PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES STEROIDES SUBSTITUES EN 11.beta.

PROCESS FOR THE PREPARATION OF NOVEL 11-SUBSTITUTED STEROID DERIVATIVES

French Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
Nouveaux dérivés stéroides 11.beta.-substitués, répondant
à la formule générale:
<IMG> (I)
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous
forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, X représente le
reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué,
R1 représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical alcoyle
insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement
substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de
carbone éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant
de 7 à 13 atomes de carbone éventuellement substitué ou un
radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de
soufre ou d'oxygène, et R2 représente un radical alcoyle renfer-
mant de 1 à 4 atomes de carbone. Ces dérivés sont particulière-
ment utiles comme intermédiaires pour préparer des produits
thérapeutiquement actifs.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des dérivés steroides
substitués, répondant à la formule générale:
<IMG>
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous
forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, R1 représente un
radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 12 atomes
de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de
carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de
carbone substitué par un radical alcoxy; un radical phényle;
un radical phényle substitué par un radical alcoxy ou par un
atome d'halogène; un radical phénylalkyle renfermant de 7 à 13
atomes de carbone; ou un radical thiényle, R2 représente un
radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et
ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle,
un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone un radical
acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente
un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical
alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoxy
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy
renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcynyle
renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cayano,
ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique
éventuellement protégé sous forme de cétal cyclique,
ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther
facilement clivable et R4 représente un groupement cyano,
26

ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable, charactérisé en
ce que l'on soumet un composé de formule (II):
<IMG> (II)
dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations précités
à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par
(R1)2 CuLi, R1MgHal et R1Li, R1 ayant la même signification
que ci-dessus et Hal représentant un atome d'halogène, le cas
échéant, en présence d'une quantité catalytique d'halogénure
cuivreux.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que K représente un groupement cétal.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en
ce que K représente un groupement éthylènecétal.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que R2 représente un radical méthyle.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que R2 représente un radical éthyle.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié,
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié,
renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcényle,
27

linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone
substitué par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes
de carbone.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que R1 représente un radical phényle un radical benzyle ou
un radical phényle substitué par un atome d'halogène, un radical
alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou une combinaison
de ces divers substituants.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que R1 représente un radical thiényle.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que le composé de formule (II) utilisé est un composé de
formule :
<IMG>
dans laquelle R2 a la signification précitée, L présente un
groupement cétal, et ou bien R3 représente un atome d'hydrogène,
un radical hydroxyle, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes
de carbone un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de
carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical
hydroxyle, un radical a l k y l e renfermant de 1 à 8 atomes
de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes
de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone un
radical alkyle renferment de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano,
ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique éven-
tuellement protégé sous forme de cétal cyclique,
ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther
28

facilement clivable et R4 représente un groupement cyano,
ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable.
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que le composé de formule (II) utilisé est un composé de
formule :
<IMG>
dans laquelle R2 a la signification précitée, L représente un
groupement cétal, et
ou bien R3 représente un atome d'hydrogène un radical hydroxyle,
un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un
radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4
représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un
radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical
a l c o x y renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical
acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical
alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement
cyano,
ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther
facilement clivable et R4 représente un groupement cyano,
ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en
ce que R2 représente un radical méthyle.
13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en
ce que R2 représente un radical éthyle.
29

14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R3 représente un radical benzoyloxy et R4 un radical
hydroxyle.
15. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R3 représente un groupement cyano et R4 un radical
triméthylsilyloxy.
16. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié,
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone.
17. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou
ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical
alcényle, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de
carbone substitué par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.
18. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R1 représente un radical phényle, un radical benzyle,
ou un radical phényle substitué par un atome d'halogène,un radical
alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une combinaison
de ces divers substituants.
19. Procédé selon la revendication 11, caractérisé
en ce que R1 représente un radical thiényle.
20. Procédé selon la revendication 15, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le composé obtenu, de formule :
<IMG>

