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La présente invention concerne de nouveaux dérivés de
1,3-benzodioxine, répondant à la formule générale I' :
R ~ COOR'
R3 ~
, _ .. . ..
dans laquelle R'l représente un atome d'hydrogène, un radical
alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical 2,3-
dihydroxypropanyle, un radical (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl)
méthyle ou un radical dialcoylaminoalcoyle dont les radicaux
alcoyles renferment de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente
un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5
. atomes de carbonel R3 représente un atome d'hydrogène, un radical
alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle,
R2 et R3 ne pouvant toutefois pas représenter ~imultanément un
atome d'hydro~ène, et R4 et R5, identiques ou difEérents, repré-
sentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, sous
formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges
.. de ces isomères, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux,
d'aluminium, d'ammonium et d'amines pharmaceutiquement acceptables
des produits de formule I' dans laquelle R'l représente un atome
d'hydrogène et les sels d'addition avec les acides pharmaceuti- `
quement acceptables des produits de formule I' dans laquelle R'1
représente un radic:al dial~oylaminoalcoyle. L'invention a trait
également à un proc:édé de préparation de ces nouveaux dérivésO
L'invention vise notamment le produit de formule
générale I : ~
~ . .
~33~35
C
dans laquelle Rl et R2, identiques ou différents, représentent
chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1
à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un
radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical
phényle, R2 et R~ ne pouvanttoutefois pas représenter simultané-
ment un atome d'hydrogène, et R4 et R5, identiques ou différents,
représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène,
sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de
mélanges de c~s isomères, ainsi que les sels alcalins, alcalino-
terreux, d'alominium, d'ammonium et d'amines des produits de
formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone
peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle,
isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle.
L'expression atome d'halogène peut désigner, par exemple,
un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor.
Par l'expression "mélanges de ces isomères", on entend
mélange d'isomeres racémiques ou mélange d'isomères optiquement
actifs, en quelque proportion que ce soit.
Il peut s'agir notamment de mélanges en proportion
quelconque de racémiques, de mélanges en proportion quelconque de
deux antipodes optlques, de mélanges en proportion quelconque de
deux produits optiquement actifs diastéréoisomères.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de
formule I dans llquelle Rl représente un atome d'hydrogène,
.~ ~
: . , . : .. .- .. : ~- ~. ,,, . .,. .:
~ ` ~
peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de
lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de Eormule I, dans la-
quelle Rl représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines
usuelles. Parmi les amines usuellesv on peut citer les monoalcoyl-
amines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine,
la propylamine, les dialcoylamines, l:elles que, par exemple, la
diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trial.coyl-
amines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la
pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine.
Les sels d'addition avec les acides peuvent être, par
exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhy-
drique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acéti-
que, maléique~ fumarique, succinique, tartrique, les acides
alcoylmonosulfoniques, tels que, par exemple, l'acide méthane-
~- sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane sulfonique,
les a~ides alcoyldisuloniques, tels que~ par exemple, l'acide
,~-éthane disulfonique.
Parmi les produits de l'invention, on peut citer en
particulier:
- Les produits, tels que définis par la formule générale
I ci-dessus, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, ~1
et R2, identique ou différents, représentent un atome d'hydrogène
ou un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou un
-radical phényle, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente
un atome d'hydrogène ou un atome de chlore sous formes racémiques
ou optiquement actives ou sous ~orme de mélanges de ces isomères,
ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium,
d'ammonium et a'amines desdits produits de formule I, dans la-
quelle Rl représente un atome d'hydrogène;
- Les produits, tels que définis par la formule géne-
rale I ci-dessus, caractérisés en ce que, dans ladite formule I,
-3-
3Eii~35
Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2
représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthyle
ou un radical phényle, R4 représen~e un atome d'hydrogène et R5
- représente un atome de chlore, sous :Eormes racémiques ou optique-
ment actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que
les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et
d'amines desdits produite de formule I, dans laquelle Rl repré-
-sente un atome d'hydrogène, et notamment :
- sous leurs formes ra~émiques et optiquement actives, les produits
dénommés dans les exemples. Parmi ceux-ci, on peut citer notam~
ment sous formes d'isomères A, tels qu'obtenus dans les exemples,
les produits dont les noms suivent :
- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl r4~ 1,3-benæodioxin-2-carboxyl-
ate de méthyle;
- le 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl ~H~ 1,3-benzodioxin-
. 2-carboxylate de méthyle;
- le 6-chloro 4-mathyl 4-phényl ~4H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxyl-
ate d'éthyle;
- l'acid.e 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~H~ 1,3-benzodioxin-2-
carboxylique;
- l'acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl ~4H~ lr3-benzodioxin-
-2-carboxylique,'
le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~ H,7 1,3-benzodioxin-2-carboxyl-
ate de sodium;
- l'acide 6~chloro 4-13-chlorophényl) 4 méthyl ~ H~ 1,3-benzo-
dioxin-2-carboxylique;
- les isomères d et 1 de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~ H~
1,3-benzodioxin-2-carboxylique.
On peut citer également:
~ les sels de pipéridine des deux racémates diastéréoisomères A
et~ del'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~ H~ -benzo
dioxin-2-carboxylique ; .
...r.!~ 4-
.. ,~
~ 3~5
. :```
- les isomères cl et 1 des deux racemates diastereoisom~res A e-t
B de l'acide 6-chloro 4-methyl ~-phenyl ~ 4H~ 1,3-benzodioxin-
2-carboxylique;
ainsi que, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives:
- le 6-chloro 4-methyl 4-phenyl / ~H_ 7 1,3-benzodioxin-2-carboxyl-
ate de (2,2-dimethyl 1,3-dioxolan-4-yl) methyle;
- le 6-chloro 4-methyl 4-phenyl / 4~_ 7 1,3-benzodioxin-2-carboxyl-
ate de 2,3-dihydroxy propanyle, et
- le 6-chloro 4-methyl 4-phenyl / 4H_ 7 1,3-benzodioxin-2-carboxyl-
10 ate de 2-(diethylamino)ethyle, ainsi que ses sels d'addition
avec les acides.
On désigne par le terme "isomere A", l'une ou l'autre
des deux formes racemiques diastereoisomères des produits de
formule I qui presentent deux atomes de carbone asymetriques.
-Selon l'invention, les produits tels que definis par
la formule generale I ci-dessus, ainsi que les sels alcalins,
alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines pharmaceu-
tiquement acceptables des produits de formule I,dans laquelle R
represente un atome d'hydrogène, sont obtenus par un procede
caracterise en ce que l'on~ait reagir un produit de formule II:
OH
\ C / (II)
R3 ~ R4
dans laquelle R3, R4 et R5 sont definis comme precedemment, avec
un sel de metal alcalin d'un produit de formule III:
R2
C-COOH (III)
Cl
dans laquelle R2 est defini comme precédemment, en presence d'un
agent de condensation basique, et obtient un sel de metal alcalin
d'un acide correspondant à un produit de formule I, dans laquelle
-- 5 --
68~i
Rl représente de l'hydrog~ne, sel que, le cas échéan-t, l'on
traite par un acide, pour obtenir llacide de formule I corres-
pondant, acide que, le cas échéant, l'on salifie ou estérifie,
pour obtenir le sel ou l'ester correspondant et que, de plus, le
cas échéant, on isole les produits de formule I sous formes racé-
miques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces
isomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, le procédé de preparation ci-dessus decri-t est realise
de la manière suivante:
- La sel de metal alcalin du produit de formule III peut
être notamment un sel de sodium, de potassium, de lithium;
- I.'agent de condensation basique peut être notamment
un alkylate alcalin, tel que le methylate de sodium, l'ethylate
de sodium, le terbutylate de sodium; un hydrure alcalin, tel que
l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium; un amidure alcalin
tel que l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure
de lithium, le sodium.
- La réaction du produit de formule II avec le produit
de formule III est réalisée au sein d'un solvant organique, tel
que, par exemple, le benzene, le toluène, le xylène, l'éther ~thy-
lique, le dioxanne, le dimethylformamide, le tetrahydrofuranne,
l'hexamethyl phosphorotriamide ou au sein d'un melange de ces
solvants.
On peut egalement operer en presence d'un compose servant
de catalyseur, de type ether - couronne, tel que, par exemple, le
dibenæo-18 couronne-6, le dicyclohexyl-18 couronne-6 ou le
18-couronne-6, eventuellement en melange avec un solvant organique,
tel que, par exemple, le dioxanne.
La réaction peut être realisee à une temperature allant
de -10C à la temperature de reflux du milieu reactionnel.
- 6 -
- On Eait réagir le produi.t de formule II avec l'agent
de condensation basi.que avant de le faire réagir avec le produ.it
de formule III.
Les produits de formule generale I, dans laquelle Rl
represente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone,
lorsqu'ils sont prepares par esterification de l'acide corres-
pondant, sont prepares par action sur cet acide d'un alcool de
formule: ;
RlOH
dans laguelle Rl représente un radical alcoyle contenant de 1 a
5 atomes de carbone, de preference, en milieu acide.
On peut operer, par exemple, en presence d'un acide,
tel que l'acide chlorhydrique, l'acide paratoluène sulfonique, ou
en présence d'une résine acide.
Les esters de formule générale I, dans laquelle Rl
représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone,
peuvent egalement être preparés par transestérification.
Les produits de formule I, dans laquelle Rl représente
un radical méthyle peuvent également être prepares par action du
dia~ométhane sur le produit de formule I, dans laquelle R
représente un atome d'hydrogène au sein d'un solvant organique.
Les esters de formule generale I, peuvent egalement
être préparés de manière usuelle à partir d'un derive fonctionnel
de l'acide correspondant de formule I, tel que, par exemple,
le chlorure d'acide Les dérivés fonctionnels des acides de
formule I, sont preparés selon les méthodes usuelles.
~ es sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium,
d'ammonium et d'amines des produits de formule I ci-dessus, dans
laquelle Rl represente un atome d'hydrogène, peuvent être prepares
par reaction, sur lesdits produits de fromule I, des bases
correspondantes.
,. .. . .. .. ....
36~5
La base peut être une base minérale ou organique, telle
que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium,
l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'alu-
minium, l'ethylate de sodium, l'éthylate de potassium, l'ammoniac
ou une amine, telle que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine,
la propylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propyl-
amine, la triéthylamine, la pipéridine, la morpholine, la pipe-
razine ou la pyrrolidine.
La réaction est realisee, de préférence, dans un solvant
ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique,
l'éthanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle.
Suivant une variante du procédé de préparation des
produits de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels alcalins,
alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines, on fait
- réagir un produit de formule II:
~ OH
"JI,
R3 / ~ I ~ R4
~
dans laquelle R3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-
dessus, avec un sel de métal alcalin d'un produit de formule III':
l-COOH (III')
Y ~'
dans laquelle Y représente un atome de brome ou un atome d'iode,
et R2 a la signification indiquée ci-dessus, en présence d'un ;~
agent de condensation basi~ue et, le cas échéant, poursuit la
synthèse comme precédemment.
Les conclitions préférentielles de mise en oeuvre de ce
procede sont identiques à celles qui ont ete decrites precedem-
ment.
.~
- , . . . . ......... .. .. . .
36~35
.
Il a éte decrit ci-dessus un procédé de préparation des
produits de formule I~dans laquelle Rl représente un atome d'hydro-
gène ou un radical alcoyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone,
correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R'l a la
valeur de Rl ci-dessus.
En ce qui concerne les produits de formule I', tels que
définis ci-dessus, dans laquelle R'l représente un radical 2,3-
dihydroxypropanyle, un radical (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl)
méthyle ou un radical dialcoylaminoalcoyle, dont les radicaux
alcoyles renferment de 1 a 4 atomes de carbone, R2, R3, R~ et R5
etant definis comme precedemment, sous formes racémiques ou
optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomeres,
ainsi que les sels d'addition avec les acides des produits de
formule I' dans laquelle R'l représente un radical dialcoylamino-
alcoyle, ceux-ci sont obtenus selon l'invention par un procédé
caracterise en ce que l'on traite un acide de formule I dans
laquelle Rl represente un atome d'hydrogene, ou un derive fonc-
tionnel de cet acide, par un alcool de formule R'lOH dans ;
laquelle R'l represente un radical (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-
yl) methyle, ou un radical dialcoylaminoalcoyle, dont les radicaux
alcoyles contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, traite, le cas
echeant, le produit obtenu de formule I' dans laquelle Rll
represente un radical dialcoylaminoalcoyle, par un acide pour en
former le sel, on traite, le cas echeant, le produit obtenu de
formule 1' dans laquelle R'l represente un radical (2,2-dimé~hyl
1,3-dioxolan-4-yl) méthyle par un agent d'hydrolyse pour obtenir
le produit de formule I' correspondant, dans laquelle R'l repré-
sente un radical 2,3-dihydroxypropanyle et que, de plus, le cas
échéant, on isole les produits de formule I' ou leurs sels sous
formes racémiques ou optiquement actives, ou sous forme de
mélanges de ces isomères.
~.: . : . .
,, - . : ~
.g336~35
Dans des conditions préferentielles, de realisation du
procede ci-dessus decrit, on opere de la maniere suivante:
- le derive fonctionnel de l'acide de formule I peut être, par
exemple un ester ou un halogenure d'acide.
Le derive fonctionnel est préparé a partir de l'acide
de formule I de manière usuelle;
- la réaction est réalisée de préfé:rence au sein d'un solvant
organique tel que, par exemple, le ben~ene, le toluène, le
xylene, l'éther éthylique;
- la réaction de salification des produits de formule I' dans
laquelle R'l représente un radical dialcoylaminoalcoyle est
réalisée de maniere usuelle;
- la réaction d'hydrolyse est réalisée par hydrolyse acide,
l'acide utilisé peut etre, par exemple, l'acide chlorhydrique.
Egalement selon l'invention, les produits de formule
générale I ci-dessus, dans laquelle R4 et R5 représentent un at~me
d'hydrogene, peuvent etre préparés par un procédé, caractérisé en
ce que l'on soumet un produit de formule I, dans laquelle R4 ou R5
ou R4 et R5 représentent un atome de chlore à l'action de l'hydro- . . r
gene en présence d'un catalyseur, et obtient le produit de formule
I correspondant, dans laquelle R4 et R5 représentent un atome
d'hydrogene.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre
de l'invention, le procédé qui vient d'être décrit est réalisé
de la maniere suivante:
- Le catalyseur peut etre notamment le palladium.
- On opère en milieu alcalin. La base utilisée peut
etre, par exemple la triéthylamine, la triméthylamine, la
diméthylaniline, ].a pyridine.
On opere au sein d'un solvant organique, te'L que, par
exemple, l'ethanol, le methanol, l'isopropanol.
-- 10 --
36~5
Les produits de formule I ou I' ci~dessus présentent au
moins un carbone asymetrique (carbone en position 2) et peuvent
en presenter un second (carbone en position 4) pour certaines
valeurs des substituants R3 et R4.
Le produit de ~ormule II utilise au départ de la prepa-
ration des produits de formule I ou I' selon l'invention, peut ne
pas presenter de carbone asymetrique, pour certaines valeurs des
~ substituants R3 et R4.
; La reaction d~ln tel produit de formule II avec un
produit de formule III ou III' ci-dessus, selon l'invention,
conduit a l'obtention d'un produit de formule I ou I' comportant
un seul atome de carbone asymetrique sous forme de racemique, que
l'on peut ensuite dedoubler en ses antipodes optiques par des -~
methodes connues dans la technique, comme par exemple, la formation
de sels au moyen de bases optiquement actives.
Le produit de formule II utilisé peut comporter un
atome de carbone asymétrique. Il peut être utilise sous sa forme
racemique ou sous une forme optiquement active.
