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AMINO ARYL TRIAZINES 1-2-4

French Abstract

P R E C I S
L'invention concerne un procédé d'obtention d'aryl
triazine 1-2-4 de formule générale:
<IMG>
dans laquelle R et R' sont identiques ou différents et repré-
sentent un alcoyloxy, un dialcoyl amino ou un halogène. R1 est
un alcoyl inférieur linéaire ou ramifié, ou un alcényl. Ces
triazines sont utiles en thérapeutiques humaine et vétérinaire,
pour le traitement des algies diverses et/ou des rhumatismes
et/ou dans la prévention de l'athérome.

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Un procédé d'obtention des triazines-2 substi-
tuées de formule:
<IMG>
dans laquelle:
R et R' sont identiques ou différents et représentent
un méthoxy, un halogène ou un dialcoyl amino;
R1 est un alcoyl inférieur de 1 à 5 carbones linéaire
ou ramifié, saturé ou un alcényle de 2 à 5 C,
qui consiste à traiter une triazine de la formule:
<IMG>
dans laquelle R et R' sont comme définis antérieurement et M
est un métal monovalent choisi parmi le lithium, sodium,
potassium ou argent avec un composé de la formule R1X dans
lequel R1 est comme défini antérieurement et X est un halogène
ou le composé R1X est un sulfate d'alcoyle ayant de 1 a 5 C.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'intermédiaire triazinique est activé par action de la
soude concentrée et l'alcoylation est effectuée en présence
d'un ammonium quaternaire comme catalyseur.

3. Procédé selon la revendication 1 dans lequel la
forme triazine activée intermédiaire est obtenue par action de
l'hydrure de sodium.
4. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à
traiter une triazine par la soude à 50% pour obtenir un inter-
médiaire active 'in situ' lequel est traité par un sulfate
d'alcoyle.
5. Procédé selon la revendication 2 dans lequel l'on
fait réagir la di(paradiméthylaminophényl)-5-6, oxo-3 as tri-
azine avec le sulfate de méthyle en présence de soude pour
obtenir la méthyl-2 oxo-3 bis(p-diméthylaminophényl)-5-6 as
triazine.
6. Procédé selon la revendication 3 dans lequel l'on
fait réagir la di(p-méthoxyphényl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2
lithium avec le bromure de prényle pour obtenir la prényl-2
oxo-3 bis(p-méthoxyphényl)-5-6 as triazine.
7. Procédé selon la revendication 4 dans lequel l'on
fait réagir la di(paradiméthylaminophényl)-5-6, oxo-3 as tri-
azine avec le bromure de prényle en présence de soude concen-
tree pour former la prényl-2 oxo-3 di(p-diméthylaminophényl)-
5-6 as triazine.
8. Procédé selon la revendication 2 dans lequel l'on
fait réagir l'orthochlorophényl-5 paradiméthylamino-6 as tri-
azine avec le sulfate de méthyle en présence de soude pour
obtenir la méthyl-2 oxo-3 orthochlorophényl-5 paradiméthyl-
aminophényl-6 as triazine.

9. Procédé selon la revendication 3 dans lequel
l'on fait réagir l'oxo-3 di(p-diméthylaminophényl)-5-6 as
triazine avec le bromure d'allyle pour obtenir 1'allyl-2 oxo-3
di(p-diméthylaminophényl)-5-6 as triazine.
10. Les triazines-2 substituées de la formule
générale:
<IMG>
dans laquelle:
R et R sont identiques ou différents et représen-
tent un alcoyloxy de 1 à 5 carbones un halogène ou un
dialcoyl amino dans lequel le radical alcoyl a 1 à 5 carbones;
R1 est un alcoyl inférieur de 1 à 5 carbones
linéaire ou ramifié saturé ou un alcoyl inférieur insaturé
ayant de 2 à 5 carbones
lorsque préparées par le procédé de la revendication 1 ou par
un procédé chimique équivalent.
11. La méthyl-2 oxo-3 bis(p-diméthylaminophényl)-
5-6 as triazine lorsque préparée par le procédé de la reven-
dication 5 ou par un procédé chimique équivalent.
12. La prényl-2 oxo-3 bis(p-méthoxyphényl)-5-6 as
triazine, lorsque préparée par le procédé de la revendication
6 ou par un procédé chimique équivalent.
13. La prényl-2 oxo-3 di(p-diméthylaminophényl)-5-6
as triazine, lorsque préparée par le procédé de la revendica-
tion 7 ou par un procédé chimique équivalent.
11