dans laquelle L représente un groupement cétal et R1 et R2 ont
les significations précitées, avec un complexe acétylure de
lithium-éthylène diamine, pour obtenir un produit de formule :
<IMG>
dans laquelle L, R1 et R2 ont les significations précitées.
21. Procédé selon la revendication 15, caractérisé
en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou
ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone.
22. Procédé de préparation des composés 13.beta.-alcoyle
de formule :
<IMG>
dans laquelle R2 représente un radical alkyle renfermant de
1 à 4 atomes de carbone et alc représente un radical alkyle,
linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone,
caractérisé en ce que l'on soumet un composé obtenu selon le
procédé de la revendication 21, de formule :
<IMG>
dans laquelle R2 et alc ont les significations précitées et L
31

représente un groupement cétal, à l'action du complexe acétylure
de lithium-éthylène diamine pour obtenir un composé de formule :
<IMG>
dans laquelle R2 alc et L ont les significations précitées,
que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydratation capable
de libérer la fonction cétone pour obtenir un composé de
formule :
<IMG>
dans laquelle R2 et alc ont les significations précitées, que l'on
soumet à l'action d'un agent d'aromatisation, puis de saponification.
23. Les dérivés stéroides 11.beta.-substitués, répondant
à la formule générale :
<IMG> (I)
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous
forme de cétal, de thio cétal ou de méthyloxime, R1 représente
un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes
de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes
de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de
carbone substitué par un radical alcoxy; un radical phényle;
un radical phényle substitué par un radical alcoxy ou un
32

atome d'halogène; un radical phénylalkyle renfermant de
7 à 13 atomes de carbone; ou un radical thiényle, R2 représente
un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et
ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle
un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone un radical
acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente
un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical
alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical
a l k o x y renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical
acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical
alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement
cyano,
ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique
éventuellement protégé sous forme de cétal cyclique,
ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther
facilement clivable et R4 représente un groupement cyano,
ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses
équivalents chimiques manifestes.
24. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés
en ce que K représente un groupement cétal, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses
équivalents chimiques manifestes.
25. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés
en ce que K représente un groupement éthylènecétal, chaque fois
qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3
ou ses équivalents chimiques manifestes.
26. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés
en ce que R2 représente un radical méthyle, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses
33

équivalents chimiques manifestes.
27. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés
en ce que R2 représente un radical éthyle, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses
équivalents chimiques manifestes.
28. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés
en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié,
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
29. Dérivés selon la revendication 23, caractérisés
en ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié,
renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcényle,
linéaire ou ramifié renfermant de 2 à 4 atomes de carbone
substitué par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de
carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon
la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
30. Procédé selon la revendication 23, caractérisés
en ce que R1 représente un radical phényle, un radical benzyle
ou un radical phényle substitué par un atome d'halogène, un
radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une
combinaison de ces divers substituants, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
31. Procédé selon la revendication 23, caractérisés
en ce que R1 représente un radical thiényle, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses
équivalents chimiques manifestes.
34

32. Les dérivés répondant à la formule :
<IMG>
dans laquelle L représente un groupement cétal, R1 représente
un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12
atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8
atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8
atomes de carbone substitué par un radical alcoxy; un radical
phényle; un radical phényle substitué par un radical alcoxy
ou par un atome d'halogène; un radical phénylalkyle renfermant
de 7 à 13 atomes de carbone; ou un radical thiényle, R2 repré-
sente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et
ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle
un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un
radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4
représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un
radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical
a l c o x y renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical
acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical
alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement
cyano,
ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique
éventuellement protégé sous forme de cétal cyclique,
ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme
d'éther facilement clivable et R4 représente un groupement cyano,
ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement
OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, chaque fois
qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10
ou ses équivalents chimiques manifestes.