Le produit de formule I ou I' obtenu a partir d'un
tel produit de formule II, comporte deux atomes de carbone asyme-
triques. Il existe, en consequence, sous di~erentes formes
isomeres qui peuvent être obtenues separement par des methodes
connues dans la technique.
Les racemates ou les produits optiquement actifs dias-
tereoisomeres (qui pourraient être denommés par les préfixes cis
et trans), peuvent être obtenus séparément, par exemple, par
cristallisation selective, par répar-tition a contre-couran-t ou
par chromatograph:ie sur colonne.
Ces racémates peuvent, de plus, être resolus en leurs
enantiomeres opt:iques par des methodes connues dans la technique
comme par exemple, la formation de sels au moyen de bases opti-
quement actives.
;
~ ~L.r.~36~3S
Les différentes formes isomères ainsi obtenues peuvent
egalement, si desiré, être mélangées afin de constituer le mélange
souhaité.
Les produits, tels que définis par la formule générale
I' et notamment I, sous formes racémiques ou optiquement actives
ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que leurs sels
alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium, d'amines et,
le cas échéant, leurs sels d'addition avec les acides, présentent
d'interessantes proprietes pharmacologiques; ils mani~estent
notamment une activite hypolipemiante marquee; ils réduisent les
taux plasmatiquesdes lipides: triglycérides et cholestérol.
Ces propriétés justifient l'utilisation en thérapeu-
tique, à titre de médicaments, des produits, tels que définis par
la formule I' et notamment I ci-dessus, sous formes racémiques.
ou optiquemen-t actives ou sous forme de mélanges de.ces isomères, .
ainsi que de leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium,
d'ammonium et d'amines pharmaceutiquement acceptables, dans le
cas où Rl ou R'l représente un atome d'hydrogène, ainsi que des
sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables
desdits produits de formule I', dans laquelle R'l représente un .:~-
radical dialcoylaminoalcoyle.
Parmi lesdits produits de formule I' et notamment I et ~ .
lesdits sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer
notamment, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ou
sous forme de mélanges de ces isomères, les produits de formule I,
dans laquelle Rl et R2, identiques ou différents, représentent
chacun un atome d'hydrog~ne ou un radical méthyle, R3 repr~sente
un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle,
R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome
d'hydrogène ou un atome de chlore, ainsi que les produits de
formule I, dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un
radical méthyle, R~ et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène,
- 12 -
R3 représente un atome d'hydro~ène, un radical méthyle ou un
radical phenyle et R5 represente un atome de chlore, ainsi
que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium
et d'amines desdits produits de formule I, dans laquelle Rl repre-
sente un atome d'hydrogene.
Parmi les produits de formules I' et I ci-dessus, on peut
citer notamment ceux decrits dans les exemples et plus particu-
lierement leurs isomeres ~ decrits et definis precedemment.
L'ensemble des produits ci-dessus definis constituent
des medicaments tres utiles en therapeutique humaine, notamment
dans le traitement de l'hyperlipemie aigu~ ou chronique, des insuf- ;
fisances~ cardiaques d'origine atheromateuse,~des etats angineux
chroniques.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé,
le sujet traite et l'affection en cause, peut être, par exemple de
0,05 a 1 g par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les produits de formules I' et notamment I, ainsi que
leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis ci-
dessus, peuvent etre employés pour préparer des compositions phar-
maceutiques renfermant, ~ titre de principe actif, l'un au moinsdesdits produits ou sels.
Ces compositions sont realisees, de façon a pouvoir
être administrees par la voie digestive ou parenterale. Elles
peuvent être solides ou liquides et se presenter sous les formes
pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme
par exemple, les comprimés, simples ou d~agéifiés, les gelules,
les granules, les suppositoires, les preparations injectables;
elles sont preparees selon les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incoxpores a
des excipients habituellement employes dans ces compositions
pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
l'amidon, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehi-
685
cules aqueux ou non, les corps ~ras d'origine animale ou vegetale,les derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouil-
lants, dispersants cu emulsi~iants, les conservateurs.
Le procéde de l'invention permet d'obtenir, a titre
de produits industriels nouveaux utiles pour la preparation des
produits de formules I et I', les produits suivants, sous leurs
formes racemiques ou optiquement actives:
- le 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-phényl benzène
méthanol,
- les produits de formule II'A:
~ ~ / OH
~I`~C -- (II'A)
R'3 ~ \
¦ ~ - R'~
dans laquelle R'4 représente un atome~de chlore ou un atome
de fluor, R'5 représente un atome de chlore, R'3 represente un
radical alcoyle contenant de 2 a 4 atomes de carbone, R'3 pouvant
également représenter un radical méthyle lorsque R'4 représente
un atome de ~luor.
Les produits de ~ormule II sont pour la plupart connus.
Les produits de ~ormule II, qui ne sont pas connus, dans
laquelle R3 represente un atome d'hydrogène, peuvent être preparés
par reduction des dérives de benzophenone correspondants de for-
mule A:
~ OH
R5~
~/\ C~
~ (A)
~` /
- 14 -
~368S
au moyen, par exemple, d'un hydrure mixte, en opéran-t au sein
d'un solvant organigue.
Les produits de formule II, qui ne sont pas connus,
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant de 1 a 5
atomes de carbone, ou un radical phenyle, peuvent être prepares
par action sur un derive de benzophenone correspondant de formule
A ci-dessus, au sein d'un solvant o:rganique, d'un derive organo-
magnesien de formule:
R3-Mg-Hal
dans laquelle Hal represente un atome de chlore ou de brome, et
R3 a la valeur qui vient d'ètre indiquee ci-dessus. Un tel
procede est illustre ci-apres dans la partie experimentale.
Les exemples donnes ci-après illustrent l'invention
sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Acide 6-chloro 4-methyl 4~phenyl / 4H 7 1,3-benzodioxin-
2-carboxylique (melange des deux racemates diastereoisomères)
On melange en agitant 8,1 g d'amidure de sodium et 100
ml de toluene, ajoute, goutte a goutte en ~agitantj une solution
obtenue par dissolution de 24,9 g de 5-chloro 2-hydroxy a-methyl
a-phenyl benzene methanol dans 250 ml de toluene, porte le melange
au reflux pendant 4 heures 30 minutes, amene le melange a
temperature ambiante, ajoute, par petites fractions en agitant,
18 g de dichloracetate de potassium, ajoute 20 ml d'hexamethylphos-
phorotriamide, porte au reflux pendant 5 heures, refroidit le me-
lange jusqu'a ce qu'il soit à la temperature ambiante, ajoute
lentement 10 ml d'acetate d'ethyle, puis, goutte à goutte, 250 ml
d'eau. On recueille la phase aqueuse~ extrait a nouveau la phase
organique par 3 fois 100 ml d'eau et reunit les differents extraits
aqueux que l'on lave par 3 fois 100 ml d'ether. On acidifie la
phase aqueuse d'extraction qui contient le sel de potassium du
~36~35
produit at-tendu par barbotage d'anhydride sulfureux et l'on
extrait par 4 fois 100 ml d'ether. On lave la phase etherée
d'extraction par 3 fois 50 ml d'eau. On sèche la phase organique
sur sulfate de magnesium, traite au charbon actif, evapore le
solvant sous vide. On obtient 24 g de produit brut que l'on
` cristallise dans 100 ml d'un melange cyclohexane-benzène 90 ~ 10,
sèche les cristaux obtenus et obtient 15,2 g d'acide 6-chloro
4-méthyl 4-phényl / 4H_ 7 1,3-benzodioxin-2-carboxylique. F = 142C.
Analyse (C16Hl3cl~)
Calcule : C~ 63,06 ~% 4,30 C1% 11,63
Trouvé : 63,3 4,4 11,5
Le 5-chloro 2-hydroxy a-methyl a-phenyl benzène
méthanol, utilisé au depart de la preparation de l'acide 6-chloro
4-methyl 4-phenyl / 4H_/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique, peut être
prépare de la manière suivante:
On disperse en agitant 14 g~de magnesium en tournure dans
100 ml d'ether anhydre, ajoute, goutte à goutte et sous agitation,
une solution obtenue par dissolution de 76 g d'iodure de methyle
dans 200 ml d'éther anhydre, porte au reflux pendant 1 heure,
refroidit jusqu'à la temperature de 15-20C, puis ajoute, à cette
température, une solution obtenue par dissolution de 59 g de
5-chloro 2-hydroxy benzophénone dans 250 ml de benzène anhydre,
distille en partie l'ether, puis porte à nouveau au reflux
pendant 2 heures. On refroidit alorslemelange jusqu'à une
température de 5 - 10C et ajoute, goutte à goutte, 250 ml d'acide
chlorhydrique 3N.
On décante et recueille la phase organique, lave la phase
aqueuse par 2 fois 100 ml de benzène.
On lave la phase organique d'extraction à l'eau, puis
par une solution saturee de bicarbonate de sodium, puis finalement
par 2 fois 50 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de
- 16 -
j85
magnésium, puis évapore le solvant sous vide, obtient 58,9 g decristaux que l'on reprend par de l'é-ther de petrole (Eb. 60 - 80C)
et obtient 53 g de 5-chloro 2-hydroxy a-methyl a-phenyl benzène
methanol. F = 106 C.
Analyse (C14Hl3cl2)
Calcule : C% 67,61 H% 5,27 Cl% 14,26
Trouvé : 67,8 5,4 14,2
Exemple 2 : Isomères A et B du 6-chloro 4-methyl 4-phenyl / 4H 7
1,3-benzodioxin-2-carboxylate de methyle
On prépare une solution de 2,25 g de diazométhane dans
150 ml de chlorure de méthylène, refroidit cette solution à 5C,
y ajoute, goutte à goutte à 5C, une solution obtenue par disso-
lution de 3,3 g d'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phenyl / 4H~ 1,3-
benzodioxin-2-carboxylique sous forme de melange des deux racemates
diastéréoisomères obtenu à l'exemple 1, dans 75 ml de chlorure de
méthyl~ne. On agite une heure à température ambiante, puis aban-
donne la solution au repos pendant 24 heures. On ajoute alors
10 ml d'acide acétique, puis on évapore le solv~nt sous vide. On
récupère 4,2 g de 6-chloro 4-méthyl 4-phényl / 4H_/ 1,3-benzodioxin-
2-carboxylate de méthyle, sous forme de mélange des deux racemates
diastereoisomères.
On soumet le residu obtenu à une chromatographie sur
colonne de silice, en eluant par un melange ether ethylique-ether
de petrole (~b. - 60 - 80C) (20 - 80), et obtient 1 g d'isomère
A du 6-chloro 4-methyl 4-phenyl / 4H_/ 1,3-benzodioxin-2-carboxy-
late de methyle. F = 114 - 115C.
Analyse : (C17H15C1~4)
Calcule : C% 64,06 H% 4,74 Cl% 11,12
Trouve : 63,9 4,7 11,4
Spectre R. M. N. (fréquence de base de l'appareil utilisé: 60 hz).
- CH3 à 117 hz;
- COOCH3 ~ 232 hz;
3685
- Hydrogene en position 2 a 311 hz;
- Aromatiques de 410 à 445 hz;
On obtient aussi 0,6 g d'isomère B du 6-chloro 4-méthyl
4-phenyl ~4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de methyle. F 102C.
Analyse : (Cl7Hl5clO4)
Calcule : C % 64,06 El ~ 4,74 Cl % 11,12
Trouve : 64,0 4,8 11,3
Spectre R. M. N. ~frequence de base de l'appareil utilise : 60 hz~.
- CH3 a 125 hz;
- COOCH3 à 228 hz;
- Hydrogène en position 2 a 341 hz;
- Aromatiques de 405 à 455 hz.
Exemple 3 : Isomere A de l'acide 6-chlo~o 4-methyl 4-phényl
1,3-benzodioxin-2-carboxylique
On melange 14 g d'isomère A du 6-chloro 4-méthyl
4-phenyl L4H]1,3-benzodioxin-2-carboxylate de methyle obtenu à
l~exemple 2 et à l'issue d'une seconde mise en oeuvre du mode
operatoire decrit à l'exemple 2, 28 g d'hydroxyde de potassium
en pastilles, 32 ml d'eau et 160 ml de méthanol, agite pendant
22 heures à temperature ambiante, ajoute 320 ml d~eau, lave la
phase aqueuse par 2 fois 160 ml d'ether, acidifie ensuite la
solution aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N,
extrait le precipite obtenu par 3 fois 320 ml d'éther, lave la
phase organique d'extraction par 2 fois 160 ml d'eau, la seche
sur sulfate de magnesium et amene a sec. On obtient 13 g de
cristaux. On en recristallise 3,9 g dans 100 ml d'un melange
acetate d'éthyle~cyclohexane (20 - 80) et sèche. On obtient
3,3 g d'isomere A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~4H~ 1,3-
benzodioxin-2-carboxylique. F =175 - 176C.
AnalySe : (Cl6Hl3clO4
Calcule : C ~ 63,~6 H ~ 4,30 Cl ~ 11,63
Trouve : 63,3 4,6 11,3
-18-
~X~3~;~5
Spectre R. M. N. (fréquence de base : 60 hz)
- CH3 à 117 hz;
- Hydrogène en position 2 à 313 hz;
- COOH ~ 468 hz;
- Aromatiques de 412 à 443 hz.
Exemple 4 : Isomère B de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl L4H]
1,3-benzodioxin-2-carboxylique
On mélange 5,3 g d'isomère B du 6-chloro 4-méthyl
4-phényl [4H~1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méth~le obtenu à
l'exemple 2 et à l'issue d'une seconde mise en oeuvre du mocle
operatoire decrit à l'exemple 2, 10 ml d'eau, 1,2 g d'hydroxyde
de potassium en pastilles et 50 ml de méthanol, agite 20 heures
à temperature ambiante, ajoute 200 ml d'eau, lave la phase
aqueuse par 2 fois 30 ml d'ether, puis acidifie la solution aqueuse
par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 100 ml
diether, réunit les extraits, lave l'extrait par 2 fois 80 ml d'eau,
sèche la phase etheree sur sulfate de magnésium, évapore le
solvant sous vide et obtient 4,8 g de cristaux que l'on
recristallise dans un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle
(80 - 20), sèche et obtient 4,4 g d'isomère B de l'acide 6-chloro
4-methyl 4-phényl~4H¦1,3-benzodioxin-2-carboxylique. F 171C.
Analyse (Cl6Hl3O4cl)
Calculé : C % 63,06 H % 4,30 Cl % 11,63
Trouvé : 63,1 4~4 11,7
Spectre R. M. N. (fréquence de base : 6Q hz)
- CH3 à 124 hz;
- COOH a 329 hz;
- Hydrogène en position 2 a 341 hz;
- Aromat:iques de 408 ~ 445 hz.
3Q Exemple 5 : Acide 6-chloro 2,4-dimethyl 4-phenyl L4H~ 1,3~benzo-
dioxin-2-carboxylique tmélange des ~eux racémates diastéreoi~omères)
On melange en agitant 8 g d'amidure de sodium et 100 ml
--19--
,: ,
':
~3~5
` de toluene, ajoute, goutte ~ goutte a la temp~rature ambiante,
une suspension obtenue par dispersion de 24,9 g de 5-chloro 2-
hydroxy~-methyl ~-phenyl benzène méthanol dans 250 ml de toluène,
porte le melange au reflux pendant 6 heures, re~roidit le m~lange
jusqu'à ce qu'il soit à la temperature ambiante, ajoute par
peti~es portions 17 g de dichloro 2,2-propionate de sodi~m, porte
à nouveau au reflux pendant 6 heures, refroidit jusqu'a tempéra-
ture ambiante et ajoute 700 ml d'eau. On acidifie par addition
d'une solution d'acide chlorhydrique N, réalcalinise par addition
d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On recueille
la phase aqueuse d'extraction que l'on lave par 3 fois loo ml
d'éther, acidifie l~extrait aqueux par addition d'une solution
d'acide chlorhydrique 2N et extrait par 3 fois 100 ml d'éther,
réunit les extraits organiques que l'on lave par 3 fois 80 ml
d'eau et seche sur sulfate de magnésium, puis on évapore le
solvant sous vide et obtient 23 g d'acide 6-chloro 2,4-diméthyl
4-phenyl /4H/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique. F =181C.
