emploi, chaque'dose peut être diluée
par addition d'au moins 1 000 ml d'eau potable.
Exemple 5 :
On a préparé 30 doses d'une suspension barytée destinée
à la voie orale, répondant par dose à la formule suivante :
- Sulfate de baryum colloidal .............. ~..... 140 g
- Polyacrylarnidc (BOZEFLOC PL 2169).............. ..0,700 g
- Silicone antimousse 30 ......................... ..0,250 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle ................. ..0,150 g
- Parahydroxybenzoate de propyle ................. ..0,030 g
- Excipient aqueux sucré aromatisé q.s.p. ........ 240 g.
~9~S7~3
1) PreParation des solutions :
a) On dissout le parahydroxybenzoate de méthyle et le
parahydroxybenzoate de propyle dans environ 2 200 cm3 d'eau
distillée;
b) Dans une partie de la solution obtenue en a) ci-dessus,
on dissout le polyacrylamide (BOZEFLOC PL 2169):
c) Dans quelques millilitres de la solution'obtenue en
a) ci-dessus, on dissout l'agent sucrant et l'agent aromatisant.
2) Preparation de la suspension barytee :
Dans un récipient taré, on introduit successivement le
gel de polyacrylamide, la solution renfermant l'agent sucrant et
l'agent aromatisant, puis le SILICONE ANTIMOUSSE 30 et la majeure
partie du reste de la solution obtenue en a). On tiédit, homo-
généise, mouille progressivement 4 200 g de sulfate de baryum
colloi'dal tamisé, par le mélange obtenu, homogénéise à nouveau
et incorpore le reste de la solution obtenue en a). On complète
à 7 200 g par addition d'eau distillée, homogénéise, puis divise
la préparation en 30 doses de 240 g chacune.
Au moment de l'emploi, chaque dose peut être diluée par
addition d'au moins 100 ml d'eau potable.
Exemple 6 :
On a préparé 10 doses d'une suspension barytée destinée
à la voie rectale, répondant par dose à la formule suivante :
- Sulfate de baryum colloi'dal ................... 385 g
- Polyacrylamide (BOZEFLOC PL 2169)............... ..1,925 g
- Silicone antimousse 30 ......................... ..0,687 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle ................. ..0,412 g
- Parahydroxybenzoate de propyle ................. ..0,082 g
- Excipient aqueux ................... q.s.p....... 660 g.
En opérant comme indiqué à l'exemple 5, mais sans
ajouter d'agent sucrant et ni d'agent aromatisant, on a préparé
6 600 g d'une suspension de sulfate de baryum que l'on a divisée
-- 10 --
15;79
après homogénéisation en 10 doses qui répondent à la formule
indiquée ci-dessus.
Au moment de l'emploi, chaque dose peut être diluée par
addition d'au moins 1 000 ml d'eau potable.
Etude clinique
A) Protocole d'etude :
Les diverses préparations ont fait l'objet de plusieurs
études radiologiques successives. La présentation des compositions
à étudier et les caractéristiques des clichés radiographiques
obtenus ont été analysées en utilisant les mêmes paramètres pour
chacun des essais.
La présentation des produits avant ingestion a été appré-
ciée par les paramètres suivants :
- aspect de la préparation ;
- maniement ;
- dilution ;
- mousse '
- homogénéité ;
- sédimentation ;
- goût.
La qualité des clichés radiographiques a été évaluée
par les paramètres suivants :
- opacité ;
- adhérence ~ la muqueuse ;
- bulles ;
- grain ;
- sédimentation ,
- sécrétions digestives;
- évacuation;
Chaque paramètre a fait l'objet d'une évaluation quanti-
tative exprimée sous forme de croix : une croix désignant les
~0~t157~
résultats mauvais ou médiocres, deux croix les résultats moyens,
trois croix les résultats bons et quatre croix les résultats
très bons.
Une appréciation globale prenant en considération
l'ensemble des paramètres a également été faite par l'expérimen-
tateur.
B) Essais effectués :
________________
a) Les compositions préparées aux exemples 3 et 5 ont
été administrées par voie orale après dilution au moment de l'emploi
avec de l'eau potable jusqu'à un volume variant de 300 à 500 ml.
Ces compositions ~sont respectivement appelées dans ce qui suit :
compositions A et B.
Des radiographies de l'estomac ont été effectuées ,
b) Les compositions préparées aux exemples 4 et 6 ont
été administrées sous forme de lavements après dilution au moment
de l'emploi avec de l'eau potable jusqu'à un volume variant de
2 000 à 2 800 ml.
Ces compositions sont respectivement appelées dans ce
qui suit : compositions C et D.
Des radiographies du côlon ont été effectuées.
C) Resultats :
a) Dans le tableau 1 figurant ci-après, on a reporté
les observations effectuées sur l'absence de bulles, la finesse
du grain, l'adhérence à la muqueuse, l'absence d'hy~!ersécrétion,
ainsi que le résultat global :
~0~1~;7~t
TABLEAU 1
Composi-lAbsence 1 Finesse Adhérence Absence Résultat
tion I de ! du à la d'hyper-
étudiée bulles I grain muqueuse sécrétior global
A ++++ +++ +++ ++++ +++
A ++++ +++ +++ ++++ +++
A ++++ +++ + + ++++ ++ à +++
A ++++ +++ +++ ++++ +++ .
A ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
_____ .____ _________ ______ __. _ _________ __________ ___________
B ++++ ++++ ++++ ~+++ ++++
B ++++ ++++ ++++ ++~+ ++++
B ++~+ ++++ ++++ ++++ ++++
B ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
B ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
Pour tous les autres paramètres du protocole d'étude
indiqué en A) ci-dessus, les résultats ont été trouvés très bons~
Ces résultats montrent notamment que la composition B
0 donne de très bonnes radiographies de l'estomac;
b) Dans le tableau 2 figurant ci-après, on a reporté
les observations effectuées sur l'absence de bulles, la finesse du
grain, l'adhérence à la muqueuse, l'absence d'hypersécrétion,
ainsi que le résultat global :
- 13 -
~t)91.~i7'.'3
TABLEAU 2
Composition Absence Finesse Adhérence Absence Résultat
étudiée de du à la d~hyper-
bulles grain muqueuse sécrétion global
C , ++++ ++~+ ++++ ++++ ++++
c l ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
c l ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
C l ++++ ++++ ++++ ++++ +~++
10 C l ++++ - ++++ ++++ ++++ ++++ .
_____ ______ _________ _________. ____________ ___________. ___________
D ++++ ++++ ++++ ++++
D ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
D +++~ ++++ ++++ ++++
D ++++ ++++ ++++
Pour tous les autres paramètres du protocole d'étude
indiqué en A) ci-dessus, les résultats ont été trouvés très bons.
Il y a lieu toutefois de noter que l'absence d'hypersécrétion n'a
pas été relevée dans 4 des 5 observations effectuées avec la
composition D.
Ces résultats montrent notamment que les compositions C
et D donnent de très bonnes radiographies du côlon.
D) Conclusions :
___________ ,
Les résultats obtenus montrent que les compositions
étudiées présentent un très grand intérêt dans l'étude radio-
graphique du tube digestif.
Ces compositions présentent notamment l'avantage de
posséder une très bonne adhérence et de pouvoir être diluées à
volonté pour examiner toutes les parties du tube digestif.
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