33. Les dérivés répondant à la formule :
<IMG>
dans laquelle L représente un groupement cétal, R1 représente
un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12
atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8
atomes de carbone; un radical alcényle renferment de 2 à 8
atomes de carbone substitué par un radical alcoxy; un radical phényle;
un radical phényle substitué par un radical alcoxy ou par
un atome d'halogène phénylalkyle renfermant de 7 à 13 atomes
de carbone; ou un radical thiényle, R2 représente un radical
alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et
ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle,
un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un
radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4
représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un
radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical
a l c o x y renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical
acyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcynyle
renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano,
ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther
facilement clivable et R4 représente un groupement cyano,
ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement
OH bloqué sous forme d'éther facilement clivable, chaque fois
qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou
ses équivalents chimiques manifestes.
34. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés
en ce que R2 représente un radical méthyle, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou ses
36

équivalents chimiques manifestes.
35. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés
en ce que R2 représente un radical éthyle, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 13 ou ses
équivalents chimiques manifestes.
36. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés
en ce que R3 représente un radical benzoyloxy et R4 un radical
hydroxyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.
37. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés
en ce que R3 représente un groupement cyano et R4 un radical
triméthylsilyloxy, chaque fois qu'ils sont obtenus par un
procédé selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques
manifestes.
38. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés
en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié,
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 16 ou ses
équivalents chimiques manifestes.
39. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés
en ce que R1 représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié,
renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ou, un radical alcényle,
linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone sub-
stitué par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-
tion 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
40. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés
en ce que R1 représente un radical phényle, un radical benzyle
ou un radical phényle substitué par un atome d'halogène, un
37

radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou une
combinaison de ces divers substituants, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 18 ou ses
équivalents chimiques manifestes.
41. Dérivés selon la revendication 33, caractérisés
en ce que R1 représente un radical thiényle, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 19 ou ses
équivalents chimiques manifestes.
42. Les dérivés de formule :
<IMG>
dans laquelle L représente un groupement cétal, R1 représente
un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12
atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8
atomes de carbone; un radical alcényle renfermant de 2 à 8
atomes de carbone substitué par un radical alcoxy; un radical
phényle; un radical phényle substitué par un radical alcoxy
ou par un atome d'halogène; un radical phénylalkyl renfermant
de 7 à 13 atomes de carbone; ou un radical thiényle et R2
représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de
carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon
la revendication 20 ou ses équivalents chimiques manifestes.
43. Dérivés selon la revendication 42, caractérisé
en ce que R1 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié
refermant de 1 à 12 atomes de carbone, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 21 ou ses
équivalents chimiques manifestes,
38

Description

112Z~71
La présente invention concerne de nouveaux dérivés
stéroides ll~i-substitués, répondant à la formule générale (I) :
R
R~
~ ~ ~ (I)
K~
OH
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous
forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, X représente le
reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substi-
tué, Rl représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical alcoyle
insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, éventuellement
substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de
carbone, éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant
de 7 à 13 atomes de carbone, éventuellement substitué ou un
radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de
soufre ou d'oxygène, et R2 représente un radical alcoyle renfer-
mant de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention vise également unprocédé de préparation de ces nouveaux dérivés.
Lorsque Rl représente un radical alcoyle saturé, il
s'agit de préférence, du radical méthyle, éthyle, propyle,
isopropyle, butyle, isobutyle ou terbutyle, n-pentyle, n-hexyle,
2-méthylpentyle, 2,3-diméthylbutyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle,
2,2-diméthylpentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3-éthylpentyle, n-
octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3-diméthylhexyle, 3-methyl 3-
éthylpentyle, nonyle, 2,4-diméthylheptyle, ou n-décyle. -
Lorsque Rl représente un radical alcoyle insaturé, il
s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle ou allyle,
du radical 2-méthylallyle ou isobutényle.
Lorsque Rl représente un radical alcoyle insaturé

112'~7~
substitué, il s'agit de préférence d'un radical substitué par un
groupement alcoxy comme par exemple un groupement méthoxy ou
éthoxy ou par un groupement thialcoyle comme par exemple un
groupement thiométhyle ou thioéthyle ou bien d'un radical substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène comme par exemple un ou
plusieurs atomes de fluor.
Lorsque Rl représente un radical aryle ou aralcoyle,
il s'agit de préférence du radical phényle ou benzyle, éventuelle-
ment substitué en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux
- 10 alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieursradicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone comme par
exemple un radical méthoxy, par un ou plusieurs atomes d'halogène
comme par exemple un atome de chlore ou de fluor, par un radical
trifluorométhyle ou par une combinaison de ces divers substi-
tuants.
Lorsque Rl représente un radical hétérocyclique, il
s'agit de préférence d'un radical thiényle, isothiényle ou furyle.
R2 représente de préférence un radical méthyle, éthyle
ou propyle.
L'invention a notamment pour objet les composés de
formule (I) tels que définis précédemment pour lesquels IC
représente un groupement cétal comme par exemple un groupement
éthylènecétal.
L'invention vise plus particulièrement les composés
de formule (I) pour lesquels X représente le reste d'un cycle
pentagonal éventuellement substitué, répondant à la formule (I'A):
1 / \ I ,R3
~ ~ R4
¦ 1 J (IIA~
L ~ ~'I~ ''
OH
- 2 -

