Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
L6~0
La présente invention a pour objet une nouvelle qui-
nazolinone , la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(hydroxy 2-pipéridyl)
acétonyl/4(3H) quinazolinone dextrogyre, ainsi que ses sels
d'addition avec le~ acide~.
L'invention a également pour objet un procédé de prépa-
ration de cette nouvelle quinazolinone, ainsi que de ~es ~els
d'addition avec les acides.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut
citer en particulier ceux form~s avec des acides minéraux, tel~
que le~ acides chlorhydrique, bromhydxique, 3ulfuri~ue ou
phosphorique, avec des acides carboxyliques, tels que les acides
acétique, benzoique, tartrique, fumarique ou maléique, ou avec
des acides sulfoniques, tels que les acides méthanesulfonique
ou paratoluènesulfonique.
A ce sujet, l'invention concerne notamment le bromhy-
drate de 7-bro~o 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/
4(3H) quinazolinone dextrogyre.
La 7-bromo 6-chloro 3-/3~3-hydroxy 2-pipéridyl)acétonyl/
4(3H) quinazolinone est un composé connu sous sa fonme racémique :
elle peut etre préparée par exemple s~lon le procédé indiqué
dans le brevet français 1.550.956.
On vient de découvrir maintenant que l'on pouvait
préparer la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pip~ridyl) acétonyl/
4(3H) quinazolino~e dextrogyre ainsi que se~ sels d'addition avec
12s acides.
Le procéd~ de préparation selon l'invention consiste
~ dédoubler un 9el d'addition acide, par exemple un bromhydrate,
de la dl-trans 1-(3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone, à séparer
l'isomère dextrogyre, ~t ~ tran~former celui-ci en 7-bromo
6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) ac~tonyl/4 (3H) quinazo-
linone dextrogyre selon un proc~dé connu.
Ce proc~dé connu consiste a transformer le bromhydrate
-- 1 -- ~
q~
de trans 1-(3-méthoxy 2-pip~ridyl) 2-propanone en bromhydrate de
tran~ 3-bromo 1-(3-méthoxy 2-pip~ridyl)2-propanone par action de
l'acide bromhydrique selon le procéd~ indiqué dans le Brevet
am~ricain 2.775.597, à bloquer l'atome d'azote de la pip~ridine
par le groupement allyloxycarbonyle par action du chloroformiate
d'allyle selon le procédé indiqué dans J. Org Chem 20 118 à 142
(1955) pour obtenir le l-allyloxycarbonyl 2-(~ -bromoacétonyl)
3-méthoxy pipéridine, ~ condenser le produit ainsi obtenu avec
la 6-chloro 7-bromo 3,4-dihydro 4-quinazolinone selon le proc~dé
indiqu~ dans le Brevet français 1.550.956 pour obtenir la 7-bromo
6-chloro 3-/3-~1-allyloxycarbonyl 3-méthoxy 2-pip~ridyl)acétonyl/
4-(3H) quinazolinone, à soumettre le produit ainsi obtenu à
1'action de l'acide bromhydrique selon le proc~dé indiqué dans le
Brevet françai~ 1.550.956 pour obtenir le ~romhydrate de 7-bromo
6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/4-~3H) quinazoli-
none, à tran~former le produit ainsi obtenu en 7-bromo 6-chloro
3-/3-~3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4-(3H) quinazolinone par
action d'un agent basique, et enfin si d~siré à transformer le
produit obtenu en sel d'addition avec les acide~ selon les
procédés usuels.
En utilisant ce proc~dé, a partir du bromhydrate de
trans (3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre, on obtient
la 7-bromo 6-chloro 3-/3-~3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4t3H)
quinazolinone dextrogyre.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de
l'invention, l'agent de dédoublement utilisé est l'acide 3-hydroxy
7-m~thoxy 2,3a, 4,5 tétrahydro (3H) benz ~e) indène l-carboxyli-
que lévogyre c'est-à-dire l'acide l~vogyre répondant à la formule :
~ r~~ OH
~ ~
~ -OH
H3C0 ''~-J 1l
1~31670
Cet acide est un produit connu, il peut ~tre préparé notamment
selon le procédé indiqué dans le brevet français 1.205,651.
Les produits utilisés comme produits de départ du
procédé de l'invention ~ont des produits connus, ils peuvent
atre préparés par exemple selon le procéd~ indiqué dan~ J. Org.
Chem. 20, 118 à 142 (1955).
Le procédé de la présente invention permet d'obtenir,
titre de produit intermédiaire nouveau, le bromhydrate de tran~
(3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre.
La 7-bromo 6-chloro 3-/3-t3-hydroxy 2-pipéridyl
acétonyl/ 4(3H) quinazolinone rac~mi~ue et ~es sels d'add$tion
avec les acides ~ont des produits connus pour leur très intéres-
sante activité anticoccidienne.