Analyse : (Cl7Hl5clO4)
Calculé : C ~ 64,06 H % 4, 74 C1 % 11,12
Trouvé : 64,0 4,8 11,2
Exemple 6 : Isom~res A et B du 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl
[4H]1,3-benzodioxin-2-carboxylate de methyle
On mélange 23 g d'acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl
L4H11 ,3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme de mélange des
deux racémates diastéréoisomères A et B obtenus à l'exemple 5,
100 g de résine Redex "CF" ~Resine cationique forte sulfonique
acide), 250 ml de methanol, porte au reflux pendant 20 heures,
refroidit jusqu'~ la temperature ambiante, essore la resine,
la rince avec du solvant et concentre le filtrat sous vide. On
obtient 20 g de produit brut que l'on chromatographie sur une
colonne de silice sous pression de 1,5 Kg, en eluant au melange
éther éthylique-~ther de p~trole (Eb. 60 - 80C) ~20 - ~0) et
-20-
D ~ marque de commerce
. .
3 6 ~ ~
obtient 1,7 g d'isomère A du 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phenyl~4~l3
1,3-benzodioxin-2-carhoxylate de méthyle. F- 134C.
Analyse : (C18H17C1O4)
Calculé : C % 64,96 H ~ 5,]5 Cl % 10,65
Trouvé : 65,2 5,2 10,9
Spectre R. M. N. (fréquence de base : 60 hz
- Les CH3 à 103 et 113 hz;
- COOCH3 à 172 hz;
- Aromatiques de 419 a 447 hz;
On obtient aussi 8,2 g d'isomère B (sous forme d'une
huile) du 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl [4~1~ 1,3-benzodioxin-2-
carboxylate de méthyle.
Analyse : ~C18H17ClO~)
Calculé : C ~ 64,96 ~ ~ 5,15 Cl % 10,65
Trouvé : 65,8 5,1 10,8
Spectre R. Mo N. (fréquence de base : 60 hz)
- Les CH3 a 106 et 117 hz;
- COOCH3 a 224 hz;
- Aromatiques de 415 a 455 hz.
Exemple 7 : Isomère A de l'acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl
r4H1 1,3-benxodioxin-2-carboxylique
On melange 1,6 g d~isomère A du 6-chloro 2,4-diméthyl
4-phényl r4H] 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu à
l'exemple 6, 20 ml de méthanol, 2ml d'eau et 0,56g d'hydroxyde
de potassium en pastilles, agite le melange 48 heures à la
temperature ambiante, ajoute 100 ml d'eau, recueille la phase
aqueuse que l'on lave par 3 fois 50 ml d'ether, acidifie la
solution aqueuse par addition d'une solution d'acide chlorhydrique
2N, et extrait par 4 fois 50 ml d'éther, réunit les extraits
éthérés que l'on lave par 3 fois 50 ml d'eau, puis seche sur
sulfate de magn~sium. On évapore le solvant sous vide et obtient
1,5 g de produit que l'on recristallise dans ~0 ml de cyclohexane
-21-
`` ~$J~3~j~35
et obtient 1,2 g dlisomère A de l'acide 6-chloro 2,4 diméthyl
4-phényl EH]1 ,3-ben~odioxin-2-carboxylique. F= 184C.
Analyse : (cl7Hl5O4c )
Calculé : C ~ 64,06 H ~ 4,74 Cl % 11,12
Trouve : 64,1 4,~ 11,1
Spectre R. M. N. (fréquence de base : 60 hz)
- Les CH3 à 101, 5 hz et 113 hz;
- COOH à 342 hz;
- Aromatiques de 412 à 442 hz.
Exemple 8 : Isomère B de l'acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl
.. . ... . ~
l4H11 ,3-benzodioxin-2-carbox li ue
L i - ~ q
On mélange 8 g d'isomère B du 6-chloro 2,4-dimethyl
4-phényl ~4H] 1,3-benzodioxin~2-carbo~ylate de méthyle obtenu à
llexemple 6, 80 ml de mé-thanol, 8 ml d'eau et 2,8 g d'hyclroxyde
de potassium en pastilles, agite 24 heures à la température am-
biante, ajoute 150 ml d'eau, recueille la phase aqueuse que l'on
lave par 3 fois 60 ml d'éther~ On acidifie la solution aqueuse
par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N et extrait
par 4 fois 60 ml d'éther éthylique. On réunit les extraits
étherés et les lave par 2 fois 80 ml d'eau, puis sèche sur
- sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide et obtient
- 7,2 g de produit que l'on recristallise dans 80 ml de cyclohexane.
On sèche et obtient 4,5 g d'isomère B de l'acide 6-chloro 2,4-
diméthyl 4-phényl r4H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique. F 125C.
Analyse : (C H O Cl)
17 15 4
Calculé : C ~ 64,06 H ~ 4,7~ C1 % 11,12
Trouve : 64t2 5,0 11,2
Spectre R. M. N. (fréquence de base : 60 hz)
- Les CH à 104 et 119 hz;
- Les aromatiques de 417 à 4$5 hz;
- COOH à ~ 540 hz.
, : . : .: . :: . : .
~ 3~5
Exemple 9 : Acide 6-chloro 4,4~di h~n 1 r4Hl 1,3-benzodioxin-2-
... . P _ Y ~ ~ . .. ~ ~ _
carboxylique
On melange 12,4 g de 5-chloro 2-hydroxy~q~-diphényl
benzène méthanol, 150 ml de toluène, 3,2 g d'amidure de sodium,
porte le mélange au reflux pendant 6 heures, refroidit jusqu'a la
température ambiante et ajoute 6,8 g de dichloracétate de
potassium, porte à nouveau au reflux pendant 6 heures, refroidit
jusqu'à la température ambiante et ajoute 300 ml d'eau. On
acidifie l~gèrement par addition d'w~e solution d'acide chlo-
rhydrique N, puis alcalinise par addition d'une solution saturée
de bicarbonate de sodium. On lave par 2 fois 100 ml de chlorure de
méthylene, puis acidifie par addition d'une solution d'acide
chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 100 ml d'éther, réunit les
extraits éthérés, lave par 2 fois 80 ml d'eau, puis seche sur
sulfate de magnésium et traite au charbon actif. Apres evapora-
tion du solvan~ sous vide~ on obtient 7 g de produit que l'on
recristallise dans 300 ml de benzene. On obtient 4,6 g d'acide
6-chloro 4,4-diphényl r4H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique.
F= 226C.
A~nalyse . (C21H15O4Cl)
Calculé : C ~ 68,76 H % 4,12 Cl % 9,67
Trouvé : C % 69,1 H ~ 4,3 Cl % 9,5
Spèctre R. M. N. (fréquence de base : 60 hz~
- Hydrogene en position 2 a 325 hz;
- COOH ~r-313 hz;
- Aromatiques de 405 a 443 hz.
Exemple l0 : Isomère A du 4-methyl 4-phényl~ 4H ~ 1,3-benzodloxin-
2-carboxylate de m~
On introduit dans une cellule a hydrogéner, 1,3 g de
palladium sur charbon actif a 10 %, 11,~ g de l'isomare A du
6-chloro 9-méthyl 4-phényl ~4H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate
de methyle obtenu à l'exemple 2 et a l'issue d'une seconde mise
I
~ 23-
en oeuvre du mode opératoire décrit à l'exemple 2, 500 ml
d'ethanol, 10 ml de triethylamlne, agite la su~pension 50US
courant d'hydrogène, à la temperature ambiante. On lave le
catalyseur au chlorure de m~thylène, puis concentre le ~iltrat
sous vide, reprend le residu dans 100 ml d'eau, ajoute 50 ml
d'une solution d'acide chlorhydrique 2~, et extrait par 3 fois
150 ml de chlorure de methylène, reu:nit les extraits, les
lave par 2 fois 100 ml d'eau, s~che sur chlorure de calcium, puis,
apres traitement au charbon actl, evapore le solvant sous vide
et obtient 9,7 g de produit attendu.
Un ~chantillon de ~e produit a été recristallis~ dans
le méthanol. F= 124C.
AnalYSe : (Cl7Hl6o4)
Calculé : C % 71,82 . H ~ 5,67
Trouv~ : 72,1 . 5,8
Spectre R. M. N. (fréquence de base : 60 hz~
- Hydrogene en position 2 a 312 hz;
- COOCH3 à 231 hz;
- CH3 géminé à phényle : 1~7 Hz;
- Aromatiques de 410 a 450 hz.
.
Exemple 11 : Isomère A de llacide 4 methyl 4-~henyl ~ 1,3-
benzodioxin-2 carDoxyli~ue
On melange sous agitation 9,7g d'isomere A du 4-méthyl
4-phényl ~4H] 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu
l'exemple 11, 4g d'hydroxyde de potassium en pastilles, 10 ml
d'eau, 90 ml de méthanol, maintient sous agitation 16 heures à
temperature ambiant.e, ajoute 400 ml d'eau, lave le phase aqueuse
par 2 fois 100 ml de chlorure de m~thyl~ne, acidifie la phase
aqueuse par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N,
extrait par 3 fois 150 ml de chlorure de méthylène, r~unit les
extraits, lave par deux fois 80 ml d'eau, seche sur chlorure
de calcium, évapore le solvant sous vide, récupere 8 g de produit
I
~ ~ ~ ~2~-
. - .
.
que l'on recristallise dans un m~lange acétate d'éthyle-
cyclohexane ~20 - 80~ et obtient 5,1 g d'isomère A de l'acide
4-méthyl 4-ph~nyl 1,3-benzodioxin-2-carboxylique. F =163C.
Analyse : (Cl6Hl4o4)
Calcul~ : C ~ 71,10 H $ 5,22
Trouvé . 71,1 5,3
Spectre R. M. N. (fréquence de base : 60 hz)
- CH3 ~ 119 hz;
- Hydrogène en position 2 ~ 316 hz;
- COOH a 534 hz;
- Aromatiques de 418 a 450 hz.
Exemple 12 : Isomère B du 4-m~thyl 4-phényl~H~_ 1,3-benzodioxin-
2-carboxylate de méthyle
On introduit dans une cellule à hydrog~ner, 1,3 g de
palladium sur charbon actif ~ 10 %, 12,8 g de l'isomère B du
6-ohloro 4-méthyl 4-phényl ~4H] 1,3-benzodioxin-2-carboxylate
de méthyle obtenu à l'exemple 2 et à l'issue d'une seconde mise
en oeuvre du mode opératoire décrit a l'exemple 2, 10 ml de
triéthylamine~ 200 ml d'éthanol, fait passer un courant continu
d'hydrogène et agite la suspension a te~pérature ambiante pendant
environ deux heures. On filtre, rlnce le catalyseur au chlorure
de méthylène, évapore le filtrat ~oUs vide, reprend le résidu
dans 80 ml d'eau, ajoute 70 ml d'une solution d'acide chlorhydri-
que 2N, extrait par 3 fois 100 ml de chlorure de m~thylène, réunit
les extraits et les lave par 3 fois 50 ml d'eau, seche sur
chlorure de calcium et évapore le solvant sous vide. On obtient
10,2 g de produit attendu.
Un ~chantillon de ce produit est recristallls~ dans
~ le méthanol. F c137C.
Analyse : (C H O )
17 16 ~
Calculé : C % 71,82 ~ % 5,67
Trouvé : 71,8 5,8
I
~7
68S
Spectre R. M. N. (fréquence de base : 60 hz)
- CH3 à 12a hz;
- COOCH3 à 234 hz;
- Hydrogène en position Z à 347 hz;
- Aromatiques de 410 à 4~55 hz.
Exem~le 13 : Isomere B de l'acide 4-méthyl 4-ph~nyl [4H~ 1,3-
benzodioxin-2-carboxylique
On m~lange sous agitation 10,2 g de l'isomere B du
4-methyl 4-phényl ¦4H] 1 3-benZOdiOXin-2-Car~OXY1ate de méthyle
obtenu à l'exemple 13, 4g d'hydroxyde de potassium en pastilles,
10 ml d'eau et 90 ml de me~hanol, maintient sous agitation pendant
16 heures ~ température ambiante, ajoute 500 ml d'eau, lave la
phase aqueuse par 2 fois 80 ml de chlorure de méthylene,
acidifie la phase aqueuse par addition d'une solution d'acide
chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 100 ml de chlorure de
méthylène, lave par 2 fois 80 ml d'eau, sèche sur chlorure de
calcium, évapore le solvant sous vide, obtient 9 g de produit
que l'on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle-
cyclohexane (20 - 80~ et obtient 6,7 g de produit attendu.
F -153C.
AnalYse : (
Calculé : C % 71,10 ~ % 5,22
Trouvé : 71,1 S,3
Spectre R. M. N. (fréquence de base : 60 hz)
-
- CH3 ~ 128 hz;
- Hydrog~ene en position 2 ~ 348 hz;
- Aromatiques de 410 à 460 hz.
Exemple14 : 6-chloro 4,4-diphényl [4H] 1,3-benzodioxin-2-
carboxylate de méthyle
On mélange par agitation 11 g d'acide 6-chloro 4,4-
- diphényl f4H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique obtenu à l'exemple
~26-
, ~ . .
~36~
10, 50 g de résine Redex "C~" (résine cationique forte sulfonique
acide), 200 ml de m~thanol, porte au re1ux pen~ant 16 heure~,
refroidit jusqu'a température ambiante, essore la résine, la
lave à l'éther et concentre le filtrat sous vide.
On reprend le produit brut obtenu dans 200 ml d'éther,
lave la phase organique par 100 ml d'une solution de bicarbonate
de sodium ~ 5 %, puis par deux fois 100 ml d'eau. On sèche la
phase éthérée sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif,
évapore le solvant et obtient 6,3 g de produit que l'on
recristallise dans 140 ml de cyclohexane. On s~che et obtient
S,l g de produit attendu. F =172C.
Analyse : C22H17O4C1
Calculé : C ~ 69,38 H ~ 4 50 C1 % q,31
Trouvé : 69,7 4,6 9,3
Spectre R. M. N. (fréquence de base 60 MHz) tdeutérochloroforme)
COOCH à 230 HZ
- Aromatiques ds 406 à 443 HZ
- Hydrogène en position 2 a 324 ~Z.
Exemple 15 : Isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl E4H~ 1 3
benzodioxin-2-car~oxylate d'e:thyle.
Stade A : Isomère A du chlorure de l'acide 6-chloro
_______ ______________________________ __________
` 4-méthyl 4-phényl ~H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique.
__________________ _________________.____ __________ ,, .
On mélange par agitation 4,9 g de l'isomère A de
l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl l4H~ 1,3-benzodioxin~2-
car~oxylique obtenu à l'exemple 3, 50 ml de benzène anhydre,
refroidit la suspension jusqu'à la température de 10C, puis
ajoute goutte a goutte 2,3 ml de triéthylamine, ajoute ensuite
goutte a goutte à la ~ême temperature, une solution de 1,5 ml
de chlorure de thionyle dans 25 ml de benzene anhy~re, porte la
solution deux heure~ au reflux, refrnidit a te~nfiratllre
ambiante, essore le preci~it~ et recueille le Prodnit attendu
en solution.