llZ2~1
dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que
précédemment, L représente un groupement cétal et ou bien R3
représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un
radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un
radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical
acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et R4 représente
un atome d'hydrogène , un radical hydroxyle, un radical alcoyle
saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy
renfermant de 1 a 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfer-
mant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynylerenfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano.
ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique, éven-
tuellement protégé sous forme de cétal cyclique,
ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther
facilement clivable et R4 représente un groupement cyano,
ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable,
et notamment les composés de formule (I) pour lesquels X représente
le reste d'un cycle pentagonal éventùellement substitué, répondant
à la formule (IA):
Rl ~ L - R3
L ~ (IA)
OH
dans laquellc Rl et R2 conscrvcnt la m~lrlc significa~ion que
précédemment, L représente un groupement cétal et ou bien R3
represente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical
alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle
renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy ren-
fermant de 1 à 18 atomes de carbone, et R4 représente un atome
, ' '` " ' '

llZ~71
d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfer-
mant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle
renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano,
ou bien R3 représente un groupement OH bloque sous forme d'éther
facilement clivable et R4 représente un groupement cyano,
ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH
bloqué sous forme d'éther facilement clivable.
L représente de préférence un groupement alkylcétal
cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment l'éthylène-
cétal ou le propylènecétal, ou bien un dialcoylcétal comme par
exemple le diméthyl ou le diéthylcétal.
Lorsque R3 et R4 représentent un groupe cétonique
protégé sous forme de cétal cyclique, il s'agit de preférence
d'un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de
carbone et notamment l'éthylènecétal ou le propylènecétal.
Lorsque R3 ou R4 représente un radical alcoyloxy, il
s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy, propoxy, iso-
propyloxy, terbutyloxy, pentyloxy ou isopentyloxy.
Lorsque R3 représente un radical acyle ou acyloxy oulorsque R4 représente un radical acyloxy, on entend de préférence
par acyle le reste d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique
; saturé ou insaturé et notamment le reste d'un acide alcanoique
tel que par exemple l'acide acétique, propionique, butyrique ou
isobutyrique ou undécylique, le reste d'un acide hydroxyalcanoique
tcl quc par ~xcmplc l'acidc hydroxyac~tiquc,lc rcs-tc d'un acidc
cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyl) alcano~que tel que par
exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique,
cyclopentyl ou cyclohexyl acétique ou propionique, le reste d'un
acide benzoique ou d'un acide phénylalcano'ique tel que l'acide
phényl acétique ou phényl propionique, le reste d'un amino acide

37~
tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique ou le reste
de l'acide formique.
Lorsque R4 représente un radical alcoyle saturé, il
s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle ou
butyle.
Lorsque R4 représente un radical alcényle, il s'agit
de préférence du radical vinyle, allyle, 2'-méthylallyle ou
isobutényle.
Lorsque R4 représente un radical alcynyle, il s'agit
de préférence du radical éthynyle, l-propynyle, 2-propynyle
2-butynyle ou butadiynyle.
L'invention a notamment pour objet les composés de
formule(I) pour lesquels R2 représente un radical méthyle, ceux
pour lesquels R2 représente un radical éthyle, ceux pour lesquels
R3 représente un radical benzoyloxy et R4 un atome d'hydrogène,
ceux pour lesquels R3 représente un groupement cyano et R4 un
radical triméthylsilyloxy, ceux pour lesquels Rl représente
un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de l
à 12 atomes de carbone, ceux pour lesquels R1 représente un
radical alcoyle insaturé linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à
4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupement
alcoxy ou thioalcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou
par un ou plusieurs atomes de fluor, ceux pour lesquels Rl
représente un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué
sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou
plusieurs radicaux alcoyles renfermant de l à 4 atomes de carbone,
un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de l à 4 atomes de
carbone, un radical trifluorométhyle ou une combinaison de ces
divers substituants, ainsi que ceux pour lesquels R1 représente
un radical thiényle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout
particulièrement les composés décrits ci-après dans les exemples.
-- 5 --
-: :