Il a été découvert selon l'invention que la 7-bromo
6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4(3H) quinazolinone
dextrogyre et ses sels d'addition avec les acides présentent des
propriétés encore plu8 intéressantes : c'est ainsi, par exemple,
que le bromhydrate de 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl)
acétonyl/ 4(3H) quinazolinone dextrogyre présente une activité
anticoccidienne trois fois plus intense que le composé racémique
correspondant, tout en étant 1,8 fois plus toxique seulement,
comme l'indiquent les résultat3 de tests donn~s plus loin dans la
partie exp~rimentale.
Si l'on pouvait s'attendre à ce que la toxicité croisse
avec 1'activité anticoccidienne, il est surprenant que cette
activité croisse beaucoup plu9 vite que la toxicité: ceci est d~
probablement ~ une inhibition de l'isomère actif par l'isom~re
inactif. Ain~i , la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl)
acétonyl/ 4(3H) quinazolinone dextrogyre, et ses sel~ d'addition
avec le3 acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent etre
employés comme m~dicaments vétérinaires.
Plus particuli~rement, le bromhydrate de 7-bromo 6-chloro
~L~91670
3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4(3H) quinazolinone dex-
trogyre peut être employé comme médicament vétérinaire.
Ces médicaments peuvent etre utilisés, en particulier,
chez la volaille, les ovins et les bovins pour lutter contre la
coccidioqe .
La 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3hydroxy 2-pipéridyl) acéto-
nyl/ 4(3H) quinazolinone dextrogyre, ain~i que ses sels d'addition
avec le3 acides phanmaceuti~uement acceptables peuvent ~tre em-
ployé~ pour la préparation de composition~ pharmaceutiques v~té-
rinaire~, renfermant à titre de principe actif, ladite quinazolin-
one dextrogyre, ou l'un au moins desdits sels.
- Ce~ compositions sont utili~ées, de pr~férence, par
voie orale: elles peuvent être présentées ~ous forme de poudres,
de comprimé~, de comprimés enrobés, de cac~et~, de capsules, de
granul~s, d'~mulsions ou de sirops.
Le ou les principes actifs, peuvent atre incorpor~s a
des excipients habituellement employés dan~ ces compositions,
tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le
stéarate de magnésium, les v~hicules aqueux ou non, les corps gras
d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les
glycols, les divers agents mouillantq, dispersant~ ou émulsifiants,
le~ conservatsurs.
La posologie utile est habituellement comprise entr~ 0,5
et 10 parties de produit actif par million de la quantité de
nourriture ingér~e par l'animal. La posologie est donc compri~e,
par exemple, entre 20 et 100 r de produit actif pour un poulet
mangeant entre 40 et 200 g de nourriture par jour.
La quinazolinone dextrogyre, obtenue par le procédé de
l'invention, ain~i ~ue ses sels d'addition avec le-q acides
pharmaceutiquement acceptables sont très ~ouvent incorporés aux
compositions alimentaires qui renferment alor~ au moin3 un produit
défini ci-dessu~ associ~ ~ un mélange nutritif adapté à l'alimenta-
tion animale. Le mélange nutritif peut varier selon l'espèceanimale : il peut renfermer par exemple du soja, de la farine
de viande, des hydrolysats de protéine, des tourteaux de co~rah
ou d'arachide, de la mélasqe, du son, des ~el~ min~raux, etc.
Les compositions alimentaire~ d~finies ci-desqus renfer-
ment, par exemple, de 5 à 50 partie~ par million des produits
définis ci-dessus.
Il va être donné maintenant, ~ titre non limitatif, de~
exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exem~le 1 : Pré~aration de la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hvdroxY
2-pipéridvl) acétonvl/ 4(3H) quinazolinone dextroaYre.
Stade A Pré~aration du bromhydrate de trans (3-méthoxy
_______ ___ ________________ _______________ ________
2-~i~éridyl) 2-~ro~anone dextro~yre r
__ _ ____ _ ___ __ ____________ __
Stade Al : Pre~aration de la, trans (3-methoxy 2-~ ridyl)
2-~ro~anone :
_____
On introduit 500 g de bromhydrate de trans (3-méthoxy
2-pipéridyl) 2-propanone dans 500 cm3 d'eau glacée. On ajoute
la solution ainsi obtenue 250 g de pota~e. On extrait au
chlorure de m~thylène, réunit les phase3 organique-~ et les sèche.
On ajoute 25 g de noir de charbon et filtre. On concentre ~ous
pression réduite et obtient 338,5 g, de trans (3-méthoxy 2-pipéri-
dyl) 2-propanone sous forme d'huile que l'on utilise tel quel
dans le stade suivant.
