Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
9;~(37~
La présente invention concerne de nouveaux dérivés
de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, de formule générale:
R R
3 ~ R ~ - ~\\ 3 ~ R ( I )
(A) (B)
: dans laquelle:
Rl représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en
position -4, -5 ou -6,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle
contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant
1 à 4 atomes de carbone substitué (par 1 à 3 atomes d'halogène
: ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio,
carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy,
alcoyloxycarbonylalcoylthio, acyloxy, acyl.oxyalcoyloxy ou
acyloxyalcoylthio), un radîcal cycloalcoyle contenant 3 à
6 atomes de carbone, un radical cyclohexényle, un radical
phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène
. 20 ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro),
un r~dical thiényle-a ou un radical alcoyloxycarbo-
nyle,
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, acyloxy-
alcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou
forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes
de carbone dans la chaine duquel 2 atomes de carbone adjacents
peuvent faire partie d'un cycle benzénique, et
R4 représente un a-tome d'hydrogène ou un radical alcoyle,
étant entendu que les radicaux et portions alcoyles et acyles
cités ci-dessus sont droits ourami-~iés et que, sauf mention
spéciale, ils contiennent de 1 à 4 atomes de carbone. L'inven-
: tion vise égalemen-t un procédé de prepax-ation de ces nouveaux
-- 1
.
9;~78
dérivés.
Les produits selon l'invention peuvent se présenter
sous l'une des formes (IA) ou (IB) ou comme un mélange en
- équilibre de ces deux formes, en fonction de paramètres internes
(notamment radicaux Rl et R2) ou externes (notamment présence
d'un solvant), comme il sera montré ci-après.
Cette existence des deux formes (IA) et (IB) des
hydroxy-4 thiazolidinethiones-2 est bien connue et a fait
1'objet de diverses publications, notamment par R.W. LAMON
et coll., J. Org. Chem., 29, 2146 (1964) et J. Het. Chem.,
4, 349 (1967).
Genéralement, la formule générale (IA) correspond
à la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits
pour lesquels:
(a) R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle
contenant 1 à 3 atomes de carbone ou n.butyle (ces radicaux
étant éventuellement substitués par 1 à 3 atomes d'halogène
ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio,
; carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy,
alcoyloxycarbonylalcoylthio, acyloxy, acyloxyalcoyloxy,
acyloxyalcoylthio), un radical alcoyle contenant 5 à 8 atomes
de carbone droit ou ramifié en position autre que 1 ou 2,
un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone,
un radical cyclohexényle, un radical nitro-3 ou nitro-4
phényle ou un radical alcoyloxycarbonyle,
R3 a les significations données précédemment à l'exception
de former avec R2 un radical alcoylène dans la chaîne duquel
2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique,
et
R4 et Rl ont les significations données précédemment;
(b) R2 représente un radical phényle (éventuellement substitué
en position 2, -3 ou -4 par un atome d'halogène, en position
-- 2
109;~8
-2 ou -3 par un radical alcoyloxy, en posi-tion -~ ou -4 par
un radical hydroxy ou en position -3 par un radical alcoyle) et
: - soit R3 represerlte un atome d'hydrogène, un radical alcoyle,
acyloxyalcoyle, alcoyloxy~arbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle,
ou forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes
de carbone dans la chaîne duquel 2 a-tomes de carbone adjacents
font partie d'un cycle benzénique,
R4 a les significations données précédemment et
Rl représente un atome d''hydrogène,
- soit R3 représente un radical alcoyle, acyloxyalcoyle,
alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec
R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone
dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents fon-t
partie d'un cycle benzénique,
R4 représente un radical alcoyle et
Rl représente un atome d'halogène.
Généralement, la formule générale tIB) correspond
à la forme prépondérante, à l'é-tat cristallisé, des produits
pour lesquels:
(a) R2 représente un radical alcoyle contenant 4 à 8 atomes
de carbone ramifié en position -1 ou -2, un radical butyle
rarnifié substitué (par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un
radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy,
alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxy-
carbonylalcoylthio, acyloxy, acyloxyalcoyloxy, acyloxyalcoyl-
thio), un radical phényle substitué (en position -2 par un
radical hydroxy, alcoyle ou nitro, ou en position -4 par un
radical alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical thienyl-2,
. R3 a les significations données précédemment à l'exception
de former avec R2 un radical alcoylène associé ou non à un
cycle henzénique, et
R4 et Rl ont les significations données précédernment;
1(.~93~'78
(b) R2 est ur- radical phényle (éventuellement substitué en
position -2, -3 ou -4 par un atome d'halogène, en position -2
ou -3 par un radical alcoyloxy, en position -3 ou -4 par un
radical hydroxy, ou en position -3 par un radical alcoyle),
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle,
acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, alcoyloxycarbonyle,
ou forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 a.-tornes
de carbone dans la chaîne duquel 2 a-tomes de carbone adjacents
font partie d'un cycle benzénique,
Rl représente un atome d'halog~ne et
R4 représente un atome d'hydxogène.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule
générale (I) son-t obtenus par action d'une ~-halogenocétone
qui peut être préparée in situ, de formule genérale:
R3
R2 ~ C0 - C - X (II)
R~
dans laquelle R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et
X représente un atome d'halogène, de préférence un a-tome
de brome ou de chlore (éventuellement sous forme de sel
lorsque R2 est un radical carboxyalcoyle), sur un dithio-
carbamate de formule générale :
NH CS-S () , ~) (R5)3 (III)
dans laquelle Rl est défini comme précécemment et les symboles
R5 (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un
radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant
organique (tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile),
dans l'eau ou en milieu hydroorganique (par exemple dans un
mélange eau~diméthylformamide ou eau-acétonitrile) à une
-- 4 --
lOg3~78
température comprise entre -10 et +15C.
Les dithiocarbamates de formule générale (III) peuvent
etre obtenus, selon la méthode décrite par E.B. I~OTT, J. Chem.
soc~ 1644-9 (195~), par action du sulfure de carbone en
présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine
de formule générale :
r~~ ( IV )
~ N J 2
dans laquelle Rl est défini comme précédemment, ou selon la
méthode décrite par D.B, CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
Les ~-halogénocétones de formule générale (II) peuvent
être préparées par application de diverses méthodes générales
décrites dans la littérature, qui sont reprises plus en détail
dans les exernples.
Les nouveaux produits selon la présente invention
peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques
telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent
éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels
d'addition avec une base azotee lorsque R2 représente un
radical carboxyalcoyle.~ Ces sels peuvent être obtenus par
action d'une base métallique (no-tamment alcaline ou alcalino-
terreuse), de l'ammoniac ou de la base azotée, dans un solvant
approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction
d'éc~ange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé
précipité après concentration éventuelle de sa solution, il
est separé par filtration ou décanta-tion.
Les nouveaux produits selon l'invention, et éventuelle-
ment leurs sels, sont particulièrement actifs comme anthelmin-
thiques à spectre large sur les nématodes.
Leur activité a pu être mise en évidence nota~ment
-- 5 --
78
chez la souris sur Nematospiroides dubius à des doses comprises
entre 5 et 200 mg/kg par voie orale.
De plus, la majorite des produits selon l'invention
se sont montrés actifs sur la filariose du rat du coton à
Litomosoides carinii à des doses comprises entre 25 et 100
mg/kg par voie orale par jour au cours d'un traitement de 5
jours consécutifs.
Certains se sont également montrés actifs chez le
chien à des doses comprises entre 10 et S0 mg/kg par voie
orale sur Ankylostoma caninum et sur Uncinaria stenocephale
et à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale
sur Toxocara canis ou Toxascaris leonina.
La toxicité des produits selon la présente invention
exprimée par leur dose létale 50% (DL50) est comprise entre
200 mg/kg par voie orale chez la souris et une valeur supérieure
à 1000 mg/kg par voie orale.
Sont d'un intérêt particulier pour leur niveau
~",
d'aetivité, les produits de formule générale (I) pour lesquels:
(a) Rl représente un atome d'hydrogène,
- R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle
contenant 1 à 8 atomes de earbone, un radieal aleoyle contenant
1 ou 2 atomes de earbone substitué (par 1 à 3 atomes d'halogène
ou par un radieal phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio,
carboxy, alcoyloxycarbonyle ou acyloxy), un radical eyelo-
alcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cyclo-
hexényle, Ull radical phényle (éventuellement substitué par
un atome d'halogène ou par un radical methyle, methoxy, hydroxy
ou nitro), un radical thiényle-2 ou un radical alcoyloxycarbo-
., .
nyle, ou
- R3 représente un radical alcoyle (éventuellement substitué
par un radical acyloxy) ou un radicaL alcoyloxycarbonyle, R4
- 6 -
1~9;~
représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R2
représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un
xadical ph~nyle, ou
- R3 forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4
atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone
adjacents peuvent faire partie d'un cycle benzénique et R4
représen-te un atome d'hydrogène, ou
(b) Rl représente un atome d'halogène, R2 représen-te un radical
alcoyle contenant 1 ~. 4 atomes de carbone ou phényle et R3 et
R4 représentent des atomes d'hydrogène,
(étant entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés
et que sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle
contiennent 1 ou 2 atomes de carbone).