7~
Selon l'invention, les composés de formule (I) sont
préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un
composé de formule (II):
R2
I ~ ~ (II)
I~ ~
dans laquelle K, R2 et X conservent la même signification que
précédemment, à l'action d'un composé choisi dans le groupe
constitué par (Rl)2CuLi, RlMg Hal et RlLi, Rl conservant la même
signification que précédemment et Hal représentant un atome
d'halogène, le cas échéant, en présence d'une quantité catalytique
d'halogénure cuivreux pour obtenir le composé de formule(I)
correspondant.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de
l'invention le composé de formule (II) utilisé est le composé
de formule :
L
.
dans laquelle L, R2, R3 et R4 conservent la même signification
que précedemment.
Lorsque l'on utilise le composé de formule (Rl)2CuLi,
on opère de préférence à une température comprise entre -100C
et 0C.
Lorsque l'on utilise le composé de formule RlMg Hal, Hal
représente de préférence un atome de brome ou de chlore et l'on

1~ Z'~971
opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de
bromure cuivreux de préférence à une température comprise entre
-40C et 0C.
Lorsque l'on utilise le composé de formule RlLi, on
opère en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de
bromure cuivreux à une température comprise entre -40C et 0C.
L'halogénure cuivreux est éventuellement apporté sous
forme de complexe avec un dialcoyl sulfure.
Dans tous les cas l'on opère de préférence au sein
d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants comme par
exemple l'éther éthylique, l'éther isopropylique ou le tétrahydro-
furan.
Dans un autre mode de réalisation préféré du procédé
de l'invention :
- lorsque Rl représente un radical différent du radical allyle
ou du radical terbutyle, on utilise pour introduire le substituant
11~ le composé de formule RlMgBr en présence d'une quantité
catalytique de chlorure cuivreux en opérant à une température
comprise entre -40C et -20C au sein de l'éther éthylique et/ou
du tétrahydrofuran,
- lorsque Rl représente le radical allyle ou le radical tertubyle,
on utilise pour introduire le substituant en 11~ le composé de
formule (Rl)2CuLi, en opérant à une température comprise entre
-90C et -10C.
Egalement selon l'invention, on peut obtenir les produits
de formule (IA) dans laquelle R3 représente un radical hydroxyle
et R4 représente un radical ethynyle, par un procedé qui consiste .:
à préparer d'abord selon le procédé ci-dessus un produit de
formule (IB) :
. . .
:

1~2;2~71
-Si ( CH3 ) 3
~ "
~ B)
L ~ ~ ~ ,/
OH
dans laquelle L, Rl et R2 conservent la même signification que
préeédemment et ensuite à faire réagir ledit produit de formule
(IB) avec un complexe acétylure de lithiuméthylène diamine pour
obtenir le produit de formule (Ic):
R~
~ ~ ~ (Ie)
L ~ ~ (R3=OH, R4= -C--CH)
OH
Les composés de formule (II), utilisés comme prodults
de départ sont en général des produits connus , ils peuvent être
préparés selon le proeédé indiqué dans le brevet franc~ais
1.550.974 qui consiste à soumettre un dérivé 3-cétal 13~-alcoyl
gona 5(10) 9(11) diènique à un réactif d'époxydation tel qu'un
peraeide eomme l'aeide peraeétique, perphtalique ou métaehloro-
; perbenzo'ique, selon le proeédé indiqué dans le brevet français
2.201.287 qui eonsiste à soumettre un dérivé 3-eétal gona 5(10) -
9(11) diènique à l'aetion de l'hydroperoxyde d'hexafluoroaeétone
pour obtcnir le 3-e6tal 5~,10~ poxy gona 9(11) ~ne correspondant,
ou selon le proeédé déerit dans le brevet franc,ais 2.082.129.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés
comme produits de départ pour la préparation de produits
' thérapeutiquement actifs. C'est ainsi qu'en soumettant un
composé de formule:
-- 8 --
. -