-27-
.. ~ ,
i'~3G85
.
Stade B: Isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-~hényl
_______ _____________ ______________ ____ ___ _
~4~ lL3-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle.
__ ______________________ __________ __
On mélange 3 ml d'éthanol absolu, 50 ml de benzène
. anhydre, 2,3 ml de triéthylamine, ajoute goutte à goutte à
température ambiante la solution de chlorure d'ac~de obtenue
au stade A, maintient sous agitation pendant vingt heures à
température ambiante, essore et la~e le précipité de chlorhydrate
de triéthylamine au benzbne froid, lave le filtrat par deux
fois 40 ml d'eau, sèche la phase organique sur chlorure de
calcium, traite au charbon actif, évapore le solvant sous vide,
obtient 9 g de produit brut que l'on recristallise dans 30 ml
d'hexane et obtient après séchage 4 g de produit attendu.
F = 92C.'
Analyse: C18H1704Cl
Calculé: C % 64,97 H % 5,15 C1% 10,65
Trouvé : 65,1 5,3 10,8.
Spectre RMN (deutérochloroforme~
~fréquence de base : 60 MHz)
- CH3 de C2H5 à 72,5 - 79,5 - 87 Hz
- CH3 en position 4 à 116 Hz
- CH2 de C2H5 à 247,5 - 255 - 262 - 269 Hz
- hydrogène en position 2 à 308 Hz
- aromatiques de 412 à 441 Hz.
Exemple i6. Isomère_A du 6-chloro 4-méthyl 4-phénYl /4~/ 1.3-
benzodioxin-2-carboxylate de sodium.
On mélange 0,6 g d'hydroxyde de sodium, 250 ml'd'éthanol
absolu, ajoute à température ambiante, 4,6 g de l'isomère A de
1'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl /4~) 1,3-benzodioxin-2-
carbox.ylique obtenu à l'exemple 3, on porte 5 minutes à ébulli-
tion, filtre, refroidit jusqu'à la température ambiante, ajoute
au filtrat 500 ml d'éther et maintient sous agitation pendant
seize heures àltempérature ambiante. On filtre et obtient
~28- '
~ 31~85
.
après séchage 3,8 g de produit attendu. F. = 160C.
Analyse C16H124ClNa
Calculé: C % 58,82 H % 3,70 Cl % 10,85
Trouvé : 58,5 3,8 10,7
Exemple 17 Isomères d et 1 de l'isomère A de l'acide_6-chloro
4-méthyl 4-phényl /4~/ 1 3-benzodioxin-2-carboxylique,
1) Isomère 1
Stade A: Sel de 1 1-~-nitro~henyl_2-amino lL3-~ro~a-
nediol de l'isomère 1 de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl
________________________ ______ __,_____________________________ _
4-phényl ~4~/ 1,3-benzodioxin-2-carboxyli~ue.
__ ___ _ _________________________ __ __
On mélange 15,2 g d'isomère A de l'acide 6-chloro 4-
m~thyl 4-phényl /4~J 1,3-benzodioxin-2-carboxylique obtenu à
l'exemple 3, 16,2 g de 1 l-p-nitrO~hényl 2-amino 1,3 propanediol
et 800 ml d'acétate d'éthyle.
On porte le méIange au reflux, on maintient le reflux
après précipitation du sel formé pendant cinq minutes, On amène
à température ambiante, essore le précipité obtenu, le rince à
l'acétate d'éthyle, sèche sous vide et récupère 10 g de produit
brut. /On conserve les eaux-mères pour la séparation de l'isomère
d brut (voir plus loin~/.
On recristallise les 10 g de produit brut obtenu
dans l'isopropanol et obtient finalement 6,4 g de produit attendu î
F = 218C.
/a/20 = -84 + 2 (c = 1 %, éthanol).
Un échantillon de ce produit est recristallisé dans
un peu d'isopropanol. F = 218C.
/~/20= -84,5 + 2 (C = 1%, éthanol).
- Stade_B: isomere 1 de l'isomere A de l'acide 6-chloro
4-methyl 4-~henyl ~4HZ lL3-benzodioxin-2-carboxyli~ue
On met en suspension le sel ainsi purifié obtenu au
stade A ci-dessus, dans 150 ml d'acide chlorhydrique ~, puis on
extrait par trolis fois 75 ml d'éther, lave la phase organique
-29-
~l'~3~ 5
d'extraction par trois fois 50 ml d'eau, sèche sur sulfate de
magnésium, On évapore le solvant sous vide, obtient 3,5 g de
produit brut que l'on cristallise dans le cyclohexane, obtient
2,7 g de cristaux que l'on purifie par recristallisation dans le
cyclohexane, obtient 2,3 g de cristaux fondant à 113-114C puis
recristallisant et fondant ~ 128C. On recristallise ~ nouveau
dans 80 ml de cyclohexane et obtient 1,8 g de produit attendu
fondant à 113C.
On obt.ient, à partir des eaux-mères de recristalli~ations
précédentes, 0,5 g de produit attendu. On rassemble ces 0,5 g de
produit et les 1,8 g de produit obtenus précédemment, recris-
tallise les 2,3 g de produit dans 50 ml de cyclohexane en
maintenant le reflux du solvant pendant vingt minutes et obtient
alors 2 g de produit attendu. F = 140C.
(Les variations dans les différents points de fusion
relevés pour le produit attendu, sont probablement dues ~ des
variations de structure cristalline).
Anal~Se: C16H13C14
Calculé: C % 63,06 H % 4,30 Cl % 11,63
20 Trouvé : 63,2 4,4 11,6
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base: 60 MHz).
. - CH3 à 116,5 Hz
- - hydrogène en position 2 à 313 Hz
- aromatiques de 415 à 443 Hz
- OH à environ 540 Hz.
Pouvoir rotatoire
/a/20= -157 + 2,5 (c = 1 %, éthanol 95).
2) Isomère d
Stade A: isomere d d~e l'isomere A de l'acide 6-chloro
30 4-méthyl 4-~hényl /4H7 1,3-benzodioxin-2-carboxyli~ue brut.
______ ____ ___ _______._ ______________________ __ _______
On reprend les eaux-mères d'acétate d'éthyle, de
salification de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl
...~
-3Q-
~L~36~i
4-phényl /4~/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique par le 1 1-p-nitro-
phényl 2-amino 1,3-propanediol.
On concentre la solution sous vide, récupère 17,8 g
de produit brut que l'on traite par 200 ml d'acide chlorhydrique
2~, extrait par trois fois 100 ml d'éther, lave la phase organi-
que par deux fois 50 ml d'eau, s~che sur sulfate de magnésium
et concentre sous vide. On obtient ~,~ g de résidu que l'on
reprend par 150 ml d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
(70/30) et porte au reflux, laisse refroidir, essore l'acide
racémique de départ résiduel qui cristallise, concentre le
filtrat sous vide, et obtient 7 g de produit attendu brut.
Stade B: Sel de d l-~-nltro~henyl 2-amlno 1L3-
~ropanediol de l'isomère d de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-~hényl
__ ________________________________ ___________ ____ ____ ___ _
/4~/ 1,3-benzodioxin-2-carboxyli~ue.
On reprend le résidu obtenu précédemment dans 300 ml
d'acétate d'éthyle et ajoute à la solution 7,4 g de d l-p-
nitrophényl 2-amino, 1,3-propanediol.
On porte la suspension au reflux, laisse refroidir,
après précipitation du sel formé jusqu'à la température ambiante,
essore le précipité, rince avec un peu d'acé~ate d'éthyle. On
obtient après séchage 11,4 g de produit attendu fondant à 200~.
On recristallise dans 1,1 litre dlisopropanol, obtient
6,2 g de produit attendu. F = 218C, que l'on recristallise
dans 800 ml d'isopropanol et obtient 5 g de produit attendu.
F = 218C environ.
Stade C : Isomère d de l'isomère A de l'acide 6-chloro
_______ ____________________________________________
~ 4-méthyl 4-~h~nyl ~4HZ lL3-benzodioxin-2-carboxyli~ue.
______ ____ ___ __ ._ __ ______________________ __ __
On reprend le ~el obtenu précédemment dans 150 ml
d'eau, acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N, extrait par
deux fois 100 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction
par deux fois 50 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et
évapore le sollvant sous vlde, on obtient 2,9 g de produit brut
-31-
. ~ ..
6~5
.
que l'on reprend dans un mélange éther éthylique - éther de
pétrole (Eb. 60 - 80C) (20 - 80).
On obtient finalement après séparation 2,4 g de
produit attendu. F = 128C.
/a/D ~ ~ 153 ~ 25 (c = 1 %, éthanol).
On recristallise ce produit dans 100 ml de cyclohexane,
obtient 2 g de produit attendu. F = 128C.
/~/D0= + 153 ~ 2S (c = 1 %, éthanol).
On recristallise à nouveau dans 60 ml de cyclohexane
et obtient finalement 1,7 g de produit attendu, F = 140C.
(Comme pour l'isomère 1, l'isomère d présente plusieurs
points de fusion. Ceci est dû probablement à des variations de
structure cristalline).
AnalYSe: ~16H13C14
Calculé: C % 63,06 H % 4,30 Cl % 11,63
Trouvé : 63,2 4,3 11,6.
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base: 60 MHz)
- CH3 à 117 Hz
- phényle monosubstitué ~ 440 Hz
- aromatiques 413 ~ 440 Hz
- OH à 485 H~
- hydrogène en 2 ~ 312,5 Hz.
Pouvoir rotatoire
/a/D = + 1545 + 25 (c = 1 %, éthanol).
Exem~le 18: Acide 6-chloro 4-(3-chlorophenyl) 4-méthyl /4H7
1,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélanqe des racémates diastéréoiso-
mères).
On mélange en agitant 10 g d'amidure de sodium et 200 ml
de toluène anhydre, ajoute ensuite ~ température ambiante et par .-^~
petites portions, une suspension obtenue par dissolution de
28,3 g de 1-(5-chloro 2-hydroxy phényl) 1-(3-chloro phényl)
éthanol dans 250 ml de toluène, pui~ on porte le mélange au
r -32-
~! ~ ",~
3~155
reflux pendant six heure~ (on ajoute encore 1 g d'amidure de
sodium au mélange). Après refroidissement à la température
ambiante, on ajoute par petites portions en agitant 25 g de
- dichloracétate de potassium, et porte à nouveau le m~lange au
reflux pendant six heures. Après retour à la température
ambiante, on ajoute lentement 150 ml d'eau, puis 150 ml d'HCl,
2N-. On recueille la phase organique, pUi5 on extrait de nouveau
la phase aqueuse par deux fois 100 ml d'éther. On lave la phase
organique d'extraction par dçux fois 100 ml d'eau. On extrait
la phase organique par une solution saturée de bicarbonate de
sodium, puis par deux fois 100 ml d'eau. On lave la phase
aqueuse d'extraction par trois fois 100 ml d'éther, puis on
acidifie lentement la phase aqueuse, par u~e solution d'HCl,2N.
On extrait alors la phase aqueuse par trois fois 150 ml d'éther.
On lave Ia phase organique d'extraction par deux fois 75 ml
d'eau. On la traite au charbon actif et la sèche sur sulfate
de magnésium. On évapore le solvant sous vide, et l'on obtient
finalement 29,3 g de produit attendu.
Spectre RMN (deutérochloroforme) ~fréquence de base: 60 MH7.)
- CH3 à 117 èt 125,5 Hz
- Hydrogène en position 2 à 315,5 et 346 Hz
- aromatiques 412 à 455 Hz
- COOH ~ 588 Hz.
Le 1-(5-chloro-2-hydroxyphényl) 1-(3-chlorophényl~
éthanol utilisé au départ de la préparation de l'acide 6-chloro
4-(3-chlorophénylj4-méthyl /4~/ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique
peut être préparé de la manière suivante:
On disperse en agitant 11 g de magnésium en tournures
dans 100 ml d'éther anhydre, ajoute, goutte ~ goutte ~ tempéra-
ture ambiante et sous agitation une solution obtenue par dissolu-
tion de 64 g d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther anhydre, r
On maintient un léger reflux du solvant pendant d'addition et
-33-
~'' C}
68S
.
poursuit le reflux pendant une heure, ramène ~ température
ambiante, puis ajoute goutte à goutte en vingt-cinq minute~
une solution de 31,7 g de (5-chloro 2-hydroxyphényl) (3-chloro-
phényl) méthanone dans 100 ml d'éther anhydre et 150 ml de
benzèna anhydre.
On distille l'éther, ajoute 250 ml de benzène anhydre
puis porte la solution au reflux pendant quatre heures.
On refroidit le mélange jusqu'à température ambiante
et en maintenant à cette température au moyen d'un bain de glace,
on hydrolyse au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique N.
On recueille la phase organique, extrait de nouveau
la phase aqueuse par deux fois 80 ml d'éther, lave la phase
organique d'extraction par trois fois 80 ml d'eau, sèche la phase
organique sur sulfate de magnésium, puis évapore le solvant
sous vide.
On obtient alors 31,5 g de produit attendu, que l'on
recristallise dans 750 ml de cyclohexane.
On obtient finalement 25,5 g de produit attendu.
F = 125C.
Analyse: C14H122C12
Calculé: C % 59,38 H % 4,27 Cl % 25,04
Trouvé : 59,2 4,3 24,9.
La (5-chloro 2-hydroxyphényl) (3-chloroph~nyl)
méthanone utilisée au départ de la préparation de l-(5-chloro
2-hydroxy-phényl) 1-(3-chlorophényl) éthanol ci-dessus peut
être préparé ainsi~
Stade A: 3-chloro benxoate de 4-chloro~hényle.
______. _____________________________ ___ __ .
On mélange en agitant 5,37 g de 4-chlorophénol, 46,1 g
de triéthylamine et 250 ml de benzane anhydre, refroidit ~ 10C
ajoute goutte à goutte une solution de 80 g de chlorure de
l'acide 3-chlorophényl carboxylique dans 100 ml de benz~ne
anhydre, maint7ent sous agitation à température ambiante pendant
~34-
... ~; .
6~35
.
une nuit, filtre, essore le precipit~ de chlorhydrate de
trie~hylamine, recueille le filtrat et amène à seo. On obtient
122 g de produit brut que l'on cristallise dans 200 ml d'un
mélange éther ethylique - ether de p~trole ~Eb7 60 - 80C)
(20 - 80).
On obtient 116 g de produit attendu. F -72C~
Analyse : C13H8C1202
Calculé : C % 58,45 H ~ 3,02 Cl % 26,55
Trouve . 58,5 3,0 26,2
Stade B : (S-chloro 2-hydxoxyphényl) (3-chlorophenyl)methanone
_______ ___________~_______________ ________________________
On mélange sous agitation 64,5 g de 3-chlorobenzoate de
4-chlorophenyl obtenu au stade précédent et 32 g de chlorure
d~aluminium, chauffe progressivement, sous agitation, le mélange
à 160C, maintient a cette température pendant trente minutes,
ramene a la température ambiante, reprend le produit brut obtenu'
par du chlorure de méthylène, hydrolyse la solution organique
lentement au début, par 250 ml d'acide chlorhydri~ue N, décante
la phase organique, extrait ensuite la phase aqueuse par deux
fois 70 ml de chlorure de méthylène, lave la phase organique
~'extraction par trois fois 70 ml d'eau, seche la phase organique
sur chlorure de calcium puis évapore le solvant sous vide. On
obtient finalement 60 g de produit brut que l'on ~ristallise dans
un mélange ~ther éthylique -éther de pétrole tEb. 60 - 80C)
~20-- 80).
On essore, s~che et obtient 41,3 g de produit attendu.
