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La presente invention a pour objet le procede de
preparation des nouveaux derives de la pyrrolidine de formule
generale I:
~3~
dans laquelle: :;
- R represente un atome d'hydrogène ou d'halogene, tel que par
exemple un atome de chlore ou de fluor, un radical alkyle ou ~ .
alkoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical
trifluoromethyle, et ~ :
- Y represente un atome d'hydrogene, un radical hydrocarbone
sature ou non sature contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel
que par exemple un radical methyle, ethyle, propyle, butyle,
allyle, methylallyle ou propinyle, ou un radical hydroxyethyle,
hydroxypropyle ou carboxymethyle.
La presente invention a egalement pour objet la
preparation des sels d'addition acides, et notamment, les sels
d'addition acides physiologiquement tolerables des composes de
formule generale I avec des acldes mineraux ou organiques.
Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut `~ -
20 citer par exemple dans la serie minerale les acides chlorhy- :
drique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique et dans la
s~rie organique les acides acetique, propionique, maleï9ue,
fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque, methane-
sulfonique et isethionique.
La presente invention a pour obiet le procede de
preparation des derives de formule generale I, caracterise en .
ce que l'on reduit un dêrive de formule generale II:
- 1 - ~ . :
il7~
~~L (II)
-CO-CH2-CH2-CN
dans laquelle R a la signification precedemment definie par ~ :
l'hydrogène sous pression, en presence d'un catalyseur d'hydro-
genation, afin d'obtenir un compose de formule~
dans laquelle R a la signification precedemmen~ definie, et si
.on le desire, on traite ce dernier compose par des methodes
chimiques classiques pour obtenir les pyrrolidines N-substi- -
tuees correspondantes de formule I dans laquelle R a la signi-
10 fication donnee precedemment et Y represente un radical hydro- ~`
carbone sature ou non sature contenant de 1 a 4 atomes de -
carbone, un radical hydroxyethyle, hydroxypropyle ou carboxy-
methyle.
Une mise en oeuvre particulierement adequate de la - ^
phase de reduction de ce procede consiste a operer sous une
pression d'hydrogène d'environ 8 kg/cm2, en presence de nickel
de Raney comme catalyseur, dans un solvant convenable tel que ..
par exemple la dimethylformamide, a une temperature comprise
entre 50 et 80C.
Les mëthodes utilisees pour preparer les pyrrolidines -:~
N-substituees ~ partir des pyrrolidines non -N-substituees
correspondantes sont des methodes chimiques classiques gene-
ralement utilis~es pour fixer un radical alkyle, alcenyle,
hydroxyalkyle ou carboxyalkyle sur l'atome d'azote d'une amine
secondaire. :
Les matières premieres de formule II sont preparees
selon la methode de W. Steglich et P. Gruber, Angew. Chem. 83,
--~ 727 (1971) ~ partir des acides phenoxy benzoïque de formule A:
- 2 - :
. .. . . . . .. .. . . .
~ ~ COOH (A) :
dans laquelle R a la signification enoncee prec~demment. Cette :~
methode, decrite dans les exemples, peut être schematisée comme
suit:
~ O ~ 50 C12 R ~ ~ CO Cl
(A) (B) :
(dl) H2N - fH - COOCH3 R
(B) CH ( CH3)2 ~ ~ CO - NH - CH - CO OCH3 .
(C) CH (CH3)2
(C) ~ ~ ~ CO - :H - CH - COOH
(D) CH (CH3)2
(CH3 C)2 ~ O ~ N ~ CH (CH3)2
(E) ~ -
~7~$~3 ~ N 1 CH (CH3)
(F) CH2 - CH2 - CN
OH R ~ ~
(F) ~ CO - CH2 - CH2 - CN (II)
R ayant dans ces formules, la même signification que
dans la formule I,
Les composes de formule generale I et leurs sels
d'addition physiologiquement tolerables poss~dent des proprie~
tes pharmacologiques et therapeutiques interessantes, notamment
des propri~tes regulatrices du metabolisme des lipides. Il
- peuvent donc en consequence, etre utilises comme medicament,
notamment dans la prevention et le traitement des troubles du
metabolisme des lipides qui peuvent être soit des troubles
10 genetiques soit des dyslipemies secondaires a des anomalies !~
glucidiques, aux pilules contraceptives, au diabete, et ~ `
l'obesite. Aussi peuvent-ils être utilises dans la prevention
et le traitement de l'hyperlipidemie, de l'obesite et de
l'arteriosclerose.