Parmi ceux-ci sont plus spécialement actifs notamment
sur Nematospiroides dubius les produits de formule générale (I)
pour lesquels :
(a) Rl et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène,
- R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un
radical alcoyle contenant 1 à ~3 atomes de carbone, un radical
alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué (par un
radical phényle, alcoyloxy, alcoylthio, méthoxycarbonyle ou
carboxy),- un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de
carbone, un radical phényle (éventuellement substitué par
un atome d'halogène ou par un radical méthyle, méthoxy, hycroxy
ou nitro), un radical thiényl-2, un radical alcoyloxycarbonyle,
ou un radical trifluorométhyle, ou
- R3 représente un radical méthyle ou méthoxy carbonyle et
R2 représente un radical méthyle ou phényle, ou
- R3 forme avec R2 un radical tétraméthylène dans la chaîne
duquel les atomes de carbone situés en ~ et ~ de l'atome
de carbone portant R2 appartiennent à un cycle benzénique, ou
bien
0~78
(b) Rl représente un atome d'halogène,
R2 représente un radical alcoyle contenant 1 ~ 4 atomes de
carbone ou phényle et
R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène
étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont
droits ou ramifiés, et que, sauf mention spéciale, les radicaux
et portions alcoyle contiennent 1 ou 2 atomes de carbone.
Parmi ceux-ci, les produits dans la formule desquels les
symboles ont les significations ci-après sont particulièrement
10 dignes d'intérêt:
!
.' ¦ Rl R2 R3 R4
C1-(-5 (CH3)3c- H- j H-
¦ H- ~ ~ H-
H- Cl
~ Cl-~-5) ~ _ - ~ H-
H- ~ _ - H-
H- O H- H-
H- ~ _ - H-
H- CH3-0- ~ - H- H-
1~9~7~3
r -~ - i
1 ~ 2 R3 ¦ 4
H- ~ ~ H- H-
H- ~ ~ -CH2CH2- H- H-
1~ _ ~ H- ~~
Ce sont également montrés intéressants pour leur
: bonne activité sur la filariose du rat du coton à Litomosoides
carinii, sur macrofilaires et microEilaires les produits de
formule générale (I) pour lesquels:
R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et
(a) R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un
radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de
carbone un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone
substitué (par un radical phényle,hydroxy,alcoyloxy, alcoylthio,
alcoyloxycarbonyle, acétoxy ou carboxy), un radical cyclohexyle,
un radical phényle (éventuellement substitué par un atome
d'halogène, ou par un radical méthyle, méthoxy ou hydroxy), un
radical thiényle-2, un radical alcoyloxycarbonyle ou un radical
: trifluorométhyle, ou
(b) R3 représente un radical méthyle ou méthoxycarbonyle et
R2 représente un radical méthyle ou
(c) R3 forme avec R2 un radical tétraméthylène,
les radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus comprenant
1 ou 2 atomes de carbone. Parmi ces produits, plus particulière-
ment les produi-ts de forrnule générale (I) dans laquelle les
radicaux ont les significations suivantes:
_ g _
~3~7~3
T
1 R2 R3 R4
EI- ' CH3- H- H-
H- C2H5- H- H-
H- 1 3 7 ¦ H- H-
H- 3 7 H- I H-
H- ' 4 9 ~ H-
H- -t. C~Hg- H- H-
H- n. C8H17- H-
H- CF3 H- I Il-
II- ~ -(CH2)2- H- H-
H- HO CH2- H- ' H--
H- CH3 0 CH2- H- i H-
H- C2H5 0 CH2- H- H-
H- CH3 S CH2- E-I- j H-
H- C2H5 S CH2- I-I- I H-
H- CH300C(CH2)2 H- H-
H- CH3CH2ooc CH2 H- H-
H- CH3 C00 CH2- H- I H-
H- ~IOOC(CH2)2- H- j H-
H- C ~~ H- I I-I-
/==~ ^
: H- ~ ~ H- H-
H- F- ~ - H- H-
H- ~ _ H- H-
H CH3- ~ ~ H- I H- !
-- 10 --
3~78
R2 ¦ i
l ~ l
H- ~H3 0 H- H-
E~ CH 0 ~ H-- H--
H \1~H H- E-I-
o ~_ i~
H- 2 5 H- H-
H- CH3- C~13- H-
H- CH3- CH30C0- H-
EI- -CH2-CH2-CH2 CEI2 H-
____ ..
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,
illustrent la présente invention.
Exemple 1 -
A une solution de 65,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate
de triéthyl-ammonium dans 300 cm3 de diméthylfo~mamide, on
ajoute, à 10C, 37,7 g d'une solution aqueuse à 50% (en poids)
de chloroacétaldéhyde. La réaction est poursuivie pendant 16
heures à 20C. Après évaporation des solvants sous pression
réduite (0,1 mm de mercure) à 50C, l'huile résiduelle est
trai-tée par 750 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique
est lavée deux fois par 200 cm3 au total d'eau distillée,
séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu
huileux (38 g~ est dissous dans 180 cm3 d'éthanol bouillant
et on ajoute 180 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et 1 g de
noir décolorant. Après filtration de la solution bouillante
:1~9~7~3
puis 2 heures de refroidissement ~ 2c, les cristaux apparus
sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 au total d'un
mélange glacé de 25 cm3 d'éthanol et de 25 crn3 d'oxyde d'iso-
propyle et sechés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à
45C. On obtient ainsi 17,8 g d'hydroxy-4 (pyridyl-2)-3
thiazolidinethione-2 fondant à 110C.
Le pyri~yl-2 dithiocarbamate de triéthylarnmonium
(P.F. - 95C) est préparé selon la mcthode décrite par E.B.
~Ol'T, J. Chem. Soc. 1644-49 (1956).
Exemple 2 -
A une suspension de 54,2 g de pyridyl-2 dithio-
carbamate de triéthylammonium dans 300 cm3 d'eau distillée,
on ajoute vers 15-17C, 27,4 g de bromo-2 propanal. La réaction
est poursuivie pendant 35 minutes à 20C ? L'eau est éliminée
par décantation, le produit pâteux obtenu est traité par
250 cm3 d'ethanol. Après filtration et évaporation du solvant
sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C, l'huile
résiduelle (48,3 g) est dissoute dans 400 cm3 de chloroforme,
la solution est filtrée sur 350 g de silice (0,2-0,5 mm)
contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre. On élue avec
3,6 litres de chloroforme. Après évaporation du solvant sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 40C , le produit obtenu
(13,3 g , P.F. = 107C) est dissous dans un mélange bouillant
formé de 200 crn3 de méthylcyclohexane et de 55 cm3 d'éthanol.
Après filtration de la solution bouillante, puis refroidissement
à 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration,
lavés par 50 cm3 de méthylcyclohexane et séchés sous pression
réduite (0,1 mm de mercure) à 55C. On obtient ainsi 10,3 g
d'hydroxy-4 méthyl-5 (pyridyl-2)-3 thiaæolidinethione-2 fondant
à 112C.
Le bromo-2 propanal (P.E.loo = 4~-62C) est préparé
selon la méthode décrite par J.J. RIE~IL, Comptes rendus Acad.
- 12 -
105~ 78
Sci., C, 245, 1321 (1~57).
Exemple 3 -
A une suspension de 71,2 g de pyridyl-2 dithiocarba-
mate de triéthylammonium dans 330 cm3 d'acétonitrile anhydre
on ajoute, vers 5C, 39,7 g de bromo-2 méthyl-2 propanal. La
réaction est poursuivie pendant 1 heure à 20C. Le bromhydrate
de triéthylamine insoluble est éliminé par filtration. L'acéto-
nitrile est évaporé sous pression reduite (20 mm de mercure)
à 40C. L'huile residuelle est traitée par 300 cm3 de chlorure
de méthylène. La solution organique est lavée deux fois par
100 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de
sodium et évaporée. Le produit obtenu (60 g) est dissous
dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, la solution est filtrée
sur 850 g de silice (O,2-0,5rl~n) contenus dans une colonne de
5 cm de diamètre. On élue avec 9 litres de chlorure de
méthylène. Après évaporation du solvant sous pression réduite
(20 mm de mercure) à 40C, le produit obtenu (50 g)est dissous
dans 150 cm3 de méthylcyclohexane bouillant. Après 16 heures
de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés
par filtration, lavés par 50 cm3 de méthylcyclohexane et sechés
sous pression réduite (0,1 mm de mercure~ à 40C. On obtient
ainsi 44,1 g de diméthyl-5,5 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazol-
idinethione-2 fondant à 80C.
Le bromo-2 méthyl 2 propanal (PE760 = 112C) est
préparé selon la méthode décrite par C.L. STEVENS, B.T. GILUS, J.
Am. Chem. Soc. 79, 3448 (1957).
Exemple 4 -
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 40,6 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 14,0 g
de chloracétone dans 250 cm3 d'eau distillée à 20C. La
réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Après
; recristallisation dans 40 cm3 d'éthanol, on obtient 20,0 g
- 13 -
~09;~ 7~
d'hydroxy-4 ml~thyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2
fondant à 122C.