On recristallise un échantillon de ce produit dans le
cyclohexane. F -72~C.
Analyse : C13H8C120~
Ca}culé : C % 58t45 H ~ 3,02 Cl % 26,55
Trouvé : 58,4 3,2 26,6
Exemplel9 : Isomères A et B de 6-chloro 4-(3-chloroph~nyl~_4-
methyl r4H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle.
5-
.~
36~3~
On m~lange en agitant 29,3 g d'acide 6-chloro 4-~3-
chloroph~nyl) 4-methyl r~H~1,3-benzodioxin-2 carboxylique sous
forme de mélange des deux rac~mates diasteréolsom~res obtenus à
llexemple 19, 300 ml de méthanol et 30 g d~ résine cationique
' forte suIfonique acide, porte au reflux pendant vingt heures,
sous agitation, refroidit jusqu'~ tenpérature ambiante, essore
la résine, la rince avsc du m~thanol et concentre le filtrat sous
vide. On obtient 20 g de produit brut que l'on chromatographie
sur une colonne de silice sous pression en éluant au m~lange
éther éthylique - éther de pétrole (Eb. 60 ~ 80C) (20 - 80) et
obtient apres fractionnemenk e-t évaporation du solvant:
9,S g d'isomère A attendu~ dont on puriie 4 g par
recristallisation dans le méthanol : on obtient 3,2 g d'isomere
A attendu purifié. F =112C.
Analyse C17H134C12
- Calculé : C % 57,97 H % 3,72 Cl % 20,13
- Trouv~ : 57,9 1 4,0 1~,8l
Spectre R. M. N. (deutérochloroforme) (fréquence de base : 90 MHZ)
- CH3 à 172 Hz
- COOCH3 ~ 345 Hz
.
~ Hydrogène en position 2 a 461,5 Hz
- - Aromatiques de 623 a 660 Hz
et 8,4 g d'isomare B attendu, SOU5 forme de produi~
~.
brut~
Analyse : C H O Cl
17 13 4 2
Calculé : C % 57,97 H %3,72 1 % 20,13
Trouve : 58,2 ~ 0 4,0 20,1
Spectre R.M.N. (deut~rochloroform~) (fréquence de base : 90 MHz)
- CH3 a 184 Hz
- COOCH3 a 343,5 Hz
- hydrogene en position 2 à 509 Hz
- Aromatiques de 612 a 674 Hzo
. ,` ,
. . . , ~ ,
368~
Exemple 20 : Isomère A de l'acide 6-chloro 4-(3-chloroph~n~l)
4-méthyl EE3 1 3-benZOdi-OX1n-2-CarbOXY1iqUe.
On mélange en agitant 6,5 q d'isomere A de 6-chloro 4-
~3-chloroph~nyl~ 4-méthyl L4H31,3-berlzodioxin-2-carboxylate de
méthyle, obtenu ~ l'exemple 20, 2,8 g d'hydroxyde de potassium
en pastilles, 10 ml d'eau et L00 ml de méthanol, agite le mélange
seize heures a la temp~rature ambianl:e, ajoute 200 ml d'eau,
lave la solution aqueuse par deux ~ois 50 ml dlether, acidifie
la solution aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N,
extrait la phase aqueuse par trois fois 80 ml d'éther, lave
la phase or~anique d'extraction par deux fois 50 ml d'eau, seche
la phase éthérée sur sulfate de magnésium, évapore le solvant
sous vide, obtient 6,1 g de produit que l'on recristallise dans
100 ml de cyclohexane. On obtient 3,6 g de produit attendu.
F= 131C.
Analyse : C16H12O4C12
Calculé : C % 56,66 H % 3,57 Cl % 20,90
Trouvé : 56,7 3,7 20,6
Spectre R. M. N. ~deutérochloroforme) (frequence de base : 60 MHz)
- CH3 a 174,5 Hz
- Hydrogene en position 2 à 466,5 Hz
- - Aromatiques=pics de 625 a 665 Hz.
Exemple 21 : Isomère B de l'acide 6-chloro 4-~3-chlorophenyl)
4-méthyl [4H~ 1,3-benzodiox n-2-carbox~ ue.
On melange en agi~ant 5,3 g d'isomère B de 6-chloro
4-(3-chlorophényl) 4-méthyl [4H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate
de méthyle, obtenu à 1'exemple 20, 2,4 g d'hydroxyde de potassium
en pastilles, 10 ml d'eau, 100 ml de méthanol, agite le melange
une nuit a température ambiante, ajoute 2S0 ml d'eau, lave en-
suite la phase aqueuse par deux fois 80 ml d'éther, acidifie
la solution aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique ~N,
extrait la phase aqueuse par trois fois 80 ml d'éthex, lave la
37-
~'~ .
:: , ,, . .:
36~35
phase organique par deux ~ois 50 ml d'eau, seche la phase éthéree
sur sulfate de magnésium, concentre sous vide ~t obtient 5,3 g
de produit attendu que l'on recristallise dans 110 ml d'un
mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/30). On obtient 4 g de
produit attendu purifié. F- 177C.
lyse C16H124C12
Calculé : C % 56,66 ~ % 3,87 Cl ~ 20,90
Trouvé : 56,8 3,8 20,9
Spectre R. M. N. tdeut~rochloroforme) ~frequence de base ~90 MHz)
- CH3 à 185,5 Hz
- hydrogène en position 2 ~ 510 Hz
- aromatiques de 610 à 673 Hz
Exemple 22 : Acide 6-ch~oro 4-E(l-méthyl) éthyl~ 4-phényl ~4H~ 1,3-
benzodioxin-2-carboxylique ~mélan~e des deux racémates diastéréo-
somères~
On mélange en agitant 8,1 g d'hydrure de sodium à 50 %
dans l'huile, 60 ml de dioxane anhydre et 3~0 mg de dibenzo-18
couronne-6, du type décrit dans synthesis 1976 p. 168 ajoute en
maintenant la solution à températura ambiante, en 10 minutes en
agitant, une solution de 3,66 ml d'acide dichloracétique dans ~ :
60 ml de dioxane anhydre, ajoute ensuite à température ambiante,
une solution de 8,~ g de 5-chloro ~-[(l-méthyl) ethy~ 2-hydroxy
- phényl benzène méthanol dans 30 ml de dioxane anhydre, chauffe
la-suspension pendant 10 heures à 90-100C, amène a température
ambiante, ajoute goutte a goutte en refroidissant par un bain d'eau
glacée, 500 ml d'eau, lave la phase aqueuse par deux fois 200 ml
d'~ther, extrait la phase ~thérée par trois fois 100 ml d'hydroxyde
de sodium ~N. On acidifie la phase aqueuse par de l'acide
chlorhydrique 2N et on extrait l'acide libéré par trois ois 150 ml
d'éther, lave la phase ~thérée par trois fois 100 ml d'eau, extrait
l'acide formé sous forme de sel de sodium par extraction de la
phase éthérée par une solution saturee de bicarbonate de sodium,
I
: --3~-
6~5
.
puis par trois ois 100 rnl d'eau, lave la phase aqueuse d'extrac-
tion par deux fois 80 ml d'éther, acidifie par addition d'acide
chlorhydrique 2N, extrait l'acide ainsi libér~, par trois ~ois
150 ml d'ether, lave la phase organique d'extraction par trois
fois 80 ml d'eau, sèche et et traite au charbon actift am~ne
à sec et obtient 8,8 g de produit attendu, sous forme d'une
huile.
Spectre R. M. N. (deutérochloroforme) (~requence de ba~e de
l'appareil 60 M~z).
Hydrogène en position 2 à 323 Hz (pic correspondant a
l'isomere A),
- Hydrog~ne en position 2 à 335 Hz ~pic correspondant
a l'isomère B),
CH3
les deux CH du radical
3 ~ CH- de 49 à 69 Hz,
H3
CH
- l'hydrogene du radical ~ d~ 100 ~ 190 Hz :
. 3
- - aromatiques de 410 a 465 Hz
- - OH a 490 Hz
. . ~
Le 5-chloro~ - [(l-méthyl~ éthyl 2-hydroxy ~-phényl benzene
méthanol utilisé au départ de la préparation ci-dessus, a été
préparé comme suit:
On mélange par agitation 21,4 g de magnésium en
tournures, 200 ml d'éther anhydre et 2 ml de bromure d'isopropyle.
on agite jusqu'~ ce que 5e forme le magn~sien attendu,
puis ajoute goutte a goutte de façon a maintenir un léger reflux
et à la temp~rature ambiante, une solution de 110,8 g de
bromure d'isopropyle dans 400 ml d'éther anhydre. Lorsque
l'addition est terminéer on poursuit le reflux p~ndant deux
I -39-
: .: :.................... . :: . : ., , ., , -
:. ~. ~: : .. . . . . .
36~
heures. Par ailleurs, on mélange 58,2 g de ~S-chloro 2-hYdroxy)
phényl)phenyl méthanone, 600 ml de benzene anhydre, ajoute
ensuite goutte à goutte a température ambiante 520 ml de la
solution de magnésien préparée ci-dessus.
On distille l'éther en le remplaçant progressivement
par du benzène. On poursuit le reflux pendant 9iX heures.
Après refroidissement à la température ambiante, on
verse la mélange réactionnel sur ~n Litre d'une solution glacée de
chlorure d'ammonium à 10 %. On décante la phase organique~
extrait la phase aqueuse par deux fois 150 ml d'éther. On
rassemble les phases organiques, les lave par trois ~ois 100 ml
d'eau, sèche, traite au charbon actif, évapore le solvant sous
vide. On obtient 74 g de produit brut que l'on chromatographie
sur une colonne de silice en éluant au chlorure de méthylène;
on obtient après fractionnement 18 g de produit brut que l'on r
reprend par 50 ml de cyclohexane. On obtient 8,7 g de produit
attendu. F 114C.
On purifie un échantillon de ce produit, par recristal-
lisation dans le cyclohexane, F 118C.
nalyse - (Cl8Hl7O2cl3
Calculé : C % 69,43 H ~ 6,19 Cl % 12,81
Trouvé : 69,7 6,2 12,8
RMN (deutérochloroforme) (fr~quence de base de l'appareil
utilisé 60 MHz)
- les 2 CH3 dU radical ~l-méthyl) éthyl a 48-55 Hz et
63-70 Hz,
- CH- a^~lÇ5 Hz (multiplet)
- OH du m~thanol a 165 Hz
- OH du 2-hydroxy ~ 537 Hz
- aromatiques de 395 ~ 455 Hz
Exemple 23 : Isomere A du 6-ch oro 4- r~l-m~th~l~ éthYl] 4-phén~l
[4H~1,3-benzodioxin-2-carboxylate de m~thyle.
i -40-
,~
,
~a~3~
.
Stade A : Chlorure de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-
~(l-methyl) ethyl]4-phényl [4Hï 1,3-benzodioxin-2-carboxyllque.
_____~________________________________________________.________
On melange en agitant 8,8 g d'acide 6-chloro 4- (1-
methyl) ethyl 4-phenyl 4H 1,3-benzodioxin-2-carboxylique,
obtenu à l'exemple 22 100 ml de benzène anhydre, ajoute en
maintenant a température ambiante 3,7 ml de tri~thylamine,
3,8 ml de chlorure de thionyle, 25 ml de benzene anhydre, porte
le mélange au reflux pendant trois heures, refroidit jusqu'à
temperature ambiante, essore et lave le précipité par un peu
de benzène anhydre et recueille le filtrat qui contient le
produit attendu.
Stade B Isomère A du 6-chloro 4- [(l-methyl) ethy~
4-Phényl [4H1 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle.
_________________________________ ____ _______________
On mélange en agitant, 50 ml de benzene anhydre, 4 ml
de méthanol anhydre et 3,7 ml de tri~thylamine, ajoute goutte à
goutte à température ambiante le filtrat obtenu au stade A ci-
dessus, agite le mélange 50 heures à température ambiante,
essore et lave avec un peu de benzène le précipité, recueille
Ie filtrat, lave avec de l'hydroxyde de sodium 2N, puis à l'eau
jusqu'a pH neutre. On sèche la phase organique, traite au
charbon acti~, amène à sec, obtient 7,3 g de produit brut que
l'on cristallise dans le methanol, essore, sèche les cristaux
obtenus et recueille 4,5 g de produit atten~u que l'on purifie
par deux recristallisations dans le méthanol. On obtient 1,8 g
de produit at~endu purifié. F 114-115C.
Analyse : C H Cl O
19 19
Calculé : C % 65,80 H % 5,52 Cl % 10,22
- Trouv~ : 65,8 5,6 10,2
~ RMN (deutérochloroforme) ~fréquence de base : 90 MHz~
- les deux CH3 du radical (l-methyl) éthyl a 74 et 77 Hz
- le CH- du radical (l-méthyl) éthyl de 187 a 239 Hz
- COOCH31,a 351 Hz
~,.
41-
~ 3~i8S
.
- Hydrogène en position 2 à 479 Hz
- Aromatiques : pics de 616 ~ 681 Hz.
Exemple ~4 : acide 6-chloro 4 [(l,l-diméthyl~ éthyl] 4-phényl
~ . .
~4H~ 1,3-benzodioxin-2-carbox~lique ~mélange des deux racémiques
- diastéréoisomères)
On mélange en agitant 12,8 g d'hydrure de sodium à 50
dans de l'huile, 100 ml de dioxane anhydre, 600 mg de dibenzo 18-
couronne-6, ajoute ensuite goutte à goutte en maintenant la
solution ~ temp~rature ambiante, une solution de 5,82 ml d'acide
dichloracétique dans 100 ml de dioxane, maintient la suspension
a température ambiante, ajoute goutte à goutte une solution de
14,1 g de 5-chloro ~(l,l-dim~thyl) ~thyl 2-hydroxy ~-phényl
benz~ne méthanol dans 100 ml de dioxane, pUi5 chauffe le mélange
a 80C pendant six heures, refroidit jusqu'à la température
ambiante et en maintenant à cette température par un bain d'eau
glacée, on ajoute 400 ml d'eau, extrait la phase aqueuse par
600:ml d'éther, extrait par trois fois 100 ml d'hydroxyde de
sodium O, lN, acidifie la phase aqueuse d'extraction par de
l'acide chlorhydrique 2N, extrait par trois fois 150 ml d'éther,
lave la phase organique d'extraction`par trois fois 100 ml d'eau,
.
extrait l'acide sous forme de sel de sodium au moyen d'une
salution saturée de bicarbonate de sodium, puis par trois fois
~ 100 ml d'eau et rassemble les extraits aqueux.
. . On lave la phase aqueuse par trois fois 100 ml dl~ther,
acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 2N, extrait
par quatre fois 150 ml d'éther, lave la phase éthérée par trois
fois 100 ml dieau, seche la phase éthér~e sur sulfate de
magn~sium traite au charbon actlf, am~na A ~ec, ohtient 9,1 g
de produit attendu brut.
RMN ~deutérochloforme~ (fr~quence de base de l'appareil : 60 ~Hz)
- hydrogène en position 2 à 317 Hz (isom~re A),
- hydrogène en position 2 ~ 340 Hz (isomere B),
,~ I
-42-
36~S
- (1,1 dimethyl) ethyl à 63 et 65 EIz,
- aromatiq~es de 415 à 472 Hz
- OH à 527 Hz.