Leur toxicite est faible et leur DL50 evaluee chez la
souris varie de 400 a looo mg/kg par voie orale, ou de 50 à 400
mg/kg par voie intraperitoneale.
L'activite des derives de l'invention sur le meta-
bolisme des lipides a ete mise en evidence chez le rat soumis
20 a differents r~gimes.
A des rats recevant une alimentation enrichie en
lipides, on a administre les derives de la presente invention
pendant une periode de 4 jours à des doses journalières variant
de 5 ~ 25 mg/kg per os selon les derives.
Les animaux ont ete sacrifies 2 heures après la s
derniere administration et on a ainsi observe une diminution du
taux des triglycerides plasmatiques allant jusqu'a 76%, par
rapport aux temoins non traites.
De même, a des rats soumis a un regime a 2% de
30 cholesterol, on a administre les derives de la presente inven-
tion pendant 4 jours a des doses journalieres variant de 5 a
- 4 -
25 mg/kg per os selon les derives. Les animaux ont ete sacri- ;
fies 2 heures apres la derniere administration et on a alors
observe une diminution du taux du cholesterol plasmatique
allant jusqu'a 51%, par rapport aux temoins non traites.
Les composes les plus interessants, en raison de leur
activite pharmacologique sont les derives de formule I dans
laquelle R est hydrogene et Y represente un atome d'hydrogene,
un radical hydrocarbone sature ou non sature contenant jusqu'a
4 atomes de carbone, plus specialement un radical methyle,
ethyle ou allyle, ou un radical carboxymethyle.
La presente invention a egalement pour objet les
compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif, -~
un compose de formule generale I ou un de ses sels physiologi~
quement tolerables, melange ou associe a un excipient pharma-
ceutique approprie, comme par exemple l'eau distillee~ le
glucose, le lactose, l'amidon, le talc, le stearate de magne-
sium, l'ethyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont ~ -
presentees ava~tageusement sous forme dosee pouvant contenir
de 50 a 250 mg de substance active. Elles peuvent revêtir la
forme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires ou solu-
tions injectables ou buvables et ~tre administrees par voie ;
orale, rectale ou parenterale a la dose de 50 a 250 mg, 1 a 3
fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les
parties etant en poids et les points de fusion etant determines
a la platine chauffante de Kofler. ~ -
EXEMPLE 1
Chlorure de (methoxy-4 phenoxy)-4 benzoyle
H3C0 ~ 0 ~ C0 - Cl
187~
On chauffe à reflux pendant 2 heures,51 parties
d'acide (methoxy-4 phenoxy)-4 benzoïque et 75 parties de -
chlorure de thionyle. Apr~s elimination sous vide de l'excès
de reactif, le residu est traite 2 fois avec 100 parties de
benzène anhydre. Le solvant est alors evapore sous vide et le
chlorure restant est utilise tel quel, sans puri~ication ulte- ~
rieure. ai !
EXEMPLES 2 à 6
Les composes suivants ont ete prepares selon le ~ ~
10 procede decrit dans l'exemple 1: ~;
2) chlorure de phenoxy-4 benzoyle.
3) chlorure de phenoxy-3 benzoyle.
4) chlorure de phenoxy-2 benzoyle.
5) chlorure de (methyl-4 phenoxy)-4 benzoyle.
6) chlorure de (chloro-4 phenoxy)-4 benzoyle.
EXEMPLE 7 ~ -
dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle ~-
H3CO ~ O ~ CO - NH - CH - COO CH
CH (CH )
On ajoute 42.4 parties de triethylamine à une solu-
tion de 32.5 pa-rties de chlorhydrate de dl valinate de methyle
dans 300 parties de dimethylformamide anhydre, puis on verse
dans ce melange reactionnel, en 20 minutes, une solution de 55
parties de chlorure de (methoxy-4 phenoxy)-4 benzoyle dans 50
parties de tetrahydrofuranne anhydre.
La temperature s'elève progressivement de 28 a 59C ;
tandis que le melange est agite pendant une heure et demie. On
filtre ensuite le precipite de chlorhydrate de triethylamine,
et concentre le residu sous vide. On obtient ainsi 82 parties -
de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de m~thyle que
- 6 -
l'on utilise tel quel, sans purification ulterieure.