Stade A2 : Sel d'addition de l'acide levo~yre 3-hydroxy 7-me_hoxy
2,3a, 4,5 tétrahydro (3H) benz te) indène l-carboxylique et du
________________ ____ ___________ ________________ __ ________
trans 53-méthoxy 2-~i~éridyl) 2-~roeanone :
______ ________ ___ _ ____ _____ __ _____
On introduit 240 g de 1 ~-hydroxy 3-carboxy 6-m~thoxy
9a~ -méthyl 1,2,3~ ,8,9,9a-hexahydro ~3(3a)-benzo (e) indène
gauche dan~ 10,5 1 d'acétone anhydre. On ajoute à la suspen~ion
obtenue 150 g du produit prépar~ au stade Al. On maintient la
solution ainsi obtenue sous agitation pendant dix-neuf heures.
On essore, lave et sèche le produit obtenu. On obtient ainsi
1~91~;70
apx~3 purification 121,7 g du sel d'addition acide de l'acide
lévogyre 3-hydroxy 7-m~thoxy 2,3a, 4,5 tétrahydro 3H-benz (e)
indène l-carboxylique et du trans (3-méthoxy 2-pip~ridyl)
2-propanone fondant vers 160C.
Stade A : Pré~aration de la tran~ (3-m~thoxy 2-~i~éridyl) 2-
3 - ------------ _ ___ _ ____ _____
~ro~anone dextro~yre ~
____________ __
On introduit 100 g du produit pr~par~ au stade préc~dent
(A2) dans 200 cm3 d'eau d~minéralisée. On introduit en~uite
0C 50 g de potasse en pastilles. On extrait au chlorure de
méthylène, réunit les phase~ chlorométhyléniques et les sèche.
On filtre. On obtient ~ne ~olution limpide que l'on concentre à
sec 80U~ pre~sion réduite. On obtient ainsi 38.7 g de trans
(3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre.
Stade A4 : Pre~aration du bromhydrate de tfan~ (3-methoxy 2-~i~e-
ridyl) 2-pro~anone dextroqyre ~
___ ____ __ ____________ __
On introduit 38.7 g du produit préparé au stade A3 dans
160 cm3 d'une solution isopropanolique d'acide bromhydrique titrant
15,5 g d'acide bromhydrique pour 100 cm3. On refroidit à 20C,
laisse trente minute~ au repos à 20C. On essore et lave à
1'isopropanol et sèche à 40 C. On obtient 50,4 g de bromhydrate
de trans (3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre fondant
à 196 C / ~/DO (1 % méthanol) +41 ~ 1 .
Stade B : Bromhydrate de trans 3-bromo 1-(3-méthoxy 2-~ ridyl)
_______ _____ _________________________ ________ ___ _ ____ __
2-~roRanone dextro~yre ~
__ _ ____________ __
On opère comme il est indiqué dan3 le Brevet américain
2.775.597, on fait réagir le bromhydrate de trans 1~(3-m~thoxy
2-pip~ridyl) 2-propanone avec une solution d'acide bromhydrique
à 15 % dan~ l'acide acétique pendant deux heures a la tempéra~ure
ambiante. Après évaporation à sec sous vide, on obtient le
~romhydrate de trans 3-bromo 1-(3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone
dextrogyre fondant à 143C. /C~JD (1 % méthanol) = +25.
1 ti'7(3
Stade C : l-allyloxycarbonyl 2- (cv-bromoac~tonyl) 3-méthoxy
_______ ________________ ____________________ __________.
~ip~ridlne levo~yre :
On op~re comme il est indiqu~ dans J. Org. Chem.,
20 (1955) 118 et suivantes : on di~sout le produit obtenu au
stade B dans du chloroforme. On refroidit la solution a l'aide
d'un bain de glace et la neutralise au moyen d'une solution
aqueuse de bicarbonate de sodium. On ajoute du chloroformiate
de l'allyle. On maintient la solution sou3 agitation dan~
le bain de glace pendant une heure et demie. La phase chloro-
formique est lavée ~ l'acide chlorhydrique l N, séchée sur
sulfate de magnésie, et évaporée à sec ~ous pression réduite.
On obtient ainsi la l-allyloxycarbonyl 2-(~V-bromoacétonyl)
3-méthoxy pipéridine lévogyre.