Exemple 5 -
A une suspension de 44,5 g de chloro-5 pyridyl-2
dithiocarbamate de triéthylammonium dans 180 cm3 de diméthyl-
formamide on ajoute, à 2C, 13,5 g de chloracétone. La
réaction est poursuivie pendant 45 minutes à 2C. Le chlor-
hydrate de triéthylamine insoluble est élimine par filtration
et lavé par 20 crn3 de dimethylformamide. Le diméthylformamide
10 (filtrat et lavage) est évaporé sous pression réduite (0,1 mm
de mercure) à 45C, l'huile résiduelle est traitée par 400 cm3
d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée deux
fois par 100 cm3 au total d'eau dis-tillée, séchée sur du
sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (41 g) est
dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouillant. Après 4 heures de
refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par
filtration, lavés deux fois par 15 cm3 au total d'éthanol glacé
et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45C.
On obtient ainsi 16,8 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4
méthyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 95C.
Le chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-
ammonium (P.F. = 130C) est préparé selon la méthode décrite
par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
Exemple 6 -
On opère comme à l'exemple 5 mais ~ partir de 66,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triethylammonium et de 26,0 g
de chloro-3 butanone-2 dans 300 cm3 de diméthylformamide
. à 20C. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à
~. 20C. Après recristallisation dans 540 cm3 d'éthanol, on
obtient 48,5 g de diméthyl-4,5 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazol-
idinethione-2 fondant à 159C.
- 14 -
713
Exemple 7 _
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 27,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,5 g de
bromo-3 méthyl-3 butanone-2 dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre
à 20C. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 20C.
Après recristallisation dans 200 cm3 d'éthanol, on obtient
15,0 g d'hydroxy-4 (pyridyl-2)-3-triméthyl-4,5,5 thiazolidine-
thione-2 fondant ~ 146C.
Le bromo-3 méthyl-3 butanone-2 (P.E.40 = 55-57C) est
préparée selon la methode décrite par J.R. CATCH et coll., J.
Chem. Soc. 276 (1948).
Exemple 8
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 22,1 g
de chloro-2 oxo-3 butanoate de méthyle dans 270 cm3 d'acétoni-
trile anhydre à 25C maximum. La réaction est poursuivie pendant
3 heures à 20-25C. Après recristallisation dans un melange de
30 cm3 d'éthanol et de 130 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient
23,6 g d'/hydroxy-4 méthyl-4 (pyridyl-2~3 thioxo-2 thiazolidinyl-
~J-carboxylate de methyle fondant à 95C.
Exemple 9 -
On opère comme à l'exemple 3 rnais à partir de 50,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 32,9 g
d'acétate de chloro-3 oxo-4 pentyle dans 250 cm3 d'acétonitrile
anhydre à 29C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2
heures à 20-29C. Après recristallisation dans un mélange de
50 cm3 d'éthanol et de 210 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient
46,0 g d'acétate d'~hydroxy-4 méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2
thiazolidiny]-~J-2 éthyle fondant à 98C.
Exemple 10 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 21,~ g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylarnmonium et de 17,9 g
- 15 -
lQ9;~78
de bromo-4 oxo-5 hexanoate de méthyle dans 200 cm3 d'acéto-
nitrile anhydre à 30C maximum. La réaction est poursuivie
pendant 2 heures à 20-30C. Après recristallisation dans un
mélange de 10 cm3 de chlorure de méthylène et de 70 cm3 d'éther
éthylique, on obtient 20,4 g d'/hydroxy~4 méthyl-4 (pyridyl-2)-
3 thioxo-2 thiazolidinyl-~J-3 propionate de méthyle fondant
à 86C.
On obtient 23,0 g de bromo-4 oxo-5 hexanoate de
méthyle (P.E.o 2 = 94C) par action de 5,4 g de diazométhane
sur 26,5 g d'acide bromo-4 oxo-5 hexanoique dans 200 cm3
d'éther ethylique vers 5C.
L'acide bromo-4 oxo-5 hexanoique (huileux) est
préparé selon la méthode décrite par R.Y. LEVINA et coll.,
C.A. 51 14704 h (1957).
Exemple 11 -
On opère comme à l'exemple 5 mais à partir de 64,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 25,6 g
de chloro-l butanone-2 dans 300 cm3 de diméthylformamide à 30C
maximum. I,a réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 25-30C.
Après recristallisation dans un mélange de 75 cm3 d'éthanol et de
75 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 29,9 g d'éthyl-4 hydroxy-
4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 113C.
La chloro-l butanone-2 (P.E760 = 119-122C) est prépa-
rée selon la méthode décrite par P.J. AS~ORTH et coll., J. Chem.
Soc. 4633 (1957).
Exemple 12 -
On opère comme à l'exemple 5 mais à partir de 65,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 29,0 g
de chloro-l pentanone-2 dans 300 cm3 de diméthylformamide à
25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à
; 20-25C. Après recristallisa-tion dans un mélange de 75 cm3
d'éthanol et de 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 41,5 g
- 16 -
lQ~7~
d'hydroxy-4 propyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant
à 88C.
La chloro-l pentanone-2 ~P.E.30 = 65-67C) est
?, pr,~par/~e selon la méthode décrite par R.D. ~WORTI-I et coll.,
; J. Chem. Soc., 3617 (1954).
; Exèm~le 13 -
On opère comme à l'exemple 5 mais ~ partir de 43,2 g
? de pyridyl-2 dithiocarbamate de tricthylammonium et de 19,8 gde chloro-l ms~thyl-3 butanone-2 dans 210 cm3 de diméthylformami-
de à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C.
Après recristallisation dans un mélange de 35 cm3 d'éthanol et
de 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 33,8 g d'hydroxy-4
isopropyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 116C.
La chloro-l méthyl-3 butanone-2 tP.E.25 = 62C) est
préparée selon la methode decrite par R. JUSTONI, M. TERRUZZI,
Gazz. Chirn. Ital. 78, 166 (194i3).
pl~ 14 -
On opère comme à l'exemple 5 mais à partir de 56,5 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 28,0 g
de chloro-l hexanone-2 dans 250 cm3 de diméthylformamide à
25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures
à 20-25C. Après chromatographie sur 600 g de silice (0,2-0,5
mm) répartie dans une colonne de 5,5 cm de diamètre en éluant
par 3,000 cm3 de chloroforme, puis évaporation du solvent,
on obtient 46,4 g de produit huileux. Le produit est purifié par
recristallisation dans 250 cm3 de méthyl-cyclohexane. On
obtient ainsi 37,4 g de butyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazo-
lidinethione-2 fondant à 56C.
On observe en I.R, respectivement 2 à 3 % (bande
carbonyle à 1710 cm l)et 2 à 5% (bande carbonyle à 1710 cm 1)
de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 hexyle dans le produit
selon qu'il est examiné entre lamelles dans la vaseline ou en
solution chloroformique.
- 17 -
,
7~
La chloro-l hexanorle-2 (P.E.25 -- 80-alC) est
preparec selon la methode decrite par ~-I.ERLENMEYER, J.P. JONG,
Helv. Chim. Acta, 32, 35 (1949).
Exemple 15 -
A une suspension de 46,0 g de pyridyl-2 dithiocarbama-
te de tri~thylammonium dans 210 cm3 de diméthylformamide
on ajoute, à 25C maximum, 23,0 g de chloro-l méthyl-4
pentanone-2. La reaction est poursuivie pendant 2 heures à
20-25C. Le chlorhydrate de triéthylamine insoluble est
éliminc par filtration et lavé par 50 cm3 de diméthylformamide.
Le diméthylformamide est évaporé sous pression réduite (0,1 mm
de mercure) à 50C, l'huile résiduelle est traitée par 700 cm3
d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavee en 3 fois
par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate
de sodium, traitée par 3,0 g de noir décolorant, filtree et
évaporée sous pression réduite (20 ~n de mercure) à 50C. Le
produit obtenu (48 g) est dissous dans 30 cm3 d'éthanol
bouillant et on ajoute à la solution bouillante 60 cm3 d'oxyde
d'isopropyle. Après 2 heures de refroidissement à 2C les
cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 3 fois
par 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séches sous pression réduite
(0,1 mm de mercure).à 40C. On obtient ainsi 35,0 g de
pyridyl~2 dithiocarbamate de méthyl-4 oxo-2 pentyle fondant
à 92C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 80-90 % d'hydroxy-4 isobutyl-4
(pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (bandes -OH et -NH liés
de 2700 à 3600 cm , diminution d'intensité de la bande
carbonyle à 1710 cm ). Cette forme n'est pas décelée lorsque
le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-l méthyl-4 pentanone-2 (P.E.25 = 72-73C)
est préparée selon la méthode décrite par F. ASINGE~ et coll.,
- 18 -
~05~078
Ann. Chem., 672, 156 (1964).
Exemple 16 -
A une suspension de 210 g de pyridyl-2 dithiocarbamate
de tri-~thylammonium dans 1000 cm3 d'acetonitrile anhydre on
ajoute, en 15 minutes, entxe 18 et 23C, 138 g de bromo-l
diméthyl-3,3 butanone-2. La réaction est poursuivie pendant
16 heures à 20C. Les cristaux apparus sont sépares par
filtration et lavés par 100 cm3 d'acetoni-trile. L'acétonitrile
est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C.
l'huile résiduelle obtenue est réunie aux cristaux préalablement
séparés par filtration et traitée par 2000 cm3 d'acétate
d'éthyle. La solution organique est lavée par 500 cm3 d'eau
distillée, séchée sur du sulfate de sodium, filtree et evaporée
sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C. Le produit
obtenu est dissous dans 1000 cm3 d'acétonitrile bouillant, on
ajoute 5,0 g de noir décolorant et filtre la solution bouillante.