Le 5-chloro ~ dim~thyl) ethyl 2-hydroxy ~-phenyl
benzène methanol, utilise au depart de la pr~paration ci-dessus,
a ét~ prépare comme suit:
On melange 40,2 g de (S-ch:Loro 2-hydroxy ph~nyl) ph~nyl
methanone, 400 ml d'ether anhydre, ajoute goutte à ~outte a
température ambiante, 192~g d'une so:Lution de ter-butyllithium dans
le pentane, agite pendant deux heures à température ambiante,
distille l'éther en le remplaçant progressivement par 600 ml de -~
benzene anhydre, porte la solution en reflux du benzene pendant
seize heures, refroidit jusqu'fi la temperature ambiante, verse
sur un litre d'une solution glacée de chlorure d'ammonium a
10 % , elimine par decantation la phase organique, extrait la
phase aqueuse par deux fois 100 ml d'ether, lave la phase organique : :~
par deux fois 70 ml d'eau, s~che sur sulfate de magnesium, traite
au charbon actif, amane à sec, obtient 50 g de produit brut ~
(sous forme d'une huile), que l'on chromatographie sur colonne ~:
de silice en eluant au chlorure de m~thylene, obtient par ~ -~
fractionnement 14,1 g de produit, dont on r2cristallise un
echantillon dans le cyclohexane. F 146C.
Analyse s C17H19O2Cl
Calcule : C % 70,22 H % 6,59 Cl % 12,19
Trouve : 70,5 . 6/7 11,9
~IN (deuterochloforme) ~frequence de base : 60 MHz)
. -OH du radical 2-hydroxy ~ 530 Hz
- OH du methanol ~ 175 Hz
- - radicaL /(l,l-dimethyl) ethyl/ a 75 Hz
- aromatiques du radical phenyl en du methanol de 420 a
~55~z,
- autres aromatiques de ~400 à 455 Hz.
I ' ;
~ -43-
'3~i~3S
.
Exemple 25 : Isomere A du 6 chloro 4- [(l,l-d~methyl) éthyl] 4-
phényl C4H3 1,3-b~nzodioxin-2-carboxyl?te de methyle
Stade A : Chlorure de l'acide 6-chloro 4- [(l,l-dimethyl)
________________~_________._______________~______________
éthyl~ 4-ph~nyl [4HJ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des
____________________________________.___________________________
racémates~.
_________
On mélange 9,1 g du mélange des racémates diasteraoiso-
mères de l'acide 6-chloro 4- [~1,1-diméthyl~ éthyl]4-phényl L4H~
1,3-benzodioxin-2-carboxylique préparé comme indiqué à l'exemple
25 et 100 ml de benzene anhydre.
On ajoute ensuite progre~sivement en maintenant à
température ambiante 3,7 ml de tri~thylamine, puis, goutte à
goutte une solution de 6,2 g de chlorure de thionyle dans 25 ml
de benzene anhydre, porte au reflux pendant trois heures, refroi-
dit jusqu'à temperature ambiante, essore et lave le précipité en
benzène anhydre, recueille le filtrat et concentre la solution
sous vide jusqu'a obtenir un volume de solution de 30 ml.
Stade B Isomere A du 6 chloro 4- r~l,l-dim~thyl)
ethyl~ 4-phenyl ~4H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle.
~,____________________________________________________________
On melange en agitant 3 ml de méthanol, 50 ml de
benzene anhydre, 3,7 ml de triéthylamine, refroidit jus~u'à
15-20C, ajoute goutte ~ goutte ~ cette temperature, la solution
o~tenue au stade A ci-dessus à laquelle on a ajout~ 30 ml de
benzène anhydre, agite pendant seize heures à température
- ambiante, essore et lave le précipité avec du benzène anhydre.
On concentre le filtrat sous vide et obtient 6,5 g de
produit brut que l'on chromatographie sur une colonne de silice
en éluant au mélange éther éthylique - ether de pétrole (Eb.
60 80C) (20 - 80) et obtient après Fractionnement puis
évaporation du solvant le produit attendu brut que l'on cristal-
lise dans 20 ml de méthanol et obtient après s~chage le produitattendu.
F 85C.
.
; ` -44-
. :
3~j~S
Analyse : C2oH21Cl O4
Calcule : C ~ ~6,57 H ~ S,87 Cl ~ 9,82
Trouvé : 66,5 6,0 10,0.
RMN (deuterochloforme) (frequence de base : 60 MHz) .
~ diméthyl) ethyl ~ 62 Hz
- COOCH3 à 117 Hz
- hydrog~ne en position 2 d 338 Hz
- aromatiques : pics de 412 à 468 Hz.
Exemple 26 : Acide 6-fluoro 4 methyl ~ 1 L~71,3-benzodioxin-
2-carboxylique_(melange des racémates diastéréoisomères?._
On mélanqe, sous atmosphère d'argon, 26 g d'hydrure de
sodium, 350 cm3 de dioxane anhydre, I,55 g de diben20-18
couronne-6, ajoute en une heure, une solution de 16,5 cm3 d'acide
dichloracétique dans 150 cm3 de dioxane, pUi5 à la fin de la
réaction, ajoute en une heure à 22C, une solution de 31 g de
~ -phényl ~-méthyl ~5-fluoro 2-hydroxy) phényl méthanol dans ::
150 cm3 de dioxane anhydre, on chauffe vers 80C, agite six heures :~
à 80-85C, refroidit, verse sur un mélange galce-eau, extrait à
l'éther, acidifie la phase aqueuse, extrait la phase aqueuse à
20- l'ether, lave la phase ~thérée à l'eau, extrait au bicarbonate
de sodium la phase éthérée, lave au chlorure de méthylène,
acidifie les phases alcalines, extrait au chlorure de méthylène,
lave à l'eau, seche sur sul~ate de magnésium et amène à sec sous
vide. On obtient 29,5 g de produit attendu brut (sou~ forme
d'une huile).
RMN
- hydrogene en position 2 à 310 Hz et CH3 a 117 Hz
(pic correspondant a l'isomère A de l'acide obtenu),
- hydrog~ne en position 2 à 339 Hz et CH3 à 1~6 Hz
~pic correspondant a l'isomere B de l'acide obtenu),
- aromat:iques de 400 a 450 Hz
- OH à S05 Hz.
I
~ ;45 ~ !
3~i85
Le ~-phényl ~-méthyl t5-fluoro 2-h~droxy) ph~nyl
méthanol utilisé au départ de la preparation ci-dessus, a été
prépar~ comme suit:
On melange, sous atmosphère d'argon, en agitant, 13,3 g
de magnesium en tournures, 50 cm3 d'éther anhy~re, puis lentement
une solution de 34,7 cm3 d'iodure de méthyle dans 250 cm3 d'éther
anhydre, puis chauffe une heure au reflux. On ajoute ensuite
220 cm3 de cette ~olution de magn~sien obtenue, à une solution
de 30 g de ~-phényl ~5-fluoro 2-hydroxy) phcnyl rnéthanone dans
150 cm3 de benzène anhydre, distille l'éther tout en le rempla-
çant par du benzène anhydxe, agite ensuite quatre heures à
environ 70C, refroidit, verse sur une solution de chlorure
d'amonium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de
magnésium et amène à sec sous vide. On obtient 32 g de produit
attendu brut.
On recristallise un échantillon de ce produit dans le
cyclohexane. F 122C.
AnalYSe : C14~13F~2
Calcul~ : C % 72,40 H ~ 5,64 F % 8,18
20 - Trouve : 72,4 5,6 8,2~
Exemple 27 : Isomère A du 6-fluoro 4-méthyl 4-~h~nyl F4H] 1,3-
benzodioxin-2-car~Joxylate de méthyl~.
- On melanqe en agitant 29,5 g du mélange de racémates
dé l'acide 6-fluoro 4-méthyl 4-phanyl~4H¦1,3-benzodioxin-2-
carboxylique obtenu à liexemple 27, 300 cm3 de méthanol, 130 g
de résine acide, porte et main~ient au reflux pendant 24 heures.
On refroidit, traite au charbon actif, filtre, rince au méthanol,
amène à sec, reprend à l'éther, lave la phase éthér~e par trois
fois 200 cm3 de bicarbonate puis à l'eau, sèche sur sulfate de
magnésium, amène à sec sous vide et obtient 23~8 g de produit
brut que l'on reprend par 200 cm3 de méthanol. On obtient 5 g
de produit que l'on recristallise ~ans 20 cm3 de méthanol. On
6_
.~j
36æs
obtient 4,4 g de produit attendu. F 95C.
Anal~se : C17H15 4
Calculé : C % 67,54 H % 5,00 F ~ 6,2B
Trouvé : 67,7 5,0 6,2
RMN (deutérochloroforme) (fr~quence de l'appareil : 90 MHz)
- CH à 171 Hz
- COOCH3 à 345 Hz
- hydrogène en position 2 ci 4~3 Hz
- aromatiques : pics de ~15 à 6~0 Hz.
Exemple 28 : Isom~re A du 6-chloro 4 méthyl 4~phén~1 L4H; 1 3
benzodioxin-2-carboxylate de ~2,2-diméthyl 1!3-dioxolan~4-yl?
méthyle.
Stade A : chlorure de l'isomère A de l'acide 6-chloro
___________=_________________________________________
4-méthyl 4-phényl [~HJ 1,3-benzodioxin-2-car~oxyliq~e.
_________ _~____ ______________ _
On melange par agitation 4,9 g d'isomère A de l'acide
6-chloro 4-méthyl 4-phényl 4H 1,3-benæodioxin-2-carboxylique
obtenu à l'exemple 3, 50 ml de benzene anhydre, refroidit vers
10C, ajoute goutte a goutte à cette température I,66 g de
triéthylamine. On ajoute ensuite a cette température et goutte -~
à-goutte une c~olution de 2,5 g de chlorure de thionyle dans 25 ml
de benzène anhydre, puis on porte au reflux pendant deux heures. On
refroidit la suspension à température ambiante, essore le précipi-
té et recueille le filtrat qui contient le produit attendu.
Stade B : Isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~ H] 1,3-
____________________________________________________________
benzodioxin-2-carboxylate de ~2,2-diméthyl ~,3~dioxolan-4-yl)
___________________________~_________________________________
méthyle.
_______ :
On mélange par agitation 2,25 ~ de (2,2-dim~thyl 1,3-
dioxolan-4-yl) m~thanol, 50 ml de benzene anhydre 2,3 ml de
triéthylamine, ajoute goutte ~ goutte à temperature ambiante le
filtrat, recueilli au stade A ci-dessus. On agite vingt heures
à température ambiante. On filtre, lave le filtrat par une
solution de carbonate de sodium~ 10 %, puis lave à l'eau jusqu~à
~a~ -47~
. .
~ 33~5
.
pH neutre.
On sèche la phase benzénique sur chlorure de calcium
et traite au charbon actif, évapore le solvant sous vide, obtient
4,5 g de produit brut que l'on chromatographie sur une colonne de
silice, en ~luant au chlorure de méthylene. On obtient, apres
fractionnement, 2g de produit attendu brut, sous forme d'une
gomme incolore.
Analyse C22H23O6Cl
Calculé : C % 63,08 H % 5,53 Cl ~ 8,46
Trouvé : 62,0 5,5 8,9
RMN (deutérochloroforme) ~frequence de base de l'appareil :
60 MHz
- les CH3-du 2,2-diméthyl dioxolan à ~ 81-~2 ~Iz
- CH en position 4 a 115 Hz,
- COO-CH2-fH-~H2 de 215 a 260 Hz
'O O ~ '
- aromatiques de 411 à 441 Hz
Exemple 29 : Chlorhydrate de l'isomere A de 6-chloro 4-methyl
4- h~nyl r4~t 1,3-benzodioxin-2-car~oxylate de 2-(diethylamino)
P _
_ _
~thyle.
On porte au reflux sous atmosph~re d'azote~ en agitant
un mélange de 6,2 g d'isomère A de 6-chloro 4-méthyl 4-phenyl 4H
1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu comme indiqué
- a l'exemple 16, 100 ml de toluène anhydre et 2,6 g de di~thyla
mino ethanol e~ d'une infime quantit~ d'hydrure de sodium. On
maintient au reflux pendant trois heures, refroidit ajoute 5 ml
d'une solution d'ac:ide chlorhydrique 4N dans l'éther~ ajoute 200 ml
d'éther anhydre, fi.ltre, lave ~ l!éther, sèche et obtient 3,7 g
de produit que l'on reprend par 20 ml d'isopropanol a 60C, traite
au charbon actif, refroidit9 a~oute 50 ml dlether, ~iltre, seche
et obtient 2,7 g de produit attendu. F 110C.
Analyse : C22H27C12N4
.
36~5
.
: ~ Calculé : C ~ 60,00 H % 6,18 Cl % 16,10 N ~ 3,18
Trouvé : 59,6 6,4 15,g 3,4
Exemple 30 : Acide 6-chloro 4-éthyl 4-phen~l ~ H~ 1,3-benzodioxin-
2-carboxylique ~melan~e des deux racémates diaster~oisomères)
On mélange sous agitation 250 cm3 d'ammoniac liquide
que l'on a condensé, avec 100 mg en~ron de nitrate ferrique,
4,8 g de sodium que l'on ajoute par petites fractions, ajoute
ensuite en une heure trente minutes ci -28-30C une solution
de 26,2 g de 5-chloro ~ -éthyl 2-hydroxy ~-ph~7nyl benzène méthanol
dans 200 cm3 de toluène anhydre, augmente la température et
chasse l'ammoniac dégage~ chauEfe au reflux pendant trois heures,
: ajoute 100 cm3 de toluène et à 50C, 18 g de dichloroacetate de
potassium, maintient une nuit au reflux et ajoute 9 g de
dichloroacétate de potassium, agite encore deux heures au reflux,
refroidit, verse dans l'eau, élimine la phase organique, acidifie
la phase aqueuse et l'extrait à l'éther, lave la phase éthérée par
trois fois 500 cm3 d'eau, extrait la phase éthérée par trois fois
300 cm3 de bicarbonate de sodium, lave par deux fois 500 cm3
d'éther, acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique
20 concentre, extrait par trois fois 500 cm3 d'éther, lave à
- .:
l'eau, sèche sur sulfate de magnesium, am~ne ~ sec sous vide
et obtient 27 g de produit attendu brut.
Le 5- chloro ~-ethyl 2-hydroxy ~-phenyl benzène méthanol,
utilisé au depart de la préparation du produit de l'exemple 31
ci-dessus peut être prépar~ comme indique à l'exemple 23,
mais en u7tilisant~ au lieu du bromure d'isopropyle de l'iodure
d'ethyle. F.-85Co
Exemple 31 : Isomères A et B de 6-chloro 4-éth~l 4-p~ényl
.
1,3-benzodioxin-2-carbox~late de m _ yle.
On a utilise pour la préparation et l'isolement des deux
. racémates diastéreoisomères A et B de 6-chloro 4-éthyl 4-ph~nyl
L4H~ 1,3-benzodioxi.n-2- carboxylate de mé~hyle, à partir du mélange
`
i!l''~/ ' ' ,
~ 7
s
des isomères A et B des acides correspondants, mélange obtenu
3 l'exemple 31, la meme technique que celle décrite à l'exemple
20. .
On a ainsi obtenu, à partir de 26 g du mélange des
isomères A et B obtenu à l'exemple 31.
4,5 g d'isomère A attendu, que l'on recristallise dans
le m~thanol au reflux. On obtient 3,5 g d'isomere A attendu
purifié. F 128C.
Analyse : C18H17C 4
.10 Calculé : C % 64,96 H ~ S,15 Cl % 10,65
Trouv~ : 65,0 5,2 10,4
Spectre RMN ~deutérochloroforme) (fréquence de base : 60 MH~)
- ~thyLe en 4 à 44 - 51 - 58 Hz
110 à 160 Hz,
- COOCH à 232 Hz,
- hydrogene en position 2 à 314 Hz,
.- . - aromatiques du noyau 1,3-benzodioxine de 415 à
450 Hz,
- phényle en 4 à 445 Hz,
et 4 g d'isomère B attendu. F 10~C.
