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1~91674
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de
l'isoquinoléine de formule générale :
/~=N
(I)
R
~N
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 ~ 10
atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, leurs formes
(R) et (S) ainsi que leurs mélanges, leurs sels, leur prépara-
tion et les compositions qui les contiennent.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule
générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'une
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
_CH20H
N--CS--NH
~ ~/ I (II)
-R
1I N
dans laquelle R est défini comme précédemment.
La réaction s'effectue généralement par chauffage en
milieu acide.
Il est particuli~rement avantageux d'op~rer ~ une
température comprise entre 65 et 100C dans un acide minéral
en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique.
La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule
générale (II) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate
de formule générale : ~k
S=C=N
-R
(III)
~ N
dans laquelle R est défini comme précédemment, sur l'hydroxyméthyl-
3 tétrahydro-~,2,3,4 isoquinoléine de formule :
~ -CH20H (IV)
~ NH
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant
organique tel qu'un `alcool, par exemple l'éthanol, en opérant
à une température comprise entre 20 et 50C.
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine
peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la
méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm.
Bull., 15, 490 (1967).
Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit
de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine, le produit
de formule générale (I) est obtenu sous forme (R).
Lorsque l'on utilise la D,L-phenylalanine, le produit
de formule générale (I) est obtenu sous forme (R, S).
L'isothiocyanate de formule générale (III) peut être
obtenu par condensation du sulfure de carbone sur l'amino-5
isoquinol~ine de formule générale:
NH2
~ N (V)
dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie de l'addi-
lL674
tion de dicyclohexylcarbodiimide.
La condensation s'effectue généralement en présence
d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la
triéthylamine. On opère avantageusement dans un solvant
organique tel que la pyridine à une température comprise entre
-10 et 25C.
L'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V) peut
être obtenue à partir d'une alcoyl-3 isoquinoléine de formule
générale :
-R (VI)
~ //N
dans laquelle R est défini comme précédemment, par application
de la méthode décrite par N.P. Buu-Ho'i et coll,, J. Chem. Soc.,
3924 (1964).
L'isoquinoléine de formule générale (VI) peut être
obtenue selon la méthode décrite par J. Murakoshi et coll.,
Yakugaku Zasshi, 79 , 1578 (1959), ou selon la méthode décrite
par F. Damerow, Ber., 27, 2232 (1894).
Selon l'invention, le produit de formule générale (I)
peut également être obtenu par action de l'amino-5 isoquinoléine
de formule générale (V) sur un sel de formule générale:
~ S
~ -~ -Rl , A (VII)
dans laquelle Rl représente un atome de chlore ou un radical
alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de
carbone ou benzylthio et A~ représente un anion.
Lorsque Rl représente un atome de chlore, A-- représente
un ion chlorure ; lorsque Rl représente un radical alcoylthio
-- 3 --
~ .
i'74
(de préférence méthylthio) ou benzylthio, A~ représente un ion
iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate.
Lorsque Rl représente un atome de chlore et A~3 un ion
chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel
que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la triéthy-
lamine, à une température voisine de 20C.
Lorsque Rl représente un radical alcoylthio ou benzyl-
thio, et A~3 un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluoro-
sulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique
basique tel que la pyridine, à une température voisine de 20C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Rl
représente un atome de chlore et A~3 un ion chlorure peut être
obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgène,
le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le
chlorure d'oxalyle sur la tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo
/3,4- ~ isoquinoléinethione-3 de formule:
~I S
I~NI = S (VIII)
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant
organique ou un mélange de solvants organiques tel que le
mélange toluène-tétrahydrofuranne à une température comprise
entre 0 et 70C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Rl
représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A~3 un ion
iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, peut
être obtenu respectivement par action d'un ester réactif de
formule générale :
1 (IX)
dans laquelle R'l représente un radical alcoyle contenant 1 à 4
atomes de carbone ou benzyle et A représente un reste d'ester
:1~'3~i74
réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoxysulfonyloxy
ou par action du tétrafluoroborate de triéthyloxonium ou du
fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule (VIII).