Après 2 lleures de refroidissement à 2C les cristaux apparus
sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 100 cm3
d'acétonitrile glacé et séchés sous pression reduite (t 1 mm
de mercure) à 50C. On obtient ainsi 137 g de pyridyl-2
dithiocarbamate de diméthyl-3,3 oxo-2 butyle fondant à 103C.
La bromo-l diméthyl-3,3 butanone-2 (P.E.40 = 106C~
est préparée selon la méthode décrite par J.COLCNGE, J. GREVET,
Bull. Soc. Chim. France, 1304 (1954).
F,xe~ 17 -
; On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 230 g
de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triethylammonium et
de 135 g de bromo-l diméthyl-3,3 butanone-2 dans 2000 cm3
d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie
pendant 2 heures à 20C. Après recristallisation dans 1700 cm3
d'éthanol, on obtient 142,1 g de chloro-5 pyridyl-2 dithio-
carbamate de diméthyl-3,3 oxo-2 butyle fondant à 139C.
- 19 -
1~93~
Exemple 18 -
On opère comme à l'exemple 5 mais à partir de 27,1 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 17,6 g
de chloro-l nonanone-2 dans 135 cm3 de diméthylformamide à 20C.
La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Le produit
est purifié par chromatographie sur 1 kg de silice (0,2 - 0,5
mm) répartie dans une colonne de 6,5 cm de diamètre On élue
avec 5 litres de chloroforme que l'on élimine, puis avec 4 litres
de chloroforme que l'on evapore sous pression réduite (20 mm de
mercure) à 50C. Le produit purifié, huileux, est seché pendant
4 heures à 70C SOU5 0,1 mm de mercure. On obtient ainsi
15,0 g d'heptyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2.
Lorsque le produit est examiné en I.R. entre lamelles
dans la vaseline ou en solution chloroformique on déc~le 3 à
5 % de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 nonyle (bande carbonyle
à 1710 cm 1)
La chloro-l nonanone-2 (P.E.4 = 95C) est préparée
- selon la méthode décrite par S. ARCI-~R et coll., J. Am. Chem.
Soc., 78, 6]82 (1956).
Spectre de RMN (60 M~Iz) pris en solution à environ
10 % dans le chloroforme:
0,85 ppm : triplet (3H) -CH3
1,2 ppm : massif (lOH) -(CH2)s-
1,6 à 2,2 ppm : multiplet (2H) -CH2- hétérocycle
3,55 ppm : AB (2H) -CH2S-
6,1 ppm : massif étalé (lH) -OH
7,3 ppm : DDD (lH) J = 8 ,~5 et 2 H5
7,7 ppm : doublet de multiplets (lH) J = 8 H3
7,9 ppm : triplet de multiplets (lH) J = 8 et 2 H4
8,5 ppm : doublet de doublets (lH/ J = 5 et 2 H6
Exemple 19 ~
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 55,0 g
- 20 -
V~
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 38,7 g
de chloro-l décanone-2 dans 280 cm3 d'eau distillée à 20C.
La reaction est poursuivie pendant 20 heures à 20C. Le produit
est purifié par chromatographie sur 1,5 kg de silice (0,2 -
0,5 mm) répartie dans une colonne de 7,5 cm de diamètre. On
élue avec 2 litres de chloroforme que l'on élimine, puis avec
1,6 litres de chloroforme que l'on evapore sous pression
réduite (20 mm de mercure) à 50C~ Le produit purifié,
huileux, est séché pendant 3 heures à 60C sous 0,1 mm de
mercure. On ob-tien-t ainsi 29,0 g d'hydroxy-4 octyl-4 (pyridyl-
2)-3 thiazolidinethione-2.
Lorsque le produit est examiné en I.R. entre lamelles
dans la vaseline ou en solution chloroformique on decède 5 à
10 % de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 décyle (bande
carbonyle à 1710 cm 1).
La chloro-l décanone-2 (P.E.o 5 ~ 88-98C) est
préparée selon la méthode décrite par S. ARCHER et coll., J.
Am. Chem. Soc., 78, 6182 (1956).
Spectre de RMN (60 MHz) pris en solution à environ
20 ~ 10 % dans le tétrachlorure de carbone:
0,9 ppm : triplet (3H) -CH3
- 1,2 ppm : massif (14 H) -(CH2)7-
1,8 ppm : massif (2H)-CH2- hétérocycle
3,38 à 3,55 ppm : AB (2H) -CH2S-
5,85 ppm : massif (lH) -OH
7,3 ppm : DDD (lH) J = 8 , 5 et 2 H5
7,76 ppm : doublet de doublets (lH) J = 8 et 2 H3
7,8 ppm : doublet de triplets (lH) J = 8 et 2 H4
8,45 ppm : doublet de doublets (lH) J = 5 et 2 H6
Exemple 20 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 51,5 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 22,5 g
- 21 -
78
de chloro-2 cyclopropyl-l éthanone-l dans 500 cm3 d'acétonitrile
anhydre à 20C. La reaction est poursuivie pendant 3 heures
à 20C. ~près recristallisation dans le mélange formé de
230 cm3 d'acétonitrile e-t de 1200 cm3 d'oxyde d'isopropyle,
on obtient 30,8 g de cyclopropyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3
thiazolidinethione-2 fondant à 95C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 30 % de pyridyl-2 dithio-
carbamate de cyclopropyl-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à
1695 cm 1), Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit
est examiné entre lamelles dans la vaseline.
I.a chloro 2 cyclopropyl-l éthanone-l (P.E.20 = 67C)
est préparée selon la méthode décrite par E.M. KOSO~R et coll.,
J. Org. Chem. 28, 630 (1963).
Exemple 21 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 47,4 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 23,2 y
de chloro-2 cyclobutyl-l éthanone-l dans 450 cm3 d'acétonitrile
anhydre à 20C. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à
20C. Après recristallisation dans 100 cm3 d'acétonitrile, on
obtient 33,1 g de cyclobutyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazoli-
dinethione-2 fondant à 123C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe une bande large vers 1700 cm 1
pouvant correspondre à 2 à 3 % de pyridyl-2 dithiocarbamate
de cyclobutyl-2 oxo-2 éthyle. On n'observe pas cette bande
lorsque le produit est examiné entre larnelles dans la vaseline.
La chloro-2 cyclobutyl-l éthanone-l (P.E.20 = 94-95C)
est préparée selon la méthode décrite par D. SORG, demande de
brevet allemand D E 2 404 050.
Exemple 22
. ,
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 47,4 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammoniurn et de 25,7 g
- 22 -
78
de chloro-2 cyclopen-tyl-l éthanone-l dans 450 cm3 d'acétonitrile
anhydre à 20C. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à
20C. Après recristallisation dans 90 cm3 d'acétonitrile,
on obtient 31,3 g de cyclopen-tyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3
thiazolidinethione-2 fondant à 118C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe une bande large vers 1700 cm 1
pouvant correspondre à 5 % de pyridyl-2 dithiocarbamate de
cyclopentyl-2 oxo-2 éthyle. On n'observe pas cette bande
lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-2 cyclopentyl-l éthanone-l (P.E.20 = 106C)
est préparée selon la méthode décrite par M.MOUSSERON et coll.
Compt. Rend. Acad. Sci., C, 232, 1562 (1951).
Exemple 23 -
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 38,0g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triethylammonium et de 22,5 g
de chloro-2 cyclohexyl-l éthanone-l dans 175 cm3 d'eau distillée
à 25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures
à 20-25C. On obtient après recristallisation dans 250 cm3
d'éthanol, 27,0 g de cyclohexyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3
thiazolidinethione-2 fondant à 112C.
; Lorsque le produit est examiné en IR en solution
chloroformique on observe 2 à 3 % de pyridyl-2 dithiocarbamate
- de cyclohexyl-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à 1710 cm 1).
Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-2 cyclohexyl-l éthanone-l (P.E.8 = 96C)
est préparée selon la méthode décrite par M.MOUSSERON et coll.,
Compt. Rend. Acad. Sci., C, 232, 1562 (1951)
Exemple 24 -
A une suspension de 29,9 g d'acetate de chloro-3 oxo-2
propyle dans 500 cm3 d'eau distillée, on ajoute, en 5 minutes,
. .
- 23 -
1~93~78
à 22-23C, 36 crn3 d'une solution aqueuse de soude 5,5 N. La
reaction d'hydrolyse est poursuivie pendant 15 minutes à 22C.
puis on ajou-te en 5 minutes, à 23C maximum, 53,6 g de pyridyl-2
dithiocarb~mate de triéthylammonium. La réaction est poursuivie
pendant 2 heures à 20-23C. Les cristaux apparus sont séparés
par filtration, lavés par 50 cm3 d'eau distillée puis par
50 cm3 d'éther ethylique et séchés sous pression réduite
(0,1 mm de mercure) à 45C. On obtient ainsi 12,0 y d'hydroxy-4
hydroxyméthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 fondant à
134-134C.
L'acétate de chloro-3 oxo-2 propyle (P.E.25 = 129-
131C) est préparé selon la méthode décrite par E.F. CURK,
J.B.G.HOWES, J. Chem. Soc., 1152 (1956).