1~2297~
1~ / l .
I l X (I)
K / ~ `
OH
dans laquelle K, Rl, R2 et X conservent leur signification précé-
dente soit directement, soit après modification de X à l'intérieur ,~
des valeurs prévues pour celui-ci, à l'action d'un agent de
déshydratation capable de libérer la fonction cétone, on obtient
un composé de formule (III):
Rl
~ J (III~
O\.
., .
que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent d'aromatisa-
tion pour obtenir un composé de formule (IV):
R2
", ~ ,- J (IV)
; OH
: Les produits de formule (III) et (IV) sont u-tiles en thérapeutique.
`; Par exemple, en soumettant un composé 13~-alcoyl de
formule (IBl) ~
l ¦ ~0-Si(CH3)3
L ~l I (IBl)
~ .

llZ2971
dans laquelle L e_ R2 conservent leur signification précédente
et alc représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, à l'action du complexe
acétylure de lithium-éthylène diamine, on obtient un composé de
formule (ICl) : R2
alc ~ C--CH
-"''`\ J
Cl )
L
OH
que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydratation capable
de libérer la fonction cétone pour obtenir un composé de formule
(IIIB) :
R
alc ~ / OH
C =CH
~ ~ ~ ~ I (IIIB)
O,.~'` ,//l` J
que l'on soumet à l'actlon d'un agent d'aromatisation pour
obtenir un composé de formule (IVB) :
R2 OH
alc ~ /
l ~ C.- CH
\ ~ / ( IVB )
EIQ' ~ ~/~
Les composés 13~-alcoyle de formule (IVB), particulièrement
ceux de la série de l'estrane, comme par exemple le ll~-méthyl
17~-éthynyl estra 1,3,5(10) triène 3,17-diol, sont des produits
bien connus pour leur activité estrogène. L'invention vise donc
-- 10 --

-
`--`` ` llZZ971
également l'application des composés de formule (IBl), tels
que définis préCédemment, à la préparation des comp~sés de
formule (IVB) en particulier à la préparation des composés de
formule (IVB) de la série de l'estrane, comme par exemple le
méthyl 17~-éthynyl estra 1,3,5(10) triène 3,17~-diol.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans
toutefois la limiter.
Exemple 1 : 3-/(1,2-éthanedivl) acétal7 de 5a-hvdroxy 11-~-phényl
17à-triméthylsilvloxy 17~- cyano estr-9-ène 3-one
On ajoute 5 mg de chlorure cuivreux dans 1,1 cm3 d'une
solution 1,17 M de bromure de phényl magnlésium dans le tétrahydro-
furanne. On refroidit la solution à - 15C et ajoute 430 mg de
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy
17~-cyano estr-9(11) ène 3-one en solution dans 2 cm3 de tétra-
hydrofuranne et agite pendant 1 heure 45 minutes à 0C après
la fin de l'introduction. On verse dans une solution aqueuse
de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore
à sec et obtient 503 mg de produit brut que l'on recristallise
dans l'éther isopropylique pour obtenir 366 mg de produit
recherché fondant à 184C.
Exemples 2 à 9 :
En opérant comme à l'exemple 1, on obtient les produits
suivants :
.. ... . . . .
,' ~
-
-
:. :
'
: : :