14. La méthyl-2 oxo-3 orthochlorophényl-5 para-
diméthylaminophényl-6 as triazine, lorsque préparée par le
procédé de la revendication 8 ou par un procédé chimique
équivalent.
15. L'allyl-2 oxo-3 di(p-diméthylaminophényl)-5-6 as
triazine, lorsque préparé par le procédé de la revendication 9
ou par un procédé chimique équivalent.
12

Description

66~
La presente invention a pour objet un procede d'ob-
tention de nouvelles triazines 1-2-4 de formule generale (I):
~ ~N~ 1
R~ ~ N ~ 0 (I)
dans laquelle:
R et R' sont identiques ou differents et representent
un alcoyloxy, un dialcoyl amino, le radical alcoyl ayant de 1 a
5 C ou un halog~ne, ~.
Rl est un alcoyl inferieur de 1 a 5 C lineaire ou
ramifie, un alcenyle ayant 2 a 4 C, par exemple un methyle, un
allyle, un prenyle.
Les triazines 1-2-4 de formule generale (I) sont
obtenues par la reaction d'une triazine de formule generale
(III~:
R~N~N - M .,
R~ ~ N ~ 0 (III)
dans laquelle R et R' sont comme definis anterieurement et M
represente un metal monovalent choisi parmi le sodium, potas-
sium, lithium ou l'argent, avec un reactif RlX o~ Rl est tel
que defini anterieurement et X est un halogene ou le RlX est un
sulfate d'alcoyle ayant de 1 a 5 C.
Plus particulierement les triazines de formule (I)
sont obtenues selon le schema reactionnel:
_
. ~ . , ~- , , ~. .... . . . .

1~366~
R ~ o NH2-y/ R~ ~N~N~H
R~o N~l~c_o 3 R'~ ~ RlX ~ (I)
Les ~ dicetones connues ou originales sont pre-
parees par l'une des methodes suivantes en fonction de la
nature des substituants.
a) Dimerisation des aldehydes en presence de cyanure
de potassium
R~3CHo- > R~OH R > R~10l ~
b) Par reaction de Friedel et Crafts par acylation
avec le chlorure d'oxalyle
O O
1 o 3,N43 Cl _ e c-cl > c H3 ~3C-C~ ~CH3
c) Dicetones disymetriques par rearrangement selon
la reaction
O O O O ,
R~3C_C~3R + R~_3CHO > R~ll II~R . .
KCN
Les dicetones obtenues selon l'une des voies citees
(a, b, ou c) sont traitees par le chlorhydrate de semi car-
bazide dans l'acide acetique de preference pour conduire aux
triazines intermediaires de formule II: :
R~
\=/\T~N~N - H
bN~o ~ ~:
formule II
. '.''~
-- 2

366~3
Ces triazines intermediaires sont ensuite N-substi-
tuees en position 2 selon la presente invention qui consiste a
traiter les triazines de formule II par un raactif RlX (Rl tel
que defini precedemment), X est un halogene ou RlX peut etre un
sulfate d'alcoyle. Cette N-substitution est realisee apres
activation de la liaison N-H sous forme de liaison a caractere
ionique `N - M o~ M est un metal tel que Na, K, Ag, Li, cette
forme activee pouvant etre obtenue isolee ou non isolee (~
situ)-. Ces triazines sont utiles en therapeutiques humaine et
veterinaire. Elles peuvent servir a preparer des medicaments
destines au traitement des algies diverses et/ou des rhumatis-
mes et/ou dans la prevention de l'atherome.
A titre d'exemple nous citons la preparation de
quelques composes de formule I obtenus selon le procede objet
de l'invention. ~-^
EXEMPLE 1
Di(p-dimethylaminophenyl)-5-6,oxo-3 as triazine
Etape 1: Preparation de p-dimethylamino benzile
Dans un reacteur de 100 litres, introduire 15 litres
de chlorure de methylene et 3980 g (30 moles) de chlorure
d'aluminium. Ajouter ensuite a 0 sous agitation 1900 g de
chlorure d'oxalyle (15 moles). A cette temperature et sans
depasser 10C une solution de 3640 g (30 moles) de dimethyl-
aniline dans 4 litres de chlorure de methylene est ajoutee
lentement. Apres addition, laisser revenir ~ temperature
ambiante, puis chauffer 30 minutes au reflux. Refroidir la
masse reactionnelle a 15C, et verser lentement dans 35 litres
d'eau contenant 5 litres d'acide chlorhydrique (d = 1.18). En
40 minutes l'hydrolyse est terminee. Le chlorure de methylene
est evapore sous pression reduite, puis l'on introduit 70
litres d'eau pour faciliter la precipitation du produit.