Exemple 25 -
A une suspension de 32,4 g de pyridyl-2 dithio-
carbamate de triéthylammonium dans un melange de 100 cm3
d'acétonitrile et de 32 cm3 d'eau distillée, on ajoute, en
45 minutes, ~ 4C maximum une solution de 15,2 g de dichloro--
1,3 propanone-2 dans 32 cm3 d'acétonitrile. La réaction est
poursuivie pendant 1 heure à 2C. Les cristaux apparus sont
séparés par filtration, lavés en deux fois par le mélange
de 15 cm3 d'acétonitrile et de 15 cm3 d'eau distillée, puis par
15 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite (20 mm
de mercure) à 20C. Le produit obtenu (18,2 g; P.F. = 118-
120C) est purifié par recristallisation dans 250 cm3 de
méthanol. On obtient ainsi 8,6 g de chlorométhyl-4 hydroxy-4
(pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 120C.
Exemple 26 -
On opère comme à l'exemple 25 mais à partir de 46,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 35,1 g
de bromo-3 dichloro-l,l propanone-2 dans un mélange de 450 cm3
d'acétonitrile e-t de 46 cm3 d'eau distillée, à 4C maximum.
- 24 -
109;~71~
La réaction est poursuivie~ pendant 30 minutes à 2C. Après
recristallisation dans un mélange de 200 cm3 d'oxyde d'iso-
; propyle et de 50 cm3 d'ethanol, on obtient 13,5 g de dichloro-
méthyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant
à 130C.
La bromo-3 dichloro-l,l propanone-2 (P.E.l 5 =
65-67C) est préparée selon la méthode décrite par W.
POLACSI~OWA et Z.BANI~OWSI~A, Roczniki, Chem. 30 119 (1956)
_xemple 27 -
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 29,5 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,4 g
d'acétate de chloro-3 oxo-2 propyle dans 125 cm3 d'eau distillée
à 25C. La réaction est poursuivie pendant 20 heures à 20-25C.
Apr~s recristallisation dans 210 cm3 d'éthanol, on obtient
16,7 g d'acétoxyméthyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidine-
thione-2 fondant à 121C.
L'acétate de chloro-3 oxo-2 propyle est préparé comme
indiqué à l'exemple 24.
Exemple 28 -
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 36,5 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,5 g
de chloro-l méthoxy-3 propanone-2 dans 200 cm3 d'eau distillée
à 25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures
et demie à 20-25C. Après recristallisation dans 180 cm3
d'éthanol, on obtient 22,8 g d'hydroxy-4 méthoxyméthyl-4
(pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 114C.
La chloro-l méthoxy-3 propanone-2 (P.E.25 = 84-85C)
est préparée selon la méthode décrite par B.G. CIIRISTENSEN et
R.W. RATCLIFFE, demande de brevet allemand DE 2 318 829.
Exemple 29 -
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 36,6 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 18,5 g
- 25 -
J7~
de chloro-l ethoxy-3 propanone-2 dans 180 cm3 d'eau distillée
à 25C maximum. La reaction est poursuivie pen~ant 2 heures
~ 20-25C. Après recristall1sation dans 270 cm3 d'oxyde
d'isopropyle, on obtient 22,5 g d'éthoxymethyl-4 hydroxy-4
(pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 75C.
La chloro-l éthoxy-3 propanone-2 (P.E.3C = 94C)
est preparée selon la méthode décrite par A.GRUN et W. STOLL.,
brevet US 2 374 283.
Exemple 30 -
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 43,5 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyla~unonium et de 22,2 g
de chloro-l méthylthio-3 propanone-2 dans 200 cm3 d'eau
distillée à 25C maximum. La réaction est poursuivie pendant
2 heures à 20-25C. Après recristallisation dans 100 cm3
d'éthanol, on obtient 27,0 g d'hydroxy-4 methylthiométhyl-4
(pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 104C.
On obtient 22,5 g de chloro-l méthylthio-3 propanone-
2(P.E.28 = 98-100C) par réaction de 22,4 g de diazométhane
entre -10C et 0C, puis de 35 cm3 d'une solution aqueuse
d'acide chlorhydrique (d = 1,19) entre O et 5C, sur 40,1 g
de chlorure de méthylthioacétyle dans 300 cm3 d'éther éthylique.
Le chlorure de méthylthioacétyle (P.E.30 = 66C)
est préparé selon la méthode décrite par A.MOORADIAN et coll.,
J. Am. Chem. Soc. 71, 3372 (1949).
Exemple 31 -
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 27,1 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 15,3 g
de chloro-l éthylthio-3 propanone-2 dans 130 cm3 d'eau
distillée à 25C maximum. La réaction est poursuivie pendant
2 heures à 20-25C. Le produit est purifié par chromatographie
sur 650 g de silice (0,2-0,5 mm) répartie dans une colonne de
5,5 cm de diamètre. Or- élue avec 1,5 litres de cyclohexane,
- 26 -
09~)78
puis avec 1 litre de cyclohexane contenant 10 % en volume
d'acétate d'éthyle, puis avec 1 litre de cyclohexane contenant
15 % en volume d'acétate d'ethyle. Ces différents éluats sont
éliminés. L'élution est poursuivie avec 1,5 litres de cyclo-
hexane contenant 25 % en volume`d'acétate d'ethyle que l'on
évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C. Le
produit obtenu (21,0 g) est recristallisé dans un mélange de
100 cm3 d'éther éthylique et de 46 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
On obtient ainsi 14,4 g d'éthylthiom~thyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-
2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 50C.
La chloro-l éthylthio-3 propanone-2 (P.E.30 = 94C)
est préparée selon la méthode décrite par B.G.CHRISTENSEN et
coll., demande de brevet FR 2 034 480.
Exemple 32 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 7,1 gde pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 5,0 g
de bromo-3 trifluoro-1,1,1 propanone-2 dans 70 cm3 d'acéto-
nitrile anhydre entre 2 et 5C. La réaction est poursuivie
pendant 1 heure à 2C. Le produit est purifié par chromato-
graphie sur 140 g de silice (0,2-0,5 mm) répartie dans une
colonne de 3cm de diamètre. On élue avec 240 cm3 de chloro-
forme que l'on élimine, puis avec 360 cm3 de chloroforme que
l'on évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le produit obtenu (6,1 g) est purifié par recristallisation
dans un mélange de 13 cm3 d'éthanol et de 13 cm3 d'eau
distillée. On obtient ainsi 4,3 g d'hydroxy-4 (pyridyl-2)-3
, trifluorométhyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 60C.
La bromo-3 trifluoro-l,l,l propanone-2 (P.E.760 =
80-85C) est préparée selon E. CHERBULIEZ et coll., Helv. Chim.
Acta, 48, 1423 (1965).
Exemple 33 -
~- On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 27,0 g
- 27 -
.
.. : .
1093C~78
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,4 g
d'acetate de chloro-4 oxo-3 butyle dans 150 cm3 d'acétonitrile
anhydre à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures
~ 20C. Après recrist~llisation dans un mélange de 40 cm3
de chlorure de méthylène et de 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle,
on obtient 19,0 g d'acétage d'/hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2
thiazolidinyl-~J-2 éthyle fondant à 96C.
L'acétate de chloro-4 oxo-3 bu-tyle (P.E.o 1 = 103-
104C) est préparé selon la méthode décrite par Y.A.ARBUZOV et
coll., Doklady, Akad. ~ank. S.S.S.R., 112, 26i (1957).
Exemple 34 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 81,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 58,5g
de brornopyruvate d'éthyle dans 550 cm3 d'acétonitrile anhydre
à 30C maximum. La réaction est poursuivie pendant 3 heures
à 20-30C. Après recristallisation dans 250 cm3 d'oxyde d'iso-
propyle, on obtient 71,0 g d'/hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2
thiazolidinyl-~/ carboxylate d'éthyle fondant à 64C.
Exemple 35 -
On opère cornrne à l'exemple 5 mais à partir de 56,5 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 34,2 g
de chloro-4 oxo-3 butyrate d'éthyle dans 250 cm3 de diméthyl-
formamide à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures
à 20C. Après recristallisation dans un mélange de 100 cm3
d'éthanol et de 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on ob-tient
22,0 g d'~hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-~/
acétate d'éthyle fondant à 104C.
Exemple 36 -
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 54,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 42,0 g
de bromo-5 oxo-4 pentanoate de méthyle dans 250 cm3 d'eau
distillée à 25C maximum~ La réaction est poursuivie pendant
- 28 -
~`- 10~;~078
1 heure a 20-25C. Après recristalllsation dans un mélange
de 60 cm3 d'éthanol et de 120 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on
obtient 42,0 g d'/hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazo-
lidinyl-~J-3 propionate de méthyle fondant à 75C.
Le bromo-5 oxo-4 pentanoate de méthyle ~P~E~o 1 =
;~ 85-85C) est preparé selon la méthode décrite par H. DANNENBERG
et S.LAUFER, Chem. Ber., 89, 2242 (1956).