~ EXEMPLES ~ a 12
; Les composes suivants ont ete prepar~s selon le
procede decrit dans l'exemple 7:
8) dl N-(phenoxy-4 benzoyl) valinate de methyle.
9) dl N-(phenoxy-3 benzoyl) valinate de methyle.
10) dl N-(phenoxy-2 benzoyl) valinate de methyle.
11) dl N- ~methyl-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle.
12) dl N- ~chloro-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle.
EXEMPLE 13
dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine
H3C0 ~ 0 ~ CH (CH3)2
A une solution de 82 parties de dl N- ~methoxy-4
phenoxy)-4 benzoy ~ valinate de methyle dans 300 parties -
d'ethanol on ajoute rapidement 320 parties d'une solution
aqueuse normale d'hydroxyde de sodlum, et on maintient le ---
melange reactionnel au reflux pendant deux minutes. ~
L'ethanol est ensuite evapore sous vide. Le residu ~`
est acidifie jusqu'a pH 1 avec S0 parties d'une solution
concentree d'acide chlorhydrique. Apres filtration, le preci
pite est lave deux fois avec, chaque fois, 100 parties d'eau,
puis essore et seche. Apres recristallisation dans 200 parties -
de benzene, on obtient 52 parties de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-
4 benzoy ~ valine, P.F. 156C.
EXEMPLES 14 a 18
Les composes suivants ont ete prepares selon le
procede decrit dans l'exemple 13:
14) dl N-(phenoxy-4 benzoyl) valine, P.F. 145C (benzene).
- 15) dl N-(phenoxy-3 benzoyl) valine, P.F. 145-146C (benzene).
. ~ - ., ,. .. ~ . . . - -. ... . .. .. .... . .. .
L8'7;:
16) dl N-(phenoxy-2 benzoyl) valine, P.F. 111C (acetonitrile).
17) dl N- ~methyl-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine, P.F. 173C
(ac~tonitrile).
18) dl N- ~chloro-4 phenoxy)-4 benzoy ~ valine, P.F. 163-164C
(acetonitrile).
EXEMPLE 19
~- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile
H3CO ~ O ~ CO - CH2 - CH2 - C - N
On maintient à 80-85C pendant cinq minutes un
melange de 52 parties de dl N- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy
valine et 62 parties d'anhydride acetiqUe, puis on concentre
soUs vide la solution ainsi obtenue.
Le residu est alors repris deux fois, avec chaque
fois, 100 parties de benzene, puis le solvant est evapore soUs -
. ~:
vide. Le residu est une huile legerement jaun~tre, que l'on -
dissout dans 100 parties de chlorure de methylene anhydre et
refroidit a -20C. '
A cette solution, on aioute 16 parties d'acryloni-
trile fraichement distille et on laisse la temperature remonter
progreSsiVement jUsqu'a 0C. A ce moment, on y introduit, une
solution de 7.6 parties de triethylamine dans 25 parties de
chlorure de methylene, tout en maintenant à 0C la temperature -
dU melange reactionnel. On maintient ensuite l'agitation a la
temperature ~mbiante pendant 3 heures, puiS on evapore le
solvant sOus vide. On reprend ensuite le residu avec 200
parties d'acetate d'ethyle et lave la solution successivement ~ ~`
avec 150 parties pUis 75 parties d'une solution 0.1 N d'acide
chlorhydrique. On separe alors la phase organiqUe, la seche
sur sulfate de magnesium anhydre et la concentre sous vide.
",.,~
-- 8 --
'.
z
Le residu est repris par 45 parties d'une solution
normale d'hydroxyde de sodium, puis par 320 parties de methanol ~ -
et 120 parties de tetrahydrofuranne. Apr~s agitation a la
temperature ambiante pendant 90 minutes, le precipite est
filtr~, lave a l'eau et seche. On obtient 29.5 9 de produit,
P.F. 86C, qui apres une recristallisation dans 160 parties
d'isopropanol donne 23.5 parties de ~- ~methoxy-4 phenoxy)-4
benzoy ~ propiononitrile pur, fondant a 88C.
EXEMPLES 20 a 24
Les composes suivants ont ete prepares selon le
procede decrit dans l'exemple 19: `
20) ~-(phenoxy-4) benzoyl propiononitrile, P.F. 69C ;
(isopropanol).