. .
Exemple~2 D Acide 6-chloro 4-~4-chlorophényl) 4-méthyl ~4H] 1,3-
benzodioxin-2-carboxyli~ue (mélange cles deux racémates diaster~o-
isomères)
- . On mélange sous agitation, 250 cm3 de dioxane, 1,6 g
de dibenzo-18 couronne-6, 25 g d'hydrure de sodium, puis en
45 minutes, on ajoute une solution de 16 cm3 d'acide dichloroacé-
tique dani 100 ~n3 de dioxane, puis en une heure, on ajoute a
30C, une solution de 36,6 g de 5-chloro 2-hydroxy ~ - méthyl
d~-(4-chlorophényl) benzène méthanol dans 150 cm3 de dioxane,
chauffe à 80C penclant cinq heures, refroidit, verse sur un
mélange de glace et: d'eau, extrait par trois fois 500 cm3
d'éther, acidifie ].a phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique
.
~ 5o_ .
~:. ;,, . . : ~.: .
~33~35
.
concentré, extrait par trois fois 500 cm3 d'éther, extrait la
phase éth~rée au bicar~onate de sodium~ acidiEie la phase
aqueuse et extr~it par quatre fois 300 cm3 d'ether, lave à l'eau,
sèche sur sulfate de magnésium, amène à sec sous vide, et obtient
40 g de produit attendu brut.
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fr~quence de base : 60 MHz)
- hydrogene en position 2 à 309 Hz,
- CH à 116 Hz,
Ceci correspond ~ l'un des isomères attendu ~isomere A)
- hydrogène en position 2 ~ 340 Hz,
- CH3 a 124 Hz
Ceci correspond à l'autre isomère attendu 'isomè~e B)
- aromatiques de 405 à 445 H~,
- OH à 510 Hz.
Le 5-chloro 2-hydroxy d~-méthylo~-(4-chlorophényl)
benzène méthanol utilisé au départ de la préparation ci-dessus
peut être préparé comme suit:
On mélange sous agitation magnétique et sous atmosphere
d'argon:
. 13,5 g de 2-hydroxy 5-chloro acétophénone~ 130 cm3
d'éther anhydre, refroidit extérieurement par un bain d'eau
glacée, introduit goutte à goutte en maintenant la température
interieure entre 10 et 20C : 330 cm3 d'une solution ethérée,
- fraîchement preparée et filtree du magn~sien du l-chloro
4-bromobenzene titrant 0,46 Mole/litre, maintient sous agitation
une nuit a temperature ambiante. On glace la suspension jaune
et introduit gout~e a goutte 125 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux
2N glacé, d8cante, lave la phase organique à l'eau ~ur ~ulfate de
soaium, traite au charbon actif, essore et amène a sec, SVU5 vide~
on dissout le résidu dans 100 cm3 de cyclohexane et laisse
cristalliser sous agitation, essore le pr~cipite, l'empâte par
un peu de cyclohexane, le sèche en étuve et obtient 19,3 g de
J`~ -51~
: .
a.Y~ s
produit attendu. F -130C.
Analyse : C H O Cl
14 12 2
Calculé : C ~ 59,38 H % 4,27 . Cl % 25,04
Trouvé : 59,7 4,3 24,7
Exemple 33 : Isomère A du 6-chloro 4-(4-chlorophenyl) 4-méthyl
.
L4H]1 3-benzodioxin-2-car~oxylate de méthyle.
On mélange 40 g du melange des racemates diastéréoiso-
mères de l'acide 6-chloro 4-(4-chlorophényl) 4-méthyl ~4H~ 1,3-
benzodioxin-2-carboxylique, mélange tel qu'obtenu à l'exemple 33,
400 cm3 de méthanol, 180 g de résine sulfonique forte, agite
au reflux pendant dix-huit heures, refroidit, essore, lave
quatre fois par 300 cm3 d'éther, am~ne a sec sous vide, reprend
le résidu par 500 cm3 d'éther, lave par trois fois 300 cm3 de
bicarbonate de sodium, puis par quatre fois 500 cm3 d'eau, seche
sur sulfate de magnésium, am~ne a sec sous vide et obtient
35,5 g de produit. On traite le produit obtenu par 100 cm3 de
méthanol, laisse une nuit à température ambiante, essore, lave
au méthanol glacé, obtient 10 g de produit que l'on recristallise
dans 60 cm3 de méthanol, laisse une nuit a température ambiante,
et obtient 9,1 g d'isomere A attendu F= 108C.
Analyse : C17H14C12 4
Calculé : C ~ 57,81 H % 4,0 Cl ~ 20,0
Trouve : 58,0 4,0 19,9
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréc~uence de base : 60 MHZ)
- CH3 à 115 Hz
- COOCH3 à 231 Hz
- hvdroclane en position 2 à 308 Hz
- aromati.qu~s de 412 à 442 Hz.
xemple 34 : Acide 6-chloro 4-meth 1 4- hén 1 r4H~ 1,3-benzodio-
_ - Y P Y L I
xin-2-carboxyli~ue (mélange des deux racémates diastéréoisomères~
On mélange 4 g d'amidure de sodium, 50 ml de tolu~ne
anhydre, ajoute c3OUtte à goutte a température ambiante, une
I
f -52-
a~
1 . ~. ~ . .. . .
~3~3S
solution de 9,95 g de 5~chloro 2-hydroxy ~-méthyl ~-phényl
benzene méthanol dans lS0 ml de toluène anhydre. On porte le
melange au reflux pendant six heures, refroidit jusqu'a temp~ra-
ture ambiante, introduit 10,25 q de dibromoacétate de potassium,
porte a nouveau au reflux pendant six heures, On refroidit et on
reprend par 200 ml d'eau, décante, extrait la phase organique par
deux fois 80 ml d'eau, lave la phase aqueuse par deux fois 80 ml
d'éther, acidifie la solution aqueuse par 40 ml d'acide chlorhy-
drique 2N.
Il se forme un pr~cipité qu'on extrait par trois fois
100 ml d'éther. On lave les phases organiques par deux fois
80 ml d'eau, réextrait l'acide attendu trois fois par 50 ml d1une
solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium à 5 %.
On lave la phase aqueuse d'extraction par trois ois
80 ml d'éther, on acidiEie la solution alcaline par 90 ml d'une
solution d'acide chlorhydrique 2N. On extrait l'acide attendu
par quatre fois 100 ml d'~ther. On lave la phase organique
a l'eau , sèche sur sulfate de magnésium en presence de charbon
actif, élimine le solvan~ sous vide, obtient 7,85 g de produit
brut que l'on reprend dans de l'hexane. On ~ssore et seche
-
les cristaux obtenus, et obtient 6 g de produit attendu.
F;_ 144C.
RMN ~deutérochloroforme) (fr~quence de base : 60 MHz)
CH3 a 117 Hz
- hydrogene en position 2 à 312 Hz ~correspondant a
l'isomère A)
- CEI3 a 125,5 Hz
- hydrogène en posi~ion 2 a 342,5 Hz tcorrespondant a
l'isomere B)
- aromatiques de 405 a 450 Hz
- OH à ~ 350 Hz.
Exemple ~5 : Acide 6-chloro 4-méthyl 4-ph~nyl ~ 1,3-benzodio-
xin-2-carboxylique (mélange des deux racémates dias éréoisomeres).
. -53-
:. .:: : . . .:
: . ., . .. .
: : , ,. . , .: .: : .
~36~3~
On m~lange 10 cm3 de dioxane, 1,35 g d'hydrure de sodium
50 ~ dans l'huiLe ; à 15C, on ajoute : 60 mg de dibenzo-18
couronne-~ puis en cinq minutes, 0,61 cm3 d'acide dichloracé
tique et 10 cm3 de dioxane.
On introduit en dix minutes vers 20C, 1,25 g de 2-
hydroxy 5-chlvro ~-méthyl benzhydrol et 5 cm3 de dioxane.
On chaufe alors pendant six heures vers 80C, puis
refroidit vers 20C, ajoute 2 cm3 de méthanol, verse dans l'eau
glacée extrait trois fois avec de l"~c~tate d'éthyle, lave
cinq fois avec de l'hydro~yde de sodium 0,1N glacée. On réunit
les phases aqueuses, les acidifie jusqu'à pH 1 par une solution
d'acide chlorhydrique 2N, extrait trois fois au chlorure de
méthylène, sèche et amene à sec et recueille le produit attendu
brut.
Exemple 36 : Sel de pipéridine de l'isomère A de l'acide 6-chloro
4-méthyl 4-phényl [4H~ 1,3-benzodioxin-2~carboxyl_que.
On dissout le mélange des deux racémates diastéréoiso-
mères de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~4H~ 1,3-benzodioxin-
2-carboxylique obtenu à l'exemple 36 précédent dans 4 cm3 dlacé-
tate d'éthyle, ajoute à 10C, 0,8 cm3 de pipéridine. Le sel de
pipéridine attendu cristallise par grattage. On essore après
15 minutes, lave à l'acétate d'éthyle, à l'éther, seche a 20C
sous vide et obtient 855 mg de produit attendu.
On recueille la liqueur-mère de cristallisation et la
dilue au chlorure de méthylene, lave à l'acide chlorhydrique N
glacé sèche et amène à sec, reprend le résidu par 12 cm3 de
chlorure de méthylène et ajoute 0,6 cm3 d'éth~rate de trifluorure
de bore laisse reposer une demi-heure à 20C, verse sur de la
glace, lave deux fois a l'eau, réextrait au chlorure de méthylène,
sèche et amène à sec, reprend par 2 cm3 d7acétate d'éthyle et
0,4 ~ cm3 de pipér:idine, laisse cristalliser et isole 545 g de
produit attendu. Une nouvelle o~ération effectuée de la meme
-54-
"~
11.~ 4~3~
maniere, a partir de la liqueur-mère de cristallisation
(isomérisation par le trifluorure de bore, addition de pipéridine)
permet de recueil~ir encore 130 mg de produit attendu. On a donc
obtenu au total 1,53 g de produit attendu. F _ -165C.
Exemple 37 : Isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-~hényl
r4H11,3 -benzodioxin-2-carbox li ue.
.L ~ - Y, q.
On reprend les 1,53 g du sel de pipéridine obtenus à
l'exemple 37 préccdent, par un mélange de chlorure de methylene et
d'acide chlorhydrique N, lave, sèche, traite au charbon actif,
concentre en ajoutant du-cyclohexane jusqu'a un volume de 3 cm3,
essore, lave au cyclohexane, sèche a 40C sous vide et ohtient
1,1 g de produit attendu. F = 175 C.
Ce produit est identique a l'isomere A tel qulobtenu
à l'exemple 3.
Exemple 38:
_.
On a préparé des comprimés répondant à la formule
suivante:
-Acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~4H~ 1,3-benzodioxin-2-
carboxylique (sous forme d'isomère A) ~ O~ 300 mg
- - Excipient q.s. pour un comprimé terminé-a .............. 500 mg.
(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de
magnésium.)
Exemple 39:
On a pr~par~ des gélules répondant a la formule
suivante:
- 6-chloro 4-m~thyl 4~phényl [4H] 1,3-benzodioxin-2-
carboxylate de méthyle (sous forme d7isomère A) ................ 25 mg
- Excipient q.s. pour une g~lule terminée à ..Oo...500 mg
(Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aerosil).
Exemple 4~ : On a préparé des comprimés répondant a la formule:
- Isomère A tel ~u'obtenu à l'exemple 20 ....... ,............... 300 mg
- Excipient q.s~ pour un comprimé, terminé à ~..... ............. 500 mg
I
-55
..¢ ~
~,",,j~
- : . - :,. . - ... : .
,, , .~. ~ ,' '; .''. ;;, ' ... .'
s
~Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
Exemple 41 :
On a prépare des gélules r~pondant à la ormule
génerale :
- Isomère d tel qu'obtenu à l'exemple 17 ............. 250 mg
- Excipient q.s. pour une gelule terminee à ....... ~. 500 mg
(Détail de l'ex~ipient : talc, stéarate de mangésium, aérosil).
Etuae pharmacologique
1. Détermination de la toxicité aigu~
La toxicité aigu~ a eté determin~e sur des lots de 5 souris
pesant de 18 a 22 g. Le produit a ete administr~ en suspension
dans la carboxyméthylcellulose par voie in~rap~ri~onéale.
Les animaux ont éte gardes en observation pendant une
semaine;
On a détermine la dose letale 50 (DL 50) et obtenu les
résultats suivants:
Produit de l'exemple DL 50/mg~Kg
_ , . .. _
1 ` 130
3 159
15 Isomère A ~ 800
. . ._. - .. .. .,
16 Isomère A r_ 200
. ~ . _
17 Isomère A
forme 1 ~~ 250
. . ._ ~ - . . . .. ....... __
~9 Isomere A C 1000
_ . ., . , . , _
20 Isomère A _ ._
2. Determination de l'action h~polipemiante:
______________._________________________
L'etude a ete pratiqu~e sur des lots de 8 rats mâles de sou-
che Sprague Dawley S.P.F., pesant 200 g environ.
Les animaux reçoivent un régime qui. contient 50 % de
saccharos~ st qui est enrichi en cholestérol ~1 ~). Ils sont
traités pendant dix jours avec le produit à tester ~ui est
administré en suspen~ion dans l'eau additionnée de carboxymé-
thylcellulose, par sonde oesophagienne.
Les animaux sont maintenus a jeun 16 heures apres la
derniere administration de produit, puis exsanguinés par ponction
abdominale et sur le sang prélevé sur héparinate de sodium, on
r~alise des dosages de triglycéri~es, de cholest~rol et de lipides
totaux selon les méthodes suivantes:
- Dosage des tri~lycérides :
(Détermination semi-automati~ue) technique de
- G. KESSLER et H. LEDERER, Automation in Analytical Chemistry,
New-York, 341 (1965), modifiée par J.R. CL~UDE et F. CORRE, Ann.
~iol. Clin. 26, 3-4, 451 11968);
- Dosage du cholestérol:
.
Technique de J. LEVINE, Sy,mposium Technicon 1967, Vol.
I, 25, adaptée au système auto-analyseur I;
-iDosage néphelémétrique des lipides totaux :
Determination semi-automatique par H. C. GIRARD,
.. . ..
J. CANAL, J. DELATTRE et J. PEYNET, Symposium Technicon 1970,
Paris.
On a déterminé les variations (exprimées en pourcentages)
des taux de triqlycérides, de cholestérol et de lipides totaux
après administration de différentes doses de produit a ~ester,
chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
On a obte.nu les résultats suivants:
.
I _~7~
..~
. .
:; . . , .:
. ~
6~35
.
.. . _ ` . " . . _ .
Produit de l'exemple Doses Variation % du taux des
_ mg/kg/ ~ _ _ _
Trigly- Choles- Lipides
cérides térol totaux
. ... __. .
1 5 -11 -22 -26
. ~ .. , _.A_ .
3 2 -12 -36 -38
. .. . .. _
15 Isomère A 2 ~32 -17 -25
. . . .. . .
16 Isomère A 2 -57 -43 -47
_ _ . _
. 17 Isomère A .
forme 1 2 -53 -47 -53
. . . . ._
~9 Isomère A 1 -13 -36 -32
. . . . _ .
20 Isomère A -62 -11 -25
_~8-
1 ' Y'' .
36~5
DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
La présente divulgation supplémentaire a pour but
d'illustrer par de nouveaux exemples la formule générale I'
décrite dans la demande principale et, notamment, certaines
valeurs des substituents R'l et R5.