ExemPle 3 ? -
On opère comme à l'exemple 3 mais ~ partir de 19,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,5 g
de chloro-7 oxo-6 heptanoate de méthyle dans 200 cm3 d'acéto-
nitrile anhydre à 30C maximum. La réaction est poursuivie
pendant 16 heures à 20C. Après recristallisation dans un
mélange de 25 cm3 d'éthanol et de 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle,
. i ,
on obtient 18,0 g d'/hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2
thiazolidinyl-~J-5 pentanoate de méthyle fondant à 72C.
On obtient 45,0 g de chloro-7 oxo-6 heptanoate de
méthyle (P.E.o 05 = 121-122C) par action de 16,8 g de
diazométhane entre -10C et 0C, puis de 30 cm3 d'une solution
aqueuse d'acide chlorhydrique (d = 1,18) entre O et 5C, sur
44,5 g de chlorocarbonyl-5 valérate de méthyle dans 400 cm3
d'éther éthylique.
Exemple 38 -
On prépare, juste avant son utilisation et en opérant
,~ . . .
~ à 5C maximum, une solution de 14,6 g d'acide bromo-5 oxo-4
;` pentanoique dans un mélange de 30 cm3 d'eau distillée et de
:: ,. . .
75 cm3 d'une solution aqueuse de soude N. La solution est
ajoutée rapidement, à 20C maximum, à une suspension de 21,6 g
l~ de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 150 cm3
- 30 d'eau distillée. Après 4 heures d'agitation à 20C, on ajoute
;~ 2,0 g de noir décolorant et filtre. Le filtrat est additionné,
sans dépasser 20C, de 75 cm3 d'une solution aqueuse d'acide
~ . .
- 29 -
- 10~3078
chlorhydrique N. Après 1 heure de refroidissement à 2C, les
cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 4 fois
par 60 cm3 d'eau distillee et séch(s à l'air. Le produit
obtenu (14,2 g, P.F. = 148C) est purifié par recris-tallisation
dans 250 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 10,8 g d'acide
/hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-~J-3 propionique
fondant à 154C.
L'acide bromo-5 oxo-4 pentanoique (P.F. = 72C) est
préparé selon la méthode décrite par S. VARTILLOT et C.BARON,
Bull. Soc. Chim. France, 3798 (1966).
Exemple 39 -
On opère comme à l'exemple 5 mais à partir de 30,4 g de
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 18,9g
de chloro-l ph~nyl-3 propanone-2dans 140 cm3 de diméthylforma-
mide à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures
à 20C. Après recristallisation dans un mélange de 50 cm3
d'acétonitrile et de 100 cm3 d'éthanol, on obtient 21,5 g de
benzyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant
à 135C.
La chloro-l phényl-3 propanone-2 (P.E.o 2 = 98-100C)
est préparée selon la méthode décrite par D.A.CLIBBENS et M.
NIERENSTEIN, J. Chem. Soc., 1491 (1915).
Exemple 40 -
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 23,6 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,2 g
de chloro-l phenyl-4 butanone-2 dans 150 cm3 d'eau distillée
à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C.
Après recristallisation dans 110 cm3 d'éthanol, on obtient
21,5 g d'hydroxy-4 phénéthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-
2 fondant ~ 118C.
La chloro-l phényl-4 butanone-2 (P.E.o 5 = 115C)
est préparée selon la méthode décrite par D.A.CLIBBENS et M.
- 30 -
., lOg;~ 8
NIERENSTEIN, J. Chem. Soc., 1491 (1915).
Exem~le 41 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 43,4 gde pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 25,4 g
de chloro-l (cyclohexène-3 yl)-2 éthanone-2 dans 500 cm3
d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie
- pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans un
mélange de 185 cm3 d'acetonitrile et de 1250 cm3 d'oxyde
d'isopropyle, on obtient 28,8 g de (cyclohexène-3yl)-4 hydroxy-4
(pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 111C.
La chloro-l (cyclohexène-3yl)-2 éthanone-2 (P.E.13 =
106-107C) est préparée selon la méthode décrite par G.P.
KUGATOVA et coll., Zh. Organ. I~him., 2, 844 (1966).
Exemple 42 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 201,5 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 148 g
de bromure de phénacyle dans 1600 cm3 d'acétonitrile anhydre
entre 18 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures
à 20-25C. Après recristallisation dans 2000 cm3 d'éthanol,
on obtient 168,1 g d'hydroxy-4 phényl-4 (pyridyl-2)-3 thiazo-
lidinethione-2 fondant à 135C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
bromoformique on observe environ 10 % de pyridyl-2 dithio-
carbamate de phénacyle (bande carbonyle à 1685 cm 1), On
n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline.
; Exem~le 43 -
On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 38,3 g
-de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et
; 30 de 24,9 g de bromure de phénacyle dans 250 cm3 d'acétonitrile
anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant
30 minutes à 20C. Après recristallisation dans 200 cm3
- 31 -
1~9;i071~
d'acétonitrile, on obtient 33,9 g de (chloro-5 pyridyl-2
dithiocarbamate de phénacyle fondant à 145C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloro~ormique on observe environ 95 % de (chloro-5 pyridyl-2)-3
hydroxy-4 phényl-4 thiazolidinethione-2 (diminution de la bande
carbonyle ~ 1690 cm 1) cette ~orme n'est pas décelable
lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 44 -
On opère comme à l'exemple 3 mais ~ partir de 54,2 g
. 10 de pyridyl-2 dithiocarbamate de tri~thylammonium et de 42,6 g
de bromo-2 phényl-l propanone-l dans 320 cm3 d'acétonitrile
anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant
30 minutes à 20C. Après recristallisation dans 180 cm3
d'acétonitrile, on obtient 46,5 g d'hydroxy-4 méthyl-5 phényl-4
(pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 150C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe 1 à 3 % de pyridyl-2 dithiocarbamate
de (méthyl-2 oxo-l phényl-l propyle-2) (bande carbonyle à
1680 cm 1) On n'observe pas cette bande lorsque le produit
est examiné entre lamelles dans la vaseline.
~ Exemple 45 -
.~ On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 33,9 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 28,4 g
de bromo-2 méthyl-2 phényl-l propanone-l dans 175 cm3 d'acéto-
nitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie
pendant 30 minutes à 20C. Après recristallisation dans
120 cm3 d'acétonitrile, on obtient 30,1 g de diméthyl-5,5
hydroxy-4 phényl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant
à 171C.
Exemple 46 -
On opère comme à l'exemple 3 mais ~ partir de 36,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 31,0 g
1C~9;~0~8
de chloro-2 (chloro-3 phényl)-l éthanone-l dans 300 cm3
d'acétonitrile anhydre entre 10 et 15C. La réaction est
poursuivie pendant 3 heures à 15-20C. Après recristallisation
dans un mélange de 25 cm3 d'éthanol et de 300 cm3 d'oxyde
d'isopropyle, on obtient 30,0 g de (chloro-3 phényl)-4
hydrGxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fandant à 100C.
:
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
: chloroform.ique on observe 2 à 5 % de pyridyl-2 dithiocarbamate
de (chloro-3 phényl)-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à 1685
cm 1). On n'observe pas cette bande lorsque le produit est
examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-2 (chloro-3 phényl)-l éthanone-l (P.E.o 4 =
: 110-115C) est préparée selon la méthode décrite par R.E. LUT~
et coll., J. Org. Chem., 12, 617 (1947).
Exemple 47 -
:; Qn opère comme à l'exemple 3 mais ~ partir de 40,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 34,6 g
. de bromo-2 tchloro-4 phényl)-l éthane-l dans 500 cm3 d'acéto-
nitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie
pendant 3 heures à 20C. Après 3 recristallisations, successive-
ment dans 300 cm3 d'éthanol (P.F. = 125C), puis dans 150 cm3
d'acétate d'éthyle (P.F. = 130C), puis dans 240 cm3 d'acétate
d'éthyle, on obtient 17,3 g de (chloro-4 phenyl)-4 hydroxy-4
(pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 147C.
~ . , .
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chlo-
roformique on observe environ 10% de pyridyl-2 dithiocarbamate de
(chloro-4 phényl)-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à 1680 cm 1),
~;~ On n'observe pas cette bande lorsque Ie produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 48 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 g
de pyrid~l-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 31,8 g
"
- 33 -
. ~
.. , ~ , .
~Q~ 378
de chloro-2 (fluoro-3 phenyl)-l éthanone-l dans 300 cm3
d'acetonitrile anhydre entre 15 et 20C. La reaction est
poursuivie pendant 3 heures à 20C. Apr~s recristallisation
dans 400 cm3 d'éthanol, on obtient 31,0 g de (fluoro-3 phényl)-
4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à
130C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe 5 à 8 /O de pyridyl-2 dithiocarbamate
de (fluoro-3 phényl)-2 oxo-2 ethyle (bande carbonyle à 1690
cm 1), On n'observe pas cette bande lorsque le produit est
examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-2 (fluoro-3 phényl)-l éthanone-l (P.F.=
31C) est préparée selon la m~thode décrite par L~G.
LEVI~OVSI~YA et coll., I~him. Geterotsikl. Soedin. 6, 798 (1974).