21) ~-(phenoxy-3) benzoyl propiononitrile, P.F. 80C
(isopropanol).
22) ~-(phenoxy-2) benzoyl propiononitrile, P.F. 63-64C
(isopropanol).
23) ~- ~chloro-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile, P.F. 91C
(isopropanol).
24) ~- ~methyl-4 phenoxy)-4 benzoy ~ propiononitrile, P.F.
89-90C (isopropanol). `
EXEMPLE 25
,
~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine ~
H3CO~O~? ~,
23 parties de ~- ~methoxy-4 phenoxy)-4 benzoy
propiononitrile en solution dans 200 parties de dimethylforma- ~ ~
mide sont reduites par l'hydrogene, en presence de 10 parties -
de nickel de Raney, a une pression de 8 kg/cm , a une tempera-
8~
~ !
ture de 60C. La reduction est achevee en 5 heures. Apres
filtration et lavage du catalyseur, on distille le filtra~. ~n
obtient 15 parties de produit, Eb/O.l mm Hg : 172-174C, qui
donnent 12.5 parties de chlorhydrate de ~rmethoxy-4 phenoxy)-4
pheny~7-2 pyrrolidine, P.F. 157C (acetone).
EXEMPLES 26 a 30
Les composes suivants ont ete pr~pares selon le
procede decrit dans l'exemple 25:
26) (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.6 mm Hg : 164-165C,
P.F. de son chlorhydrate : 171-172C (acetonitrile).
27) (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.4 mm Hg : 153-155C, ~;
P.F. de son chlorhydrate : 163C (isopropanol).
28) (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/0.3 mm Hg : 145-147C,
P.F. de son chlorhydrate : 140C (ac~tonitrile).
29) ~chloro-4 ph~noxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine, Eb/0.3 mm Hg :
155-160C, P.F. de son chlorhydrate : 180C (acetonitrile).
30) ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine, Eb/O.l mm Hg :
155-157C, P.F. de son fumarate acide : 132-133C,
(isopropanol).
EXEMPLE 31
methyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine
~~
On maintient a reflux pendant 10 heures le melange
comprenant 113.5 parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine,
115 parties d'une solution a 40% de formald~hyde et 145 parties
d'acide formique a 98%. Après refroidissement, le m~lange est
acidifie avec 600 parties d'une solution 4 N d'acide chlorhy-
drique puis concentre sous vide.
-- 1 0 -
37~ :
Le residu est traite avec 950 parties d'eau, puis
extrait deux fois, avec chaque fois, 300 parties d'ether. La
solution est sechee sur Mg S04, puis le solvant est evapore.
On obtient 109 parties de m~thyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrol-
idine, Eb/0.8 mm Hg : 157-159C, n D4-5: 1,5692, P.F. de son .
chlorhydrate : 161-162C (acetate d'ethyle/isopropanol).
EXEMPLES 32 a 36
Les composes suivants ont ete prepares selon le
procede decrit dans l'exemple 31:
10 32) methyl-l (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine, P.F. de son -
fumarate acide : 113-115C (acetonitrile).
33) methyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
34) methyl-l ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine,
Eb/O.9 mm Hg : 167-170C, P.F. de son fumarate acide :
121C (acetonitrile).
35) methyl-l ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine,
Eb/0.2 mm Hg : 150-152C. ~
36) methyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine. ~;
EXEMPLE 37
allyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine
,
N ~ ;
CH2 - CH - CH2
~ n chauffe à reflux pendant 5 heures un melange de 8
parties de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, 3.3 part~es de
triethylamine, 4 parties de bromure d'allyle et 70 parties de ~;
toluène. Apres refroidissement et filtration, on obtient par
distillation 7.7 parties d'allyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrol-
idine, Eb/0.2 mm Hg : 148-150C, n D6 - 1,5695, P.F. de son
fumarate acide : 115-116C (isopropanol/ether).
872
EXEMPLES 38 a 42
Les composes suivants ont ete prepares selon le
procede decrit dans l'exemple 37:
38) allyl-l (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine.
39) allyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
- 40) allyl-l ~rchloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
41) allyl-l ~Tmethyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
42) allyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
_EMPLE 43
ethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine
~~? ~ ;
CH2 - C
On ajoute une solution de 3.3 parties de chlorure
d'acetyle dans 30 parties d'ether ~ une solution de 10 parties
de (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine dans 200 parties d'ether
anhydre et 4.2 parties de triethylamine. On maintient le
chauffage a reflux, pendant une heure, puis on refroidit et
filtre le m~lange et distille le filtrat. On obtient 13
parties d'acetyl-l (ph~noxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine.
Ces 13 parties sont dissoutes dans 150 parties
20 d'ether anhydre et la solution ainsi obtenue est a~outee en 90 ~-
minutes a une suspension de 3.5 parties d'hydrure de lithium
aluminium dans ~0 parties d'ether. Le melange est chauffe a
reflux pendant ~ heures supplementaires. Apr~s hydrolyse du
melange, le precipite est filtre. On obtient 9 parties
d'ethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine Eb/O.9 mm Hg : 146-
148C, n 2D4: 1~5620, P.F. de son fumarate acide : 142-143C
(acetate d'ethyle).
87Z
EXEMPLES 44 ~ 48
Les composes suivants ont ete prepares selon le
procede decrit dans l'exemple 43:
44) ethyl-l (phenoxy-3 phenyl~-2 pyrrolidine.
45) ethyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
46) ethyl-l ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny~7-2 pyrrolidine.
47) ethyl-l ~Tmethyl-4 ph~noxy)-4 pheny~7-2 pyrrolidine.
48) ethyl-l ~rmethoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrrolidine.
EXEMPLE 49
carboxymethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine
~ 0 ~
CH2 - COOH
A une solution de 23.9 parties de (phenoxy-4 phenyl)-
2 pyrrolidine dans 80 parties de benzene anhydre, on ajoute -
rapidement 8.35 parties de bromoacetate d'ethyle. Le melange
reactionnel est alors chauffe a reflux pendant 4 heures. Apres
refroidissement et filtration, le residu est traite avec 50
parties d'eau et 100 parties d'ether. On decante, distille et
on obtient 11.3 parties d'ethoxycarbonylmethyl-l (phenoxy-4
phenyl)-2 pyrrolidine, Eb/O.l mm Hg : 165C, n 2D3: 1,5524.
On chauffe a reflux pendant une heure 11 parties de
l'ethoxycarbonylmethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine ainsi
obtenue, 50 parties d'une solution normale de soude et 40
parties d'ethanol. Le melange reactionnel est concentre SQUS
vide, acidifie avec 50 parties d'une solution normale d'acide - r
chlorhydrique, traite avec 80 parties d'isopropanol anhydre,
puis concentre a nouveau.
Apres traitement par l'acide chlorhydrique et recris-
tallisation dans l'acetone, on obtient le chlorhydrate de
- 13 -
, , . ~ . ... .
carboxymethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, fondant a
114C. -
EXEMPLES 50 a 54
Les composês suivants ont ete prepares selon le
procede decrit dans l'exemple 49:
50) carboxymethyl-l (ph~noxy-3 ph~nyl~-2 pyrrolidine.
51) carboxymethyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
52) carboxymethyl-l ~rchloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-
dine.
53) carboxymethyl-l ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-
dine.
54) carboxymethyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-
dine.
EXEMPLE 55
~-hydroxyethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine
~30 ~
CH2 - CH2 - OH
On chauffe a 80C pendant 5 heures,l2 parties de
(phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine, 2.2 parties d'oxyde d'ethy- ~ -
lene et une partie d'eau. Apres refroidissement, on obtient 8
parties de ~-hydroxyethyl-l (phenoxy-4 phenyl)-2 pyrrolidine,
Eb/0.3 mm Hg : 179-180C.
EXEMPLES 5~ a 60
Les composes suivants ont ete prepares selon le
procede decrit dans l'exemple 55:
56) ~-hydroxyethyl-l (phenoxy-3 phenyl)-2 pyrrolidine.
57) ~-hydroxyethyl-l (phenoxy-2 phenyl)-2 pyrrolidine.
58) ~-hydroxyethyl-l ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-
dine.
- 14 -
7æ ,:,
59) ~-hydroxyethyl-l ~methyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-
dine.
60) ~-hydroxyethyl-l ~methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-2 pyrroli-
dine. .
- 15 - :~
.. . . . .. . . . . .. .. ...