~/20 (1 % m~thanol) ~ -41 -
Stade D : 7-bromo 6-chloro 3~3-(1-allyloxycarbonyl 3-m~thoxy
2-~ ridyl) ac~tonyl~ 4-(3H) guinazolinone l~vo~yre :
670
On op~re comme il e~t indiqué dan~ le Brevet français
1,550.956. On dissout le produit obtenu au stade C dans du
méthoxyde de sodium 1,1 N. On ajoute la 6-chloro 7-bromo 3,4-
dihydro 4-quinazolinone dissoute dan-~ du méthanol. On agite le
mélange ain~i obtenu pendant quatre heures à la temp~rature
ambiante. On ~vapore le solvant, reprend à l'eau, et extrait au
chloroforme. On sèche, évapore le3 pha~es chloroformigues et
obtient la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(1-allyloxycarbonyl
3-méthoxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4-(3H) quinazolinone lévogyre
fondant ~ 112C. / ~/20 ( 1 % m~thanol) = -12.
Stade E : Bromhydrate de 7-bromo 6-chloro 3-~3-(3-hydroxy 2-~
ridyl) acétonyl/ 4-(3H) guinazolinone dextro~yre-
___ _________ _____ ____ ___________________ __
On opère comme il est indiqu~ dans le Brevet français
1.550.956. On diqsout, dans une solution ~queuse d'acide brom-
hydrique à 48 %, le produit obtenu au stade D. On chau~e au
reflux pendant une heure. On ~vapore à sec la solution obtenue.
On chauffe le résidu au reflux dans de l'éthanol pendant trente
minutes. On filtre et obtient ainsi le bromhydrate de 7-bromo
6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4-(3H) quinazo-
linone. /CY/D (1 % méthanol à 50 % eau) = ~6 + 1.
Stade F : 7-bromo 6-chloro 3-~3-13-hydroxy 2-Ei~peridyl) acetonyl~
4-(3H) ~uinazolinone dextro~yre :
On introduit le produit préparé au stade E dans du
méthanol, ajoute à la suspenYion ainsi obtenue une solution
méthanolique de potas~e ~ 10 g de potas~e pour 100 cm3). On
maintient l'agitation pendant tr~nte minute~ à 20C, lave au
m~thanol, à l'eau et sèche. On obtient ainsi la 7-bromo 6-chloro
3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) ac~tonyl/ 4-(3H) quinazoline
dextrogyre fondant à 205c.
/~/20 (1 % diméthylformamide) = +7,5.
Exemple 2 - Exemple de compo~itions pharmaceutiaue~.
- P~oduit de l'exemple 1, ~tade E ......................... 6 g
- Excipient ~ base de carbonate de chaux.... q.s.p. 1,000 g
Cette composition est à incorporer ~ raison de 500 g par tonne
d'aliment complet.
Etude de l'activité coccidiostatique
L'activité coccidiostatique du produit de l'exemple 1,
sta (produit A) a été étudiée en comparai~on avec celle de
la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4-(3H)
quinazolinone (produit A-B) de la manière ~uivante. On él~ve
de~ poussins pendant 14 jours. Le 14ème jour, on le~ pèse et
le~ répartit en 3 lots de 13 animaux et on leur donne une ration
alimentaire contenant A ~1 p.p.m.).
- ou une ration alimentaire contenant A-B (3 p.p.m.).
- ou une ration alimentaire ne contenant aucun additif.
Le 15~me jour, on infe~te des poussins ave~ des coccidies Eimeria
tenella.
Le 22ème jour, on pèse les animaux et la nourriture restante.
On prélève le~ caecums et on note les lésions caecales.
On note :
1) le gain de poid3 (ou la perte de poids) des animaux par rapport
aux animaux ayant reçu le produit A-B.
2) 1'indice de consommation, c'est-à-dire la quantité d'aliment
consommé par rapport au gain de poids. Cet indice est d'autant
plus élevé que les animaux sont plus malades.
3) l'intensit~ de-q lésions appr~ciée par une échelle de notation
allant de 1 à 6.
Les r~sultats sont réunis dans le tableau suivant :
~ nimaux , Animaux I T~moins
ayant reçu I ayant reçu Icontamin~s
A 1 p.p.m. I A-~ 3 p.p.m
_
Gain de 103,07 90,30 43,07
poids en g +14,14 % O % -52,30 %
,
Indice de 1,807 2,018 3,791
consommation
_
L~sions 1,65 2,38 4,84
.
_ g _
i71~
Conclu~ion : Le produit A pr~ente une activité coccidiostatique
__________
environ 3 fois plus inten~e que celle du racémique A-B.
Etude de la toxicité aique :
La toxicité aigue par voie orale des produits A et A-B
a été détermin~e chez des ~ouris femelles Swiss selon la méthode
de Finney.
Les r~ultats exprimé3 en DL 50 (la DL 50 étant la dose
qui provoque la mortalité de 50 X des animaux) ont ét~ le-Q
suivant~ :
Produit A DL 50 = 3,7 mg/Kg
Produit A-B DL 50 = -6,8 mg/Kg
_
C~nclusion : La toxicité aigue du produit A est environ 1,8
__________
fois plus ~levée que celle du produit A-B.
-- 10 --