Exemple 49 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylan~onium et de 31,8 g
de chloro-2 (fluoro-4 phényl)-l éthanone-l dans 325 cm3
d'acétonitrile anhydre, entre 10 et 15C. La réaction est
poursuivie pendant 4 heures à 15-20C. Après recristallisa-
tion dans 250 cm3 d'éthanol, on obtient 30,0 ~ de (fluoro-4
phényl)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant
à 118C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 10 % de pyridyl-2 dithio-
carbamate de (fluoro-4 phényl)-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle
à 1680 cm 1), On n'observe pas cette bande lorsque le produit
est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-2 (fluoro-4 phényl)-l éthanone-l (P.F. =
50C) est préparée selon la méthode décrite par R.M.I~ANN et
J.P. WETHERILL, J. Wash. Acad. Sci. 24, 526 (1934).
- 34 -
- 109;~078
Exemple 50 -
On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de
40,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de
31,5 g de bromo-2 (méthyl-2 phenyl)-l éthanone-l dans 400 cm3
d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie
pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans 600 cm3
d'éthanol, on obtient 2g,9 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de
(méthyl-2 phényl)-2 oxo-2 éthyle fondant à 130C.
La bromo-2 (méthyl-2 phényl)-l éthanone-l (P.E.o 5 =
116C) est préparée selon la méthode décrite par D. MERCER
et coll., J. Chem. Soc., 997 (1935).
Exemple 51 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 g
de (pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 31,5 g
,~ de bromo-2 (méthyl-3 phényl)-l éthanone-l dans 400 cm3 d'acéto-
nitrile anhydre à 15-20C. La réaction est poursuivie pendant
3 heures à 20C. Après recristallisation dar) ~) crn3 d'éthanol,
on obtient 34,0 g d'hydroxy-4 (méthyl-3 phenyl)-4 (pyridyl-2)-
3 thiazolidinethione-2 fondant à 106C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 10 % de pyridyl-2 dithio-
carbamate de (méthyl-3 phényl)-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à
1685 cm 1) On n'observe pas cette bande lorsque le produit
est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La bromo-2 (méthyl-3 phényl)-l éthanone-l (P.E.94 =
105C) est préparée selon la méthode décrite par R.M.LAIRD et
R.E. PARI~R, J.Am. Chem. Soc., 83, 4277 (1961).
Exemple 52 -
On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 40,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 31,5 g
de bromo-2 (méthyl-4 phényl)-l éthanone-l dans 400 cm3 d'acéto-
`~ nitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie
- 35 -
`~ '
78
pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans 300 cm3
d'ethanol, on obtient 31,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de
(m~thyl-4 phenyl)-2 oxo-2 ~thyle fondant à 133C.
L,orsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 85-90 % d'hydroxy-4 (méthyl-
4 phényl)-~ (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (bandes -OH et
-NH liées de 3100 à 3500 cm 1, diminution d'intensité de la
bande carbonyle à 1680 cm 1), Cette forme n'est pas déc`elée
lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 53 -
On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 41,5 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 33,0 g
de bromo-2 (hydroxy-2 phényl)-l éthanone-l dans 400 cm3
d'acétonitrile anhydre à 15C. La réaction est poursuivie
pendant 3 heures à 15-20C. Après recristallisation dans 200 cm3
d'éthanol, on obtient 34,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate
d'(hydroxy-2 phényl)-2 oxo-2 ethyle fondant à 128C.
La bromo-2 (hydroxy-2 phényl)- éthanone-l (P.E.o 4 -
117-119C) est préparée selon la méthode décrite par L.C.
KING et G.I~. OSTRUM, J. Org. Chem., 29, 3459 (1964).
Exemple 5~ -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 45,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbarnate de triéthylammonium et de 38,0 g
de bromo-2 (méthoxy-2 phényl)-l éthanone-l dans 400 cm3 d'acé-
tonitrile anhydre à 15C. La réaction est poursuivie pendant
3 heures à 15-20C. Après recristallisation dans 350 cm3
d'acétate d'éthyle, on obtient 28,0 g d'hydroxy-4 (méthoxy-2
phenyl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 148C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 2 % de pyridyl-2 dithio-
carbamate de (méthoxy-2 phényl)-2 oxo-2 é-thyle (bande carbonyle
à 16~30 cm 1). Cette bande n'est pas décelée lorsque le produit
- 36 -
est examiné entre lamelles dans la vas~line.
La bromo-2 (méthoxy-2 phényl)-l éthanone-l (P.F. =
45C) est préparée selon la méthode décrite par S~J. sUCKMAN
et coll., demande de brevet allemand 1 174 017.
Exemple 55 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 gde pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 34,0 g
de bromo-2 (méthoxy-3 phényl)-l éthanone-l dans 400 cm3
d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est
poursuivie péndant 2 héures à 20C. Après recristallisation
dans 300 cm3 d'éthanol, on obtient 34,0 g d'hydroxy-4 (méthoxy-3
phényl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 114C.
Lorsque le produit est examiné en I.F. en solution
chloroformique on observe environ 10 % de pyridyl-2 dithio-
~' carbamate de (méthoxy-3 phényl)-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle
à 1680 cm 1), On n'observe pas cette bande lorsque le produit
est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 56 -
On opbre comme à l'exemple 16 mais à partir de 40,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 34,0 g
de bromo-2 (méthoxy-4 phényl)-l éthanone-l dans 450 cm3
d'acétonibrile anhydre entre 1~ et 20C. La réaction est
poursuivie pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation
dans 300 cm3 d'acetate d'éthyle, on obtient 20,0 g de pyridyl-2
; dithiocarbamate de (méthoxy-4 phényl)-2 oxo-2 éthyle fondant
à 135C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 80 % d'hydroxy-4 (méthoxy-4
phényl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (bandes -OH
et -~H liées de 2700 à 3500 cm 1, diminution d'intensité de
la bande carbonyle ~ 1680 cm 1), Cette forme n'est pas
décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans
la vaseline.
- 37 - ,
.
: ~ : '
: ' '
1~9~078
Exemple 57 -
On opère comme ~ l'exemple 16 mais ~ partir de 42,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 38,0 g
de bromo-2 (ni-tro-2 phenyl)-l éthanone-1 dans 450 crn3 d'acéto-
nitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie
pendant 3 heures ~ 20C. La réaction est poursuivie pendant
3 heures à 20C. Après recristallisation dans 600 cm3 d'éthanol,
on obtient 29,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de (nitro-2
phényl)-2 oxo-2 éthyle fondant à 126C.
Lorsque le produit est examine en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 50 % d'hydroxy-4 (nitro-2
phényl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (bandes -OH et
-NH liées de 2500 à 3500 cm 1, diminution d'intensité de la
bande carbonyle à 1705 cm 1) Cette ~orme n'est pas decelee
lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La bromo-2 (nitro-2 phényl)-l éthanone-l (P.F. =
54C) est préparée selon la méthode décrite par I-I. GEVEICOHT,
Ann. Chem. 221, 323 (1883).
Exemple 58 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 42,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 38,0 g
de bromo-2 (nitro-3 phényl)-l ethanone-l dans 450 cm3 d'aceto-
nitrile enhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie
pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans 500 cm3
d'acétate d'éthyle, on obtient 34,7 g d'hydroxy-4 ~nitro-3
phényl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 155C.
La bromo-2 (nitro-3 phényl)-l éthanone-l (P.F. = 90C)
est preparée selon la méthode décrite par H.I~ORTEN e~t R. SCHOLL,
Chem., Ber., 34 i901 (1901).
Exemple 59 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 42,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 38,0 g
1t)9;~71~
de bromo-2 (nitro-4 phenyl)-l ~thanone-l dans 450 cm3
d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est
poursuivie pendant 3 heures à 20C. Apres recristallisation
dans 500 cm3 d'acetate d'éthyle, on obtient 32,8 g d'hydroxy-4
(nitro-4 ph~nyl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant
à 160C.
Exemple 60 -
On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 46,5 gde pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylarnmonium et de 35,2 g
de bromo-2 (thiényl-2)-1 éthanone-l dans 320 cm3 d'acétonitrile
anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant
1 heure à 20C. Après recristallisation dans 180 cm3 d'acéto-
nitrile, on obtien-t 32,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2
(thiényl-2)-2 éthyle fondant à 131C.
I.a bromo-2 (thiényl-2)-1 éthanone-l ~P.E.o 05 =
112-114C) est préparée selon la méthode decrite par N.P.
BUU-MOI et NGUYEN-HOAN, Rec. 'rrav. Chim., 68, 441 (1949).
Exernple 61 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 26,3 g
de bromo-2 cyclohexanone dans 300 cm3 d'acétonitrile anhydre
entre 18 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2
heures à 20-25C. Après recristallisation dans 250 cm3
d'éthanol, on obtient 23,4 g d'hydroxy~3a (pyridyl-2)-3
perhydrobenzothiazolethione-2 fondant à 155C.
La bromo-2 cyclohexanone (P.E.25 = 110-120C)
est préparée selon la méthode décrite par H.C. BROWN et coll.,
J. Am. Chem. Soc. 90, 6218 (1968).
Exemple 62 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 54,2 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 38,9 g
de bromo-2 indanone-l dans 350 cm3 d'acétonitrile anhydre à
- 39 -
07l~
20 DC . La reaction es-t poursuivie pendant 45 minutes à 20C.
Après recristallisation dans 1250 cm3 d'acétonitrile, on
obtient 38,9 g d'hydroxy-3a (pyridyl-2)-3 tétrahydro-3,3a,8,8a 2H-
2H-indeno/1,2-~/ thiazolethione-2 fondant à 160C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 10-15 % de pyridyl-2 dithio-
carbamate d'(oxo-l indanyle-2) (bande carbonyle à 1710 cm 1)
Cette bande n'est pas décelée lorsque le produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline.
