Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~9~107
La pr~sente invention a pour objet un nouveau procede
d'obtention de benzhydrols substitués. Elle a plus particu-
lierement pour objet un nouveau procede d'obtention de benzhy-
drols substitues sur l'un ou l'autre des noyaux benzeniques.
Il se trouve que l'obtention soit de benzophenones
substituees soit des benzhydrols substitues s'avere difficile
ou s'effectue avec un rendement faible lorsque les substituants
portes par les cycles benzeniques sont volumineux ou nombreux. '
L'encombrement sterique ou la moindre reactivite de la molecule
rend l'une ou l'autre etape difficile. C'est ainsi que la
reaction de Friedel-Craft ne peut s'appliquer a des hydroxy-
benzophenones substituees en une ou plusieurs des positions
2, 2', 6 ou 6'. En outre, dans une telle reaction de condensa-
tion, la presence de substituants methoxyles limite les possi-
bilites de cette methode par suite de la formation de melanges
de derives partiellement demethoxyles, de xanthones et de
depsides, ainsi que decrit par AFZAL (J. Chem. Soc. 1969 (c)
1721).
De même, la reaction photo chimique de Fries appli-
quee à des benzoates de phenyle tres substitues, fournit un
rendement tres faible en benzophenone ou s'accompagne d'un
retournement d'un des noyaux phenyle au cours du rearrangement.
De ce fait, la synthese des diarylacetonitriles ou
des acides diarylacetiques s'est souvent effectuee en ayant
recours a des voies detournees, plus longues ou plus complexes,
comme par exemple, la condensation des composes aromatiques
avec le tetrachloroethane, selon la methode de Friedel-Craft.
Le derive trichlore ainsi forme s'hydrolyse difficilement en
acide.
Pour toutes ces raisons, l'obtention aisee de benzhy-
drols substitues constituait une necessite industrielle et
'~
1~4~
posait un problème qui n'avait pas ete resolu d'une manière
pratique et satisfaisante jusqu'à present.
La presente invention a specifiquement pour objet un
procede d'obtention des benzhydrols de formule generale I:
1 X ~ (A)n
X2 OH X2
dans laquelle Xl et X2, identiques ou differents,
representent de l'hydrogène, un radical alcoyle inferieur, un
radical alcoxy inferieur ou un radical alcoylthio inferieur,
A represente un atome de fluor, un alcoyle inferieur,
un alcoxy inferieur, un radical trifluoromethyle ou un radical
trifluoromethoxy,
et n est un nombre entier variant de O ~ 3,
caracterise en ce que l'on condense un halogenure d'aryl
magnesium de formule generale II:
(A)n ~ Xl II
Mg-Hal
X2
dans laquelle les substituants Xl, X2, A et n sont
definis comme ci-dessus,
et Hal represente du chlore, du brome ou de l'iode,
avec un formiate d'alcoyle inferieur de formule generale III:
H - COOR III
R etant un radical alcoyle ayant de 1 a 6 atomes de
carbone en chalne droite ou ramifiee,
pour obtenir le benzhydrol desire de formule generale I.
L'invention a notamment pour objet l'obtention de
tetramethylbenzhydrols conformes à la formule generale I:
34107
~ CH3 CH ~
(A)n ~ CH ~ (A)n
CH3 OH CH3
dans laquelle A et n sont definis comme précedemment,
caracterise en ce que l'on forme un magnesien d'un l-bromo 2,6-
dimethyl benz~ne de formule generale IV:
~ CH3
(A) ~ Br IV
CH3
dans laquelle A et n sont definis comme precedemment,
- dans un ether aliphatique lineaire ou un ether cyclique ou un
melange de ces solvants, et condense le bromure de xylyl
magnesium ainsi prepare avec le formiate d'ethyle pour obtenir
un tétramethylbenzhydrol de formule génerale V:
~ CH3 CH3 ~
: (A) ~ CH ~ (A)n V
CH3 OH CH3
dans laquelle les substituants A et n gardent les
significations anterieures.
Ce procede qui presente donc le grand avantage de
: pouvoir être execute en une seule etape peut encore se definir
par les modes d'execution suivants actuellement preferes:
- - le d~rive magnesien est forme a partir d'un derive halogéne
dans un solvant oxygene comme par exemple un ether aliphatique
~ lineaire, un ether cyclique, un dialcoylsulfoxyde, ou un alcoyl
: 20 phosphoramide.
. . .
- le derive magnesien est de preference un chlorure ou un
bromure.
~0~4107
- le formiate d'alcoyle inferieur est de preference le formiate
de methyle ou le formiate d'ethyle.
- la condensation est effectuee a une temperature comprise
entre 30 et 100 et de preference entre 35 et 70.
- la condensation est effectuee en utilisant 2 moles de
magnesien par mole de formiate d'alcoyle inferieur.
- la condensation est effectuee en un laps de temps compris
entre une heure et six heures, de preference deux à quatre
heures.