31Ei~9
Après filtration, on recupère le produit brut qu~,
après dissolution dans le dichlorethane et precipitation par
l'hexane, donne le p-dimethylamino benzile. Point de fusion:
201C
Etape_2: Preparation de la di(paradimethylamino-
phenyl)-5-6,oxo-3 as triazine
Dans un reacteur de 10 litres contenant 3 litres
d'acide acetique sont ajoutes 890 g de p-dimethylamino benzile
(3 moles) et 670 g (6 moles) de chlorhydrate de semi carba-
zide. Après chauffage 2 h à 115C, le milieu reactionnel est
refroidi et verse dans 12 litres d'eau. La solution est neu-
tralisee par addition de 2200 9 de soude en solution dans 4
litres d'eau, la triazine precipite en fins cristaux jaunes.
Maintenir l'agitation 30 minutes et filtrer. On
recupère après sechage à l'etuve a 100C, 1000 g de di(para-
dimethylaminophenyl)-5-6,oxo-3 as triazine (rendement : quanti-
tatif).
EXEMPLE 2
Di(p-dimethylaminophenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2 sodium `~
En faisant reagir la di(p-dimethylaminophenyl)-5-69
oxo-3 as triazine avec de la soude ou de l'hydrure de sodium
l'on obtient la di(p-dimethylaminophenyl)-5-6, oxo-3 as tri-
azinyl-2 sodium. Ce produit solide est jaune orange et a un
point de fusion superieur ~ 260C et son analyse est comme
suit:
Microanalyse: C % ~ % N % O % Na ~
calcule63.85 5.64 19.60 4.48 6.43
trouve 63.7 5.6 19.4 _ 6.6
.: :: .- . ... ... . . .

36~g
EXEMPLE 3
La di(p-methoxyphenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2 sodium
En procedant selon l'exemple 1 et en remplaçant la
dimethylaniline par le methoxyphenyl l'on obtient la di(p-
methoxyphenyl)-5-6, oxo~3 as triazine.
Une mole de di(p-methoxyphenyl)-5-6, oxo-3 as tri-
azine est ensuite traitee par une quantite equimoleculaire
d'hydrure de sodium dans 5 1 de DMF. La suspension epaisse
obtenue est essoree sur fritte, lavee a l'ether et sechee. Un
produit solide jaune est isole; il est soluble dans l'eau,
insoluble dans les solvants organiques. Son point de fusion
est superieur a 260C.
Microanalyse: C % H % N % 0 % Na %
¦calcule61.63 4.2612.68 14.49 6.94
¦trouve61.4 4.20 12.7 7.1
EXEMPLE 4
La di(p-methoxyphenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2 argent
Une solution aqueuse de di(p-methoxyphenyl)-5-6, oxo-
3 as triazinyl-2 sodium obtenue selon l'exemple 3 est traitee
par un exces d'une solution ammoniacale diluee de nitrate
d'argent. Le produit solide jaune pâle obtenu est lave a l'eau
et à l'ether puis seche. Son point de fusion est superieur
260C.
Microanalyse: C % H % N % 0 % Ag %
¦calcule49.06 3.39 10.1 11.53 25.92
¦trouve48.31 3.62 9.65 _ 26.75
EXEMPLE 5
La di(p-dimethylaminophenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2 argent
En procedant selon l'exemple 4, et en substituant la
- 5 -
. .