Généralement, la réaction s'effectue en présence ou
non d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à
une température voisine de 20C.
Le dérivé de la thiazoloisoquinoléine de formule
(VIII) peut être obtenu par action du sulfure de carbone en
milieu basique sur une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de
10 . formule gén~rale :
~ 2
I 11 1 (X)
~ NH
dans laquelle E représente un atome d'halogène ou un radical
hydroxysulfonyloxy.
On opère généralement en milieu aqueux, en présence
de soude, à une température voisine de 20C.
Les produits de formule générale (X) peuvent être
obtenus par action d'un acide minéral sur l'hydroxyméthyl-3
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule
générale (X) dans laquelle E représente un radical hydroxy-
sulfonyloxy, on opère généralement par action de l'acide
sulfurique en milieu aqueux à une température voisine de 100C,
ou dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide)
en présence de dicyclohexylcarbodiimide à une température
voisine de 20C.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule
générale (X) dans laquelle E représente un atome de brome,
on opère généralement par action d'une solution aqueuse d'acide
bromhydrique à 48% à la température de reflux du mélange
réactionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhydrate.
-- 5 --
1i39~67~
Lo~sque l'on veut obtenir le produit de formule
générale (X) dans laquelle E représente un atome de chlore, la
réaction s'effectue généralement par action de chlorure de
thionyle dans un solvant organique tel que du chloroforme
saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère à la température de
reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu
à l'état de chlorhydrate.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être
éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides.
Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du produit
sur des acides, dans des solvants appropriés; comme solvants
organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones,
des éthers ou des solvants chlorés; le sel formé précipite
après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé
par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou
leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes
physlques telles que la cristallisation ou la chromatographle.
Les nouveaux produits selon l'invention et leurs
sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables.
Ce sont des agents anti-inflammatoires, analgésiques et anti-
thermiques particulièrement intéressants.
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le
rat à des doses comprises entre 5 et 80 mg/kg par voie orale
selon la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall /Arch. Int.
Pharmacodyn., 144, 185 (19631J.
L'activité analgésique se manifeste chez le rat à
des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale
dans la technique de E. Siegmund et coll., Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 95, 729 (1957) et dans la technique de LØ Randall et
J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957) modifiée
par K.F. Swingle et coll,, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137 .
-- 6 --
3:~;7~
536 (1971)~
L'activité anti-thermique se manifeste chez le rat à
des doses comprises entre l,S et 25 mg/kg par voie orale dans
la technique de J.J. Loux et coll., Toxicol. Appl. Pharmacol~,
22, 674 (1972).
Par ailleurs, la toxicité des produits selon l'invention
est supérieure à 300 mg/kg par voie orale chez la souris et la
plupart d'entre eux ne présente aucun signe de toxicité chez la
souris à la dose de 900 mg/kg par voie orale.
Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux
composés soit à l'état de base, soit ~ l'état de sels pharmaceuti-
quement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses
d'utilisation.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule
générale (I) pour lesquels R représente un radical alcoyle
contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
et parmi ceux-ci les produits de formule générale (I) pour
lesquels R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes
de carbone en chaîne droite sont plus spécialement actifs.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif,
montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -
A une solution de 15,9 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine
dans 200 cm3 de pyridine, on ajoute 36,3 g d'iodure de méthylthio-3
tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-b~ isoquinoléinium-(S). La
suspension obtenue passe progressivement en solution. Après 24
hcures à une temp~rature voisine de 20C, on concentre à sec sous
pression réduite (25 mm de mercure) à 50C. Le résidu est
dissous dans un mélange de 600 cm3 de chlorure de méthylène et
de 400 cm3 de soude lN. La phase organique est décantée, lavée
avec 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée
puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure)
L67~
à 40C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 500 cm3
d'acétonitrile.
On obtient ainsi 29,2 g de ~(méthyl-3 isoquinolyl-5)
imin~J-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4-~/ isoquinoléine-(S)
fondant à 181C.
r ~ 20 = _ 180 ~ 2 (c = 1, chloroforme).