Les benzhydrols de formule generales II peuvent
ensuite être condenses avec la chlorhydrine du glycerol pour
former un ether de benzhydryle dont le cycle oxirane est
ensuite ouvert par chauffage avec une amine primaire ou secon-
daire selon le procedé decrit dans le brevet fransais No.
2,161,011.
Les benzhydrols de formule genérale II peuvent egale-
ment être transformes en esters alcoyl ou aryl sulfoniques par
action d'un chlorure d'acide alcoyl sulfonique comme par exem-
ple le chlorure d'acide methane sulfonique ou le chlorure
d'acide butane sulfonique; ou par action d'un chlorure d'acide
aryl sulfonique comme l'acide benzene sulfonique, l'acide p.
toluène sulfonique ou un acide naphtalene sulfonique.
Ils peuvent egalement être transformes en derives
halogenes par action d'un agent de chloration ou de bromation
comme par exemple, un acide halohydrique sec, un halogenure de
phosphore, un halogeno alcoylamide, un halogenobenzamique ou
l'oxychlorure de phosphore pour former un diaryl halogeno-
methane de formule generale:
-- 4
--` 109~107
(A)n ~ CH- ~ (A)n
X2 Hal X2
Ceux-ci peuvent ensuite être convertis en nitriles
puis hydrolyses en acide diarylacetiques ainsi qu'il a ete
montre dans la demande de brevet français publi~ sous le No.
2,221,144 au nom de la societe demanderesse.
L'invention a egalement pour objet les benzhydrols de
formule generale I:
(A)n ~ IH ~ (A)n
X2 OH X2
dans laquelle Xl et X2, identiques ou différents,
representent de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur, un
radical alcoxy inferieur ou un radical alcoylthio inferieur,
A represente un atome de fluor, un alcoyle inferieur,
un alcoxy inferieur, un radical trifluoromethyle ou un radical
trifluoromethoxy,
et n est un nombre entier variant de O a 3,
chaque fois qu'ils sont obtenus par le procedé decrit
ci-dessus ou un de ses equivalents chimiques evidents.
L'invention concerne egalement les tetramethylbenzhy-
drols conformes à la formule generale I:
(A)n ~ CH ~ (A)n
CH3 OH CH3
dans laquelle A et n sont definis comme precedemment,
chaque fois qu'ils sont obtenus par le procede qui
consiste 3 condenser un bromure de xylyl magnesium avec le
formiate d'ethyle, ou un de ses equivalents chimiques evidents.
-- 5
~ ~ ~ 4 ~ ~ 7
L'invention concerne encore le 2,6-2',6'-tetramethyl-
benzhydrol, chaque fois qu'il est obtenu par le procede qui
consiste a condenser le bromure de 2,6-dimethylbenzene avec le
formiate d'ethyle, ou un de ses equivalents chimiques evidents.
L'exemple suivant illustre l'invention. Il ne la
limite en aucune facon.
EXEMPLE 1
2,6-2',6'-tetramethyl benzhydrol
Dans un ballon a quatre tubulures pourvu d'une arri-
vee d'azote et d'une agitation mecanique, on introduit 50 9 de
magnesium en tournures et 250 ml d'un melange a volumes egaux
d'ether et de tetrahydrofuran puis 4 g de 2,6-dimathyl l-bromo-
benzene et un petit cristal d'iode. On chauffe a l'endroit de
l'admission pour assurer le demarrage de la reaction, puis
on coule goutte a goutte 366 g de 2,6-dimethyl l-bromobenzene
en solution dans 500 ml du melange ether-tetrahydrofuran de
maniere à maintenir un reflux du solvant. La coulee demande au
moins 2h 30 et le reflux est ensuite maintenu pendant lh 30.
On ajoute ulterieurement au melange gris-noir une
solution de 74 g de formiate d'ethyle dans 250 ml du melange
ether-tetrahydrofuran tout en maintenant le reflux. L'addition
dure lh 30 environ. On maintient ensuite le chauffaye au
reflux pendant lh 30. On laisse revenir a temperature ambiante
le melange reactionnel que l'on coule dans un melange de glace
pilee et d'acide sulfurique concentre. Apres agitation pendant
une heure, on ajoute 500 ml d'ether. On decante la phase
etheree. La phase aqueuse est epuisee à deux reprises par de
l'ether. L'ensemble des phases etherees est lave a l'eau, puis
avec une solution saturee de bicarbonate de sodium puis a l'eau
jusqu'a ce que les eaux de lavage soient neutres.
La solution etheree est sechee sur sulfate de
109'i~07
magn~sium, filtree et evaporée a sec sous p~ession reduite. On
obtient ainsi un résidu microcristallin de couleur cr~me pesant
230 9. On reprend le r~sidu avec 750 ml de cyclohexane bouil-
lant. Le 2,6-2',6'-t~tramethyl benzhydrol pr~cipite par
refroidissement. On maintient une heure en glaciere puis
separe les cristaux par filtration. On les lave avec un peu de
cyclohexane glace puis les seche sous vide phosphorique.
Le rendement final est de 205 g3 soit 85% de la
theorie.
Le 2,6-2',6'-tetramethyl benzhydrol fond a 132 puis
a 139-140.