La bromo-2 indanone-l (P.F. = 40C) est préparée
selon la méthode décrite par W.S.JOHNSON et W.E. SHELBERG, J.
Am. Chem. Soc. 67, 1745 (1945).
Exemple 63 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 79,8 g
de pyridyl-2 dithiocarbamate de trie~thylammonium et de 66,2 g
de bromo-2 tétralone-l dans 750 cm3 d'acétonitrile anhydre à
20C. La r~action est poursuivie pendant 1 heure ~ 20C.
Après recristallisation dans 1 litre d'acétonitrile, on obtient
64,5 g d'hydroxy-9b (pyridyl-2)-1 tétrahydro-3a,4,5,9b lH-
naphto/1,2-~Jthiazolethione-2 fondant à 125C.
- Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 20 % de pyridyl-2 dithio-
carbamate d'(oxo-l tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle-2) (bande
carbonyle à 1685 cm 1). Cette bande n'est pas décelée lorsque
le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La bromo-2 tétralone-l (P.F.= 40C) est préparée
selon la méthode décrite par A.L.WILOS et J.A. JOHNSON, J.
Am. Chem. Soc. 68, 86 (1946).
Exemple 64 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 21,5 g
de chloro-5 pyridyl-2 di-thiocarbamate de triéthylammonium ~t
de 8,5 g de chloro-l pentanone-2 dans 175 cm3 d'acétonitrile
- 40 -
7~
anhydre~ à 30C maximum. La reaction est poursuivie pendant
2 heures à 20-30C. Le produi-t est purifié par chromatographie
sur 150 g de silice (0,06-0,20 mm) r~partie dans une colonne
de 2,8 cm de diam~tre. On élue avec un mélange formé de 480 cm3
de cuclohexane et de 120 cm3 d'acétate d'éthyle qu'on élimine,
puis avec un mélanye formé de 1040 cm3 de cyclohexane et de
360 cm3 d'acétate d'é-thyle qu'on évapore sous pression réduite
(20 mm de mercure) à 50C. Après recristallisation du produit
purifié (16,5 g) dans un mélange forme de 30 cm3 d'acétonitrile
et de 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 10,6 g de
(chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 propyl-4 -thiazolidinethione-2
fondant a 93C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 2 à 3 % de chloro--5 pyridyl-2
dithiocarbamate d'oxo-2 pentyle (bande carbonyle à 1710 cm 1)
Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline~
Exemple 65 -
On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 14,4 g
de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et
de 6,35 g de chloro-l hexanone-2 dans 120 cm3 d'acétonitrile
anhydre à 30C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2
heures à 20-30C. Le produit est purifie par chromatographie
sur 150 g de silice (0,06-020 mm) répartie dans une colonne
de 2,8 cm de diamètre. On élue avec un mélange formé de 320 cm3
de cyclohexane et de 80 cm3 d'acétate d'éthyle qu'on élimine,
puis avec un mélange formé de 1480 cm3 de cyclohexane et de
520 cm3 d'acétate d'éthyle qu'on évapore sous pression
réduite (20 mm de mercure) à 50C. Après recristallisation
du produit purifié (12,5 g) dans un mélange formé de 10 cm3
d'acétonitrile et de 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient
9,2 g de butyl-4 (chloro-5 pyridyl-2~-3 hydroxy-4 thiazolidine-
- 41 -
7~
thione-2 fondant à 85C~
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 2 à 3 % de c~loro-5 pyridyl-2
dithiocarbamate d'oxo-2 hexyle (bande carbonyle à 1710 cm 1),
Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 66 -
On opère cor~me à l'exemple 3 mais à partir de 22,9 g
; de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et
de 11,0 g de chloro-2 cyclopentyl-l éthanone-2 dans 180 cm3
d'acétonitrile anhydre à 30C maximum. La réaction est
poursuivie pendant 2 heures à 20-30C. Après recristallisation
dans 240 cm3 d'acétonitrile, on obtient 21,4 g de (chloro-5
pyridyl-2)-3 cyclopentyl-4 hydroxy-4 thiazolidinethione-2
fondant à 147C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 5 à 8 % de (chloro-5 pyridyl-
2) dithiocarbamate de cyclopentyl-2 oxo-2 éthyle (bande
carbonyle à 1710 cm 1), On n'observe pas cette bande lorsque
le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 67 -
On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 61,1 g
de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et
de 34,5 g de chloro-2 (fluoro-4 phényl)-l éthanone-l dans
600 cm3 d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est
poursuivie pendant 1 heure à 20C. Après recristallisation
dans 300 cm3 d'acétonitrile, on obtient 30,4 g de chloro-5
pyridyl-2 dithiocarbamate de (fluoro-4 phényl)2 oxo-2 éthyle
fondant à 146C~
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution
chloroformique on observe environ 80 % de (chloro-5 pyridyl-2)-3
(fluoro-4 phényl)-4 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 (diminution
- 42 -
78
d'intensité de la bande ca~bonyle à 1685 cm ). Cette forme
n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles
dans la vaseline.
Exemple 68 -
On opere comme à l'exemple 16 mais à partir de 38,2 gde chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de trié-thylammonium et
de 28,6 g de bromo-2 (méthoxy-4 phényl)-l éthanone-l dans
500 cm3 d'acetonitrile anhydre à 20C. La reaction est pour-
suivie pendant 1 heure à 20C. Apr~s recristallisation dans
lOOO cm3 d'acetonitrile, on obtient 38,1 g de (chloro-5 pyridyl-
2) dithiocarbamate de (méthoxy-4 phényl)-2 oxo-2 é-thyle fondant
à 159~C.
La présente invention concerne éyalement les
compositions médicinales utilisables en thérapeutique qui
contiennent au moins un produit de formule g.~nérale (I)
(éventuellement sous forme de sel non toxique) en association
avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et
. pharmaceutiquement acceptables et éven-tuellement avec d'autres
produits compatibles et physiologiquement actifs. Ces composi-
tions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou
rectale.
Comme compositions pour administration orale, on peut
utiliser des comprimés, des pilules, des poud.res, des gélules,
ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon
l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes
tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions
peuvent également comprendre des substances autres que les
diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de
magnésium.
: 30 Comme compositions liquides pour administration
orale, peuvent etre utilisées des émulsions pharmaceutiquement
acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des
- 43 -
1~9~`7~
elixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou
l'huile de paraffine~ Ces compositions peuvent également
comprendre des substances autres que les diluants, par exemple
des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale
peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses,
des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule,
on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol,
les huiles végetales, en particulier l'huile d'olive, ou des
esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces
compositions peuvent également contenir des adjuvants, en
particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants.
La stérilisation peut se faire de plusieurs fac,ons, par
exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant
à la composition des agents stérilisants, ou par chauffage.
Elles peuvent être également preparees sous forme de composi-
tions stériles qui peuvent être dissoutes au mornent de l'emploi
dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des
suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif,
des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
Les compositions selon l'invention sont utiles comme
compositions anthelminthiques.
En médecine vétérinaire, les produits selon l'inven-
- tion peuvent être utilisés dans le traitement des helminthiases
à nematodes des bovins, ovins, équins et caprins à des doses
comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de
traitements de 1 à 3 jours, ou entre 2,5 et 25 mg/kg de poids
corporel de l'animal en doses filées, ainsi que pour l'élimina-
tion des strongles gastrointestinaux du mouton et des nématodes
intestinaux du chien.
En médecine humaine, les produits selon l'invention
- 44 -
lQ~ 78
peuvent etre utilisc'~s pour eliminer les anguillules, les
ascaris et les ankylostomes à des doses comprises entre 5
et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements ~urant de
1 à 3 jours.
Les compositions selon l'inven-tion peuvent être
également particulièrement utiles en thérapeutique dans le
traitement et la prevention des ~ilarioses humaines : filarioses
cutanc'o-dermiques (onchocercose, loase, dracunculose),
filarioses lymphatiques (wuchereriose, brugiase).
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de
l'effet recherché et de la durée du traitement , elles sont
ge'~néralement comprises entre 10 et 50 mg/kg par jour par voie
orale et entre 5 et 15 mg/kg par jour par voie in-tramusculaire
pour un adulte au cours de traitements durant de 1 à 30 jours.
D'une ~ac,on générale, le medecin ou le v,térinaire
déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriee
en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs
propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif,
illustrent des compositions selon l'invention.
Exemple A -
On prépare selon la technique habituelle des comprimés
dosés à 25 mg ayant la composition suivante :
- chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de diméthyl-3,3
oxo-2 butyle ..... 25 mg
- amidon de blé ..... 125 mg
- silice colloidale ..... 45 mg
- stearate de magnésium ..... 5 mg
Exemple B -
On prépare selon la technique habituelle des comprimés
dosés à 25 mg ayant la composition suivante :
hydroxy-4 méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thia~olidinethione-2... 25 mg
- 45 -
7~
- amidon de bl~ ...125 mg
- silice colloidale ...4S mg
- stéarate de magnésium ...5 mg
- 46 -