L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo
/3,4- J isoquinoléinium-(S) peut être préparé de la façon suivante:
On dissout 38 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo
/3,4-J isoquinoléinethione-3-(S) dans 500 cm3 d'iodure de
méthyle. Après 15 heures à une température voisine de 20C
les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux
fois avec 50 c.n3 d'éther, puis séchés à 20`C sous pression réduite
(1 mm de mercure). On obtient ainsi 61,5 g d'io~ure de méthylthio-
3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquinoléinium-(S)
fondant à 140-150C avec décomposition.
La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquino-
léinethione-3-(S) peut être préparée de la façon suivante :
A une solution de 100 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) dans 4000 cm3 de soude
0,25 N, on ajoute goutte à goutte et sous forte agitation 40 g
de sulfure de carbone. La réaction est exothermique. Un solide
précipite, on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On
neutralise le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhy-
drique 4 N. Les cristaux formés sont séparés par filtration,
lavés abondamment à l'eau puis recristallisés dans 3000 cm3
d'éthanol. On obtient ainsi 77 g de tétrahydro-1,5,10,10a
thiazolo /3,4- J isoquinoléinethione-3-(S) sous forme de fines
aiguilles blanches fondant à 150C.
/ ~ 20 = _ 377 + 4 (c = 1 ; chloroforme).
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4
isoquinoléine-(S) peut être préparée de la fa~on suivante :
'3:1Lfi74
Une solution de 41 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro
1,2,3,4 isoquinoléine-(S) dans un mélange de 13 cm3 d'acide
sulfurique 34 ~ et de 70 cm3 d'eau est chauffée à 110C. On
dist-ille environ 50 cm3 d'eau, puis on concentre à 100C sous
pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu huileux brun
est repris par un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique 34 ~
et 70 cm3 d'eau; on distille à nouveau 50 cm3 d'eau puis concentre
le mélange comme décrit précédemment et termine la concentration
~ 100C sous pression réduite (1 mm de mercure). Le résidu,
qui cristallise par refroidissement, est recristallisé dans un
mélange de 140 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'eau. Après 15 heures~
de refroidissement à 5C environ les cristaux apparus sont
séparés par filtration et lavés avec 20 cm3 d'un mélange éthanol-
eau (3-1 en volumes), puis avec deux fois 25 cm3 d'éthanol.
Après séchage à 60C sous pression réduite (1 mm de mercure), on
obtient 48 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4
isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs.
~20 = _ 55 + 1 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde)
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S)
peut être préparée à partir de la L-phénylalanine selon la méthode
décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm~. Bull., 15,
490 (1967).
Exemple 2
En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 15,9 g
d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et de 36,3 g d'iodure de méthyl-
thio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquinoléinium-
(RS), on obtient 27,8 g de /(mC~thyl-3 isoquinolyl-5) imin ~ -3
tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléine-(RS) fondant
à 159C.
L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo
/3,4- ~ isoquinoléinium-(RS) peut être préparé de la fa~on
suivante :
~9:~67~
On dissout 210 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo
/3,4-~) isoquinoléinethione-3-(RS) dans 4000 cm3 de chlorure
de méthylène en tiédissant à 30C. On coule en quinze minutes
202 g d'iodure de méthyle puis agite pendant 64 heures à une
température voisine de 20C.
Les cristaux formés sont séparés par filtration et
lavés à l'éther. Après séchage sous pression réduite (1 mm de
mercure), on obtient 221,7 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-
1,5,10,10a thiazolo /3,4-k/ isoquinoléinium-(RS) fondant vers
180C avec décomposition.
La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- J isoquino-
léinethione-3(RS) peut être préparée de la façon suivante:
A une solution de 151 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS)dans 5000 cm3 d'eau et 63 g
de soude en pastilles, on ajoute goutte à goutte, à 20C, en
agitant énergiquement, 63 g de sulfure de carbone.
Il se forme immédiatement un précipité crème. On agite
le milieu très épais à une température voisine de 20C pendant
24 heures.