Titre en hydroxyle par acetylation phosphorique:
100.0 - 100.4%.
Le 2,6-dimethyl l-bromobenzene est obtenu à partir de
l'orthoxylidine par diazotation puis decomposition du sel de
diazonium par le bromure cuivreux.
De la même maniere, au depart de l-bromo ou de 1-
chlorGmesitylene, on obtient le (2,4,6-2',4',6'-hexaméthyl)
benzhydrol.
Au depart de 2-bromo 5-methoxy 1,3-dimethyl benzene,
obtenu lui-meme a partir du 2-amino 5-methoxy 1,3-dimethyl
benzene (Bamberger, Ber. 36 2039), on obtient le 2,6-2',6'-
tetramethyl 5-5'-dimethoxy benzhydrol.
Applications des benzhydrols selon l'invention
Conversion en derive chlore
On charge dans un reacteur 1000 g de 2,6-2',6'-
tetramethyl benzhydrol et 11 1 05 de benzene. On fait passer
dans cette suspension un courant de gaz chlorhydrique jusqu'a
saturation sans que la temperature du milieu depasse 30.
Apres saturation, on laisse decanter la solution legerement
rosee ainsi formee. On separe l'eau qui s'est formee et la
1094107
solution benzenique est evaporee sous pression reduite.
Le residu sec est seche sous vide. Il pese 1045 g
soit 97% de la theorie. Le 2,6-2',6'-tetramethyldiphenyl
chloromethane fond à 93C.
PREPARATION DU:
dl 3- ~2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy
l-terbutylamino propane
Stade A
Preparation du ~- ~2,6-2',6'-tetraméthyl) diphényl7 aceto-
nitrile
On met en suspension dans 40 ml d'acetonitrile, 2g85
de cyanure d'argent et 399 de (2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl)
chloromethane et porte le melange reactionnel au reflux sous
agitation pendant 12 heures. Apres refroidissement à la tempe-
rature ordinaire, on filtre le précipite de chlorure d'argent
que l'on rince a l'acétonitrile a plus;eurs reprises. Les
filtrats reunis sont concentres a sec. Le residu de ~- ~,6-
2',6'-tetramethyldiphenyl7 acetonitrile est recristallise dans
25 ml de cyclohexane. On obtient ainsi 298 de produit pur
fondant a 128. Le rendement est de 72%.
Stade B
Preparation de l'acide ~- ~2,6-2',6'-tetramethyl) diphenyl7
acetique
On prepare une suspension de 1295 de ~-(tétraméthyl
diphényl) acétonitrile préparé au stade A dans un mélange de
120 ml de diéthylène glycol et 120 ml d'une solution aqueuse de
potasse à 50%~ On porte le mélange au reflux jusqu'a cessation
du d~gagement d'ammoniac. Le mélange refroidi est filtré,
amene a 1500 ml par addition d'eau puis acidifie franchement
par de l'acide chlorhydrique concentre. L'acide ~-(2,6-2',6'-
tetramethyl diphenyl) acetique precipite. On le remet en
solution dans 250 ml d'ether, on filtre un leger insoluble et
concentre à sec. On recueille ainsi l'acide ~-(2,6-2',6'-
~Og4107
tetramethyl diphenyl) acetique avec un rendement de 82%. Le
produit pur fond a 179-180. .
Stade C
dl 3- ~2,6-2',6'-tétramethyl diphenyl) acetamid ~ l-terbutyl-
amino 2-hydroxy propane
On met 6g7 d'acide ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl)
acetique obtenu au stade B en suspension dans 60 ml de benzene
puis ajoute sous agitation a la temperature ordinaire une solu-
tion de 6 9 de chlorure de thionyle dans 20 ml de benzene. On
porte ensuite le melange reactionnel au reflux jusqu'a cessa-
tion de degagement d'acide chlorhydrique.
On evapore ensuite sous vide l'exces de chlorure de
thionyle et le benzene. On isole ainsi 791 d'un residu cris-
tallin constitue par le chlorure de l'acide ~-(2,6-2',6'-
tetramethyl diphenyl) acetique. On l'utilise sans autre puri-
fication pour l'etape suivante du procede.
Le chlorure d'acide brut est dissout dans 25 ml
d'ether. On ajoute ensuite a cette solution sous agitation et
tout en maintenant la temperature du milieu a 0 une solution
de 1.84 9 de 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane dans 100
ml d'ether et 194 de triethylamine. On laisse alors revenir a
temperature ordinaire et maintient l'agitation pendant 12
heures. Au bout de ce temps, on ajoute 60 ml de soude 2 N sous
agitation. Apres 30 minutes de contact, on decante la phase
etheree, on la lave a l'eau, la seche, la filtre et la distille
a sec.
On recueille 597 de 3- ~2,6-2',6'-tetramethyl
diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino 2-hydroxy propane. On
le recristallise dans un melange cyclohexane-benzene. Le
produit pur,obtenu avec un rendement de 41% par rapport a
l'acide tetramethyl diphenyl acetique mis en oeuvre, fond a
163-164.