Plus précisément, l'invention de la divulgation supplé-
mentaire ~ise de nouveaux dérives répondant à la formule gén~-
rale I', qui sont :
- le 7-chloro 4-méthyl 4-phényl ~4H~ l,3-benzodioxin-2-
carboxylate de méthyle, sous ses formes racémiques ou optique-
ment actives ,
- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~4H~ l,3-benzodioxin-2-
carboxylate de 2-diméthyLaminoéthyle, sous ses forrnes racémi-
- ques ou optiquement actives, ainsi que ses sels d'addition avec
les acides pharmaceutiquement acceptables.
Les sels d'addition avec les acides peuvent être, par
exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, brom-
hydrique,iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique,
acétique, ~aléique, fumarique, succinique, tartrique, les aci-
des alcoy~nonosulfoniques, tels que, par exemple, l'acide
méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide propane
sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques, tels que, par
exemple, l'acide a,~-~thane disulfonique.
L'invention a tout particulièrement pour objet le
chlorhydrate de l~isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl
. f~HJ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de 2-diméthylamino~thyle,
tel ~u'obtenu ci-après dans la partie exp~rimentale.
.On désigne par le terme "isomère A" l'une ou l'autre
des deux formes racémiques diastéréoisomères des produits de
formule I' qui présentent deux carbones asymétriques.
Le 7-ch:Loro 4-méthyl 4-phényl ~4H~ l,3-benzodioxin-2-
carboxylate de méthyle, objet de l'invention, est préparé par
G~ - 59 j.
,~ .
t
~ 36~35
un procédé caractérisé en ce que l'on fait r~agir le 4-chloro
2-hydroxy a-méthyl a-phén~l benzène méthanol avec un sel de
métal alcalin de l'acide dichloroacétique, en présence d'un
agent de condensation basique, pour obtenir le sel de métal
alcalin correspondant de l'acide 7-chloro 4-méthyl 4-phényl
~4 ~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique, que l'on traite par un
acide puis estérifie l'acide obtenu par action sur cet acide du
méthanol pour obtenir le 7-chloro 4-méthyl 4-phényl ~ 1,3-
benzodioxin 2-carboxylate de méthyle.
Les conditions préférentielles de réalisation du procé-
dé ci-dessus sont celles déjà mentionnées dans la di:vulgation
principale.
Le chloro 4-m~thyl 4-phényl ~4HJ 1,3-benzodioxin-2-
carboxylate de 2-dim~thylamino éthyle sous ses formes racémi-
ques et optiquement actives ainsi que ses sels d'addition avec
les acides sont obtenus conformément à l'invention par un
procédé caractérisé en ce que l'on traite l'acide 6-chloro
4-méthyl 4-phényl ~4H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylique ou un
dérivé fonctionnel de cet acide par le diméthylaminoéthanol
et, le caséchéant, traite le produit obtenu par un acide phar-
maceutiquement acceptable pour en former le sel puis, si dési-
ré, isole le produit ou sel attendu sous la forme racémique ou
optiquement active souhaitée.
Les conditions préférentielles de réalisation du pro-
cédé ci-dessus et, notamment, de l'isolement du produit sous
la forme st~réochimique ~ouhaitée, sont celles déj~ mentionnées
dans la~divulgation p~incipale.
Les produits obtenus selon la présente divulgation
supplémentaire présentent d'intéressantes propriétés pharmaco-
logiques : ils manifPstent, notammen~, une activité hypolipé-
miante marquée ; ils réduisent les taux plasmatiques des
lipides, triglycérides et cholestérol.
-60-
- . . :. - ~ - . - .. ,;, .
36~
Ces proprlétés justifient l'utilisation en thérapeutique
~ titre de m~dicaments sous ses formes racé~iques et optique-
ment actives, du 7-chloro ~-méthyl 4-phényl ~4H~ 1,3-benzo-
dioxin-2-carboxylate de methyle, ainsi que du 6-chloro 4-méthyl
4-phényl ~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de 2-diméthylamino-
éthyle et de ses sels d'addition avec les acides pharmaceuti-
quement acceptables, et tout particulierement, du chlorhydrate
de l'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~4H~ 1,3-benzodi-
oxin-2-carboxylate de 2-dlméthylaminoéth~le.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent
des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notam-
ment, dans le traitement de l'hyperlipémie aiguë ou chronique,
des insuffisances cardiaques d'origine athéromateuse, des
états angineux chroniques :
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé,
le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple
de 0,05 g à 1 g par jour chez l'adulte, par voie orale.
Les produits ci-dessus peuvent ainsi être utilisés pour
préparer des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de
principe actif, l'un au moins des médicaments précités.
Ces compositions sontréalisées de façon à pouvoir être
administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles
.. peuvent ~tre solides ou liquides et se présenter sous les
formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine,
comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifi~s, les gé-
lules, les granulés, les suppositoires, les préparations, in-
jectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles,
Le ou les principes actifs peuvent ~ être incorpores ~ des
excipients habituellement.employes dans ces compositions phar-
maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose,
30l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les
véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou
~ r~l
33~
végétale, les d~rivés paraffiniqueS, les glycols, les divers
agents mouillants, dispersants ou émulsifiants.
Llinvention permet de préparer, à titre de produit
industriel nouveau, sous ses formes racémique ou optiquement
actives, le 4-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-phényl benzene
méthanol.
Enfin, il convient de signaler que les produits de
formule II au départ desquels sont préparés les produits de
formule générale I' peuvent être obtenus par action au sein
d'un solvant organique sur un produit de formule ~ :
/Oi~ '
\ C ~( ( B )
R 3
,:.. .. .
- d'un magnésien de formule:
,
.
2 0 ~MtJ -Ha 1
R
- ~ ~/
.
formules dans lesquelles R4 et R5 ont les vale~rs indiquées
dans la divulgation principale et Hal représente un atome
d'halogane tel qùe chlore, brome,
Les exemples,donnés ci-apres illustrent l'invention
de la divulgation supplémentaire, sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 42 : Acide 7-chloro 4-méthyl 4-phényl ~4~ 1,3-benzo-
dioxin-2-carboxylique (mélanqe des deux racémates_diastéreo-
somères)
On mélange 9,85 g d'hydrure de sodium en suspension à50% dans l'huile, 100 ml de dioxanne, 0,73 g d'éther le
. i , ' ` ~
-62-
J.~
D3~85
.
18-couronne-6, ajoute ~ tempéra-ture ambian-te, sous agitation,
une solution de 11,31 g d'acide dichloroacétique dans 120 ml
de dioxanne, ajoute ensuite, goutte à goutte, une colution de
14,550 g de 4-chloro 2-hydroxy ~-méthyl a-phényl benzène mé-
thanol dans 200 ml de dioxanne et porte le mélange 6 heures
95C, laisse refroidir le mélange, le verse sur de la glace,
ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium 2N, la~e la phase aqueuse
avec 300 ml d'éther, acidifie la phase aqueuse avec 20 ml
d'acide chlorhydrique concentré, extrait l'acide avec trois
fois 250 ml d'éther, lave la phase éthérée avec deux fois 100
ml d'eau, extrait l'acide-de la phase organique par deux fois
- 250 ml de bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 5%,
lave la phase aqueuse alcaline avec 100 ml d'éther, réacidifie
- avec 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait de nouveau
l'acide avec quatre 250 ml d'éther, décante, lave la phase
organique à l'eau par trois fois 100 ml, sèche sur sulfate de
magnésium en présence de charbon actif, filtre, élimine le
solvant sous vide, obtient 19,5 g de produit attendu.
SPECTRE R M ~ CDCl 60 MHz .
3
- Hydrogène en position 2 à 312 Hz et hydrogènes de CH3
en position 4 à 116 Hz (correspondant à l'isomère A)
- Hydrogène en position 2 à 343. Hæ et hydrogène de CH3
en position 4 à 125 Hz (correspondant ~ l'isomère B)
Le 4-chloro 2-hydroxy ~-méthyl a-phényl benzène métha-.
nol, utilisé au départ de la préparation ci-dessus peut être
préparé comme suit : - :
On mélange SOU9 agitation 16,2 g de 2-hydroxy 4-(chlo-
ro phényl)~thanone dans 170 ml d'~ther puis introduit, goutte à
goutte, à 20C, 315 ml d'une solution de bromure de phényl
magnésium dans l'éther titrant 0,8 mole/litre, laisse sous
agitation pendant une nuit ~ température ambiante, verse le
mélange sur de la glace, acidifie par 40 ml d'acide
. i ' .
-63-
~ .
' . ,f
;i
936~i
chlorhydrique, extrait par qua-t~e fois 250 ml d'~ther, décante,
lave les phases organiques par quatre fois 150 ml d'eau, sèche
la phase organique sur sulfate de magnési~ en présence de
charbon actif, disperse dans 50 ml de cyclohexane, passe à
l'étuve sous vide pendant 24 heures et obtient 14,45 g ~e pro-
duit attendu dont on recristallise 0,200 g dans le cyclohexane.
F = 82C
A~ALYSE C14 H13 Cl 2
Calculé : C% 67,61 ~/0 5,27 Cl% 14,25
Trouvé : 67,3 5,1 14,3
EXEMPLE 43 : Isomère A du 7-chloro 4-méthyl 4--phényl ~4HJ
1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle.
On dissout 19,5 g du mélange des racémates diastéréo-
isomères de l'acide 7-chloro 4-méthyl 4-phényl ~4~7 1,3-benzo-
dioxin-2-carboxylique (obtenu à l'exemple 43) dans 300 ml de
chlorure de méthylène, refroidit à 15C, ajoute, goutte à goutte~
9,1 g d'éthérate de trifluorure de bore, laisse sous agitation
à tempérautre ambiante pendant 2 heures, ajoute ensuite 300 ml
de méthanol, lalsse de nouveau sous agitation pendant une nuit,
verse sur 500 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium,
extrait par trois fois 200 ml de chlorure de méthylène, lave la
phase organique par 50 ml d'une solution aqueuse saturé de bi-
carbonate de sodium, décante, lave la phase organique par 50 ml
d'une solution aqueus~ saturée de bicarbonate de sodium, décante,
lave la phase organique par deux fois 50 ml d'eau, (jusqu'à neu-
tralité), sèche la phase organique sur sulfate de magnésium en
présence de charbon actif,- filtre, élimine le solvant sous vide
et obtient 17,1 g de produit attendu brut dont on recristallise
16,6 g dans le méthanol, sèche et obtient 10,35 g de produit
attendu F = 144C
ANALYSE : C17 ~15 Cl 4
Calculé : C% 64,05 H% 4,74 Cl% 11,12
Trouvlé : 63,8 4,7 ~ 11,1
?~ -64-
~ 36~5
S CTRE R~M.N. CDC13 60 MHz
- Hydrogène en position 2 ~ 310 Hz
- Hydrog~ne du CH3 en position 4 ~ 115 Hz
- Hydrogène de COOCH3 ~ 230 Hz.
. EXEMPLE 44: ChlorhYdrate de l'isomère A du 6-chloro 4-méthy~
4-phényl ~4~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de 2-tdiméthyl-
amino~ éthyle.
On m~lange 7,1 g d'isomère A de 6 chloro 4-méthyl 4-
phényl ~4H~ 1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu
comme indiqué ci-apr~s, 2,5 g de diméthylaminoéthanol, 100 ml
de toluène anhydre et des traces d'hydrure de sodium et porte
au reflux pendant 5 heures, refroidit, traite au charbon actif,
filtre, recueille le filtrat, y ajoute 7 ml d'une solution
d'acide chlorhydrique 5~ dans l'éther, filtre, essore le pré-
cipité obtenu que llon recristallise dans 40 ml d'isopropanol.
On obtient 4,8 g du chlorhydrate attendu.
F = 185C.
A~ALYS~ : C20 H22 Cl N04
Calculé : C% 58,26 H% 5,62 Cl% 17,20 ~/0 3,40
~ ~- Trouvé : 58,1 5,9 17,0 3,5
SPECTRE R.M.N. CDC13 -60 MHz
- Hydrogène en position 2 à 312 Hz
- Hydrogènes de COO-C~2-CH2- ~ 285 et 235 Hz
CH
- Hydrog~nes de -~ \ ~ 172 Hz
- CH3
- ~ydroglanes de CH3 en position 4 à 115 Hz
- Hydrogènes aromatiques de 411 à 441 Hz
L'isomère A.du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl ~4HJ 1,3-
benzodioxin-2-carboxylate de méthyle utilisé au départ de la
pr~paration ci-dessus a été préparé comme indiqu~ ~ 1'exemple
2 de la divulgation principale.
,
.~ .
7 . -65- .
f
.. .... .
3~
EXEMPLE 45 : FORMES PHARMACE;UTIQUES
a) on a) On a préparé des comprimés r pondant ~ la formule :
- Isomère A tel qu'obt~nu à l'exemple 43..................... 300 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à~................. 500 mg
- (détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium,
aérosil)
b) On a préparé des gélules répondant à la formule
générale :
- Chlorhydrate de l'isomère A, tel qu'obtenu à
l'exemple 44........................... ~............. 250 mg
- Excipient q.s. pour une gélule terminée à 500 mg
(détail de l'excipient : talc, stéarate de mangésium~
aérosil).
Etude pharmacoloqique
1) Determination de la toxicLte aigue :
La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de 10
souris pesant de l8 à 22 g. Le produit a été administré en
suspension dans la carboxyméthylcellulose par voie intrépéri-
tonéale.
, Les animaux ont été gardés en observation pendant une
semaine.
On a déterminé la dose létale 50 (DL 50) et obtenue les
résultats~suivants :
_ _ .
~Produit de l'exem~le :DL 50~m~Kg
_ 200
'` ` ~ ~ `.
2) Détermination de l'action hypolipémiante :
_____________________ _____ ____________
L'étude a été pra~iquée sur des lots de 8 rats males
de souche Sprague Dawley S. P. F., pesant 200 g environ.
.
~66-
~' :
Les animaux reçoivent un régime qu.i contient 50 % de
saccharose et qui est enrichi en cholest~rol (1 %~. Ils sont
traités pendant 10 jours avec le produit ~ te~ter qui e~t ad-
ministré en suspension dans l~eau additionnée de carboxyméthyl-
cellulose, par sonde oesophagienne.
Les animaux sont maintenus à jeun 16 heures après la
dernière administration de produit, puis exsanguinés par ponc-
tion abdominale et sUr le sang pr~levé sur héparinate de sodium,
on réalise de~ dosages de triglyc~rides, de cholestérol et de
lipides totaux selon les m~thodes suivantes :
- Dosaqe des triglycérides :
(Détermination semi-automatique) technique de G.
KESSLER et H. LEDERER, Automation in Analytical Chemistry,
New-York, 341 (1965), modifiée par J. R. CLAUDE et F. CORRE,
AnnO Biol. Clin. 26, 3-4 451 (1968)
. - Dosaq~_ u cholestérol :
Technique de J. LEVINE, Symposium Technicon 1967, Vol.
I, 25, adaptée au système auto-analyseur I ;
- Dosa~e néphél~métrigLue des lipides totaux :
Détermination semi-automatique par H. C. GIRARD, J.
CANAL, J. DELATTRE et J. PEYNET, Symposium Technicon 1970,
Paris.
. On a détermin~ les variations (exprimées en pourcen,-~
-tages) des taux de triglycérides, de cholestérol et de lipides
totaux après administration de diff~rentes do~es de produit à
tester, chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
On a obtenu les~r~sultats suivants :
.. . . ..
68~
- , I
(Produitde~oses m~/Kg: Variation % du taux de
:
(l'exemple : /jour,:Triglycérides:Cholestérol:Lipid~s totau~
__________ .________.___________________________________________ ~
:
( 44 : 5 : -43 : -40 : -49
, ( : : , :, : . _. 1
.
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~ -6~ .