'3~S9
di(p-methoxyphenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl sodium par la di-
(p-dimethylaminophenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2 sodium l'on
obtient la di(p-dimethylaminophenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2
argent.
Produit solide marron:
Decomposition a 220C:
Microanalyse: C % H ~ W ~ 0 % Wa
calcule51.6 4.56 15.84 3.6224.39
trouve 51.7 4.6 15.8 23.9
EXEMPLE 6
La di(p-methoxyphenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2 lithium
En procedant selon l'exemple 1 et en utilisant la
lithine au lieu de la soude avec la di(p-methoxyphenyl)-5-6,
oxo-3 as triazine l'on obtient la di(p-methoxyphenyl)-5-6, oxo-
3 as triazinyl-2 lithium.
EXEMPLE 7
La di(p-dimethylaminophenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2
potassium
En procedant suivant l'exemple 1 et en substituant le
ter-butylate de potassium dans le toluène pour la soude l'on
obtient la di(p-dimethylaminophenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2
potassium. ;
EXEMPLE 8
La methyl-2 oxo-3 di(paradimethylaminophenyl)-5-6 as triazine
Dans un reacteur de 10 litres sont ajoutes une solu-
tion de 2 litres de soude a 50%, 2 litres de chlorure de
methylene et 334 9 (1 mole) de di(paradimethylaminophenyl)-5-6,
oxo-3 triazine obtenue dans l'exemple 1. Puis introduire en 5
minutes 100 ml de dimethyl sulfate ~1.1 mole). L'agitation est
maintenue a temperature ambiante pendant 8 heures et l'on jette
le milieu reactionnel dans 8 litres d'eau. La phase organique
- 6 -

6~
est recuperee et lavee ~ l'eau jusqu'~ neutralit~.
Apres sechage et concentratlon de cette phase orga-
nique, ajouter 2.5 litres d'hexane pour faciliter la precipi-
tation. On recupere 300 9 de cristaux (rendement: 80%):
Cristaux jaunes
Point de fusion: 204C.
Insoluble dans l'eau, les bases diluees, le benzene et l'ether.
Soluble dans les acides dilues, l'alcool et le chlorure de .,
methylene.
EXEMPLE 9
La prenyl-2 oxo-3 di(p-methoxyphenyl)-5-6 as triazine
En operant comme dans l'exemple 8 et en faisant reagir
la di(p-methoxyphenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2 lithium avec
le bromure de prenyle l'on obtient la prenyl-2 oxo-3 di(p-
methoxyphenyl)-5-6 as triazine sous ~orme de cristaux jaunes
ayant un point de fusion de 103C. Ces cristaux sont inso-
lubles dans l'eau, les acides et les bases dilues et l'ether et
solubles dans l'alcool, le benzene et le chloroforme.
EXEMPLE 10
La ~renyl-2 oxo-3 di(p-dimethylaminophenyl)-5-6 as triazine
En procedant comme dans l'exemple 9 et en utilisant
la di(p-dimethylaminophenyl)-5-6, oxo-3 as triazinyl-2 sodium
avec le bromure de prenyle, l'on peut accQlerer la N-alcoyla-
tion en introduisant un catalyseur ammonium quaternaire, plus
specifiquement le chlorure de benzyl triethyl ammonium. Apres
2 heures de reaction on obtient des cristaux jaune orange qui
sont la prenyl-2 oxo-3 di(p-dimethylaminophenyl)-5-6 as tri-
azine (rendement 85 à 90%).
Point de fusion: 210C.
Soluble dans les acides dilues aqueux, l'alcool et le chlorure
de methylene.
-- 7

366~
EXEMPLE 11
La methyl-2 oxo-3 (o-chlorophenyl)-5 (p-dimethylaminophenyl)-6
as triazine
En procedant suivant l'exemple 8, et en remplaçant la
di(p-dimethylaminophenyl)-5-6, oxo-3 as triazine par l'oxo-3
(o-chlorophenyl)-5 (p-dimethylamino)-6 as triazine l'on obtient
avec un rendement de 75% la methyl-2 oxo-3 (o-chlorophenyl)-5
(p-dimethylamino)-6 as triazine sous forme de cristaux jaune
orange ayant un point de fusion de 213C. Ce produit est inso-
luble dans l'eau, les bases diluees et l'ether et soluble dans
le chlorure de methyl~ne, le benzene, l'alcool, le chloroforme '
et les acides dilues.
EXEMPLE 12
L'allyl-2 oxo-3 di(paradimethylaminophenyl)-5-6 as triazine
En traitant la triazine intermediaire de l'exemple
n 1 par une quantite equimoleculaire d'hydrure de sodium, puis
par le bromure d'allyle, on obtient le derive de formule:
CH3~N _ ~ ~ N~N-CH2-CH-CH2
CH3 ~ N ~ 0
Cristaux jaunes .
Point de fusion: 160C.
Soluble dans les acides dilues, l'alcool, le benzene, le
chloroforme et le chlorure de methylene.
Insoluble dans l'eau, les bases diluees et l'ether.