On neutralise le mélange réactionnel en ajoutant 130 cm3
d'acide chlorhydrique 4 N. On sépare le solide par filtration,
puis le lave abondamment à l'eau.
Après séchage, on obtient 107 g de tétrahydro-1,5,10,10a
thiazolo /3,4-~) isoquinoléinethione-(RS3 sous forme de cristaux
blancs fondant à 180C.
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4
isoquinoléine-(RS) peut être pr~parée de la fa~on suivante :
A 106 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquino-
léine-(RS) en suspension dans 226 cm3 d'eau, on ajoute en
quelques minutes 36,8 cm3 d'acide sulfurique 34 N (d = 1,83).
La température s'élève jusqu'à 60C et le solide
passe en solution. On chauffe à 100-110C en distillant l'eau,
-- 10 --
'7~
puis à 160C en concentrant sous pression réduite (20 mm de
mercure).
On termine la concentration sous 1 mm de mercure.
Le résidu cristallise au refroidissement. On obtient
ainsi 151 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4
isoquinoléine-(RS) brute, sous forme de cristaux jaune pâle.
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine~(RS)
peut être préparée selon la méthode de S. Yamada et T. Kunieda,
Chem. Pharm. Bull. 15, 490 (1967).
Exemple 3
A une solution de 3 g d'amino-5 butyl-3 isoquinoléine
dans 100 cm3 de pyridine, on ajoute 5,25 g d'iodure de méthylthio-
3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléinium-(S).
La suspension obtenue se dissout progressivement. Après 4 jours
à une température voisine de 20C, on concentre à sec sous pression
réduite (25 mm de mercure) à 50C. Le résidu est dissous dans 200
cm3 de chloroforme. Cette solution est lavée avec 3 fois 100 cm3
de soude N, puis avec 2 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de
sodium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite
(40 mm de mercure) à 40C. Le résidu obtenu est recristallisé
dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
On obtient ~insi 3,05 g de ~(Dutyl-3 isoquinolyl-5)
imin~ -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquinoléine-(S)
fondant à 82C.
- -20
/ ~JD = - 156 ~ 2 (c = 1, chloroforme).
L'amino-5 butyl-3 isoquinoléine peut être préparée par
application de la méthode de N.P. Buu-Hoi et coll., J. Chem.
Soc. 3924 (1964).
Exemple 4
En opérant comme ~ l'exemple 3 mais à partir de 7,1 g
d'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine et de 13,7 g d'iodure de
méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo /3,4- ~ isoquino-
-- 11 --
5.~91~j'7~
léinium-(S), on obtient 8,6 g d'/(éthyl-3 isoquinolyl-5) imin ~-3
tétrahydro-l,S,10,10a thiazolo /3,4-~/ isoquinoléine-(S) fondant
à 142C après recristalisation dans l'éthanol.
/ ~D = - 162 + 2 (c = 1, chloroforme).
L'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine peut être préparée par
application de la méthode de N.P. Buu-Hoi, J. Chem. Soc., 3924
(1964).
~ Exem~le 5
En opérant comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,18 g
d'amino-5 propyl-3 isoquinoléine et de 0,35 g d'iodure de
méthylthio-3 tétrahydro-1,5,lQ,10a thiazolo /3,4- ~ isoquino-
léinium-(S) on obtient 0,35 g de /(propyl-3 isoquinolyl-5)
imin~/-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~3,4-~/ isoquinoléine-(S)
sous forme brute, que l'on purifie par chromatographie sur une
colonne contenant 6 g de silice (diamètre de la colonne : 0,7 cm)
en éluant avec du chlorure de méthylène et en recueillant des
fractions d'éluat de 20 cm3.
On évapore les fractions 7 à 11, on obtient ainsi 0,21 g
de /(propyl-3 isoquinolyl-5) imin~/-3 tétrahydro-1,5,10,10a
thiazolo /3,4- ~ isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux jaune
pâle qui, après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle,
fondent à 95-96C.
/ ~JD = - 145,5 + 1 (c = 1, chloroforme)
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