112~7~
ll l
1~ ~, ! '
ol ~ , 0
0 , ~ , 0
1~ o 11~, o,1~, +lo 11~ 1
oQ'~ ~ , ~ t`
a) ~ ~ I `(1) h ~1 I `~
I O Q~ O I V ~ O O I 1.) ~ O ~ I O :~ a)
~ o I I u~ X O I I ~a) X o I I ~1 X o
gi I ^ Q~ O I 11 1 ^ rl O I I ^ ~ O I I ^ :> O 1 11
E~ C '~ ' C ~ '~ a X ~"~ m
I ~V, ,~, aJ Ir~ I N ,S~ J ~ I N ,~, ~ ~J r` I N ,~ C) CD
I ~ ) O O I r~ ) O O I ~ ) O O I ~1 ~ ~ O O
I ~ I Y ~ .. ..
I t) ~1 0 1 0 ~1 0 I t) ~1 0 1 U ~1 0
I ~ t '
I ~ t~ ~ o I ~ I~ O o ~ u O I ~ O
' s ~ X ~ ~ s ~ "a ' a ~ a
N ~ ~-- I N ~ ~1-- I N ~ ~1-- I N ~ -- ! .
h 1~ O
I j ~
-- 12 --
,
- .

` 1~2~971
~ ,
U 1 0 I d' I
' ~ ~ X ~ o o ' ~ o ' ~ ~ ~ ' ~ 's ~ ~ ~
~ ~ o 1 0 u~l ~a) ~ ~ I O I `~
' ~ ~ ~ x ~ +
H I ~ ~ ~ o 11 ~ a
I I ~ ~ ~p¦ I ~ ~ l l ~ >~ N~ I I ~ 01
l l l l
I U ~1 0 1 U ~1 0 1 U ~1 0 1 U h O
^ ~ O1, ~1 1~ t) O
c ~ ~Ul C ~ ~,C ' a~ X~ R`~ ~X''~ ¦
o`~61` I,l~~`o,~ a ~ R
a~' X~ l'a~
' ~ I a;~ I R `
E ~:
I m ~I mh ~ I h ~ I m
.~
-- 13 --

-
`~ 112Z971
Exem~le 10 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a,17~-dihYdroxY
ll~_méthYl estr-9-ène 3-one (17-benzoate)
On introduit à 0C, 4,6 cm3 d'une solution 2,2 M de
méthyl lithium dans l'éther éthylique, dans une suspension
renfermant 955 mg d'iodure cuivreux, dans 5 cm3 d'éther.
On ajoute à-la solution ainsi obtenue, 436 mg de 3-~(1,2-
éthanediyl) acéta~J de 5a,10a-époxy 17~-hydroxy estr-9(11) ène 3-on
(17-benzoate), et 2 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite le mélange
réactionnel pendant 35 minutes à 0C, le verse dans une solution
aqueuse de chlorure d'ammonium, puis extrait à l'éther, On sèche,
évapore à sec et obtient ainsi 460 mg du produit recherché.
h. M. ~J~ (60 MHz)
18 CH3, 67 Hz ;
11 CH3, 63 - 71 Hz ;
11 H , 180 Hz.
Exemples 11 à 14 : .
En opérant comme à l'exemple 10, on obtient les produits
suivants :
. .
.
:
::
.

`` 1~229~1
F ~l rJ I O I ~D I ~ I ~
'1:1 Ul'J 1) 10 1~o
I 1~ 1 o O ~ o ~
~ o ~ ~ ~ o ~ ~ +1 .
H I `t o ~ C X O I ~ t 11 I t X -
~ 5 , -- ~ - ~ ~ a
I l l l
~ E E ~ , X
~ X~ X~ t ~
~ a I I ~ ~ I N _I _ N ~ t
t~ 1, 11 11
1~
4 , ~ I t
E I ,,, E
-- 15 --

l~Z'~971
Exemple 15 : 3-/(1,2-éthanediYl) acétal7 de 5~-hydroxY ll~-t-
butyl 17~-triméthylsilyloxy 17~-3-cyano estr-9-ère 3-one
On ajoute à - 50C, 6 cm3 de t-butyl lithium à 0,81 g
de complexe diméthyl sulfure-bromure de cuivre en suspension dans
5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 10 cm3 de tétrahydrofuranne,
puis, après 15 minutes, 0,840 g de 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~J
de 5a,10~-époxy 17~-triméthylsilyloxy 17~3-cyano estr-9(11) ène
3-one dissous dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le
mélange réactionnel à - 25C pendant 16 heures, le verse dans
une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther.
On sèche, évapore à sec et obtient ainsi 0,942 g du produit
recherché. ~D0(,3 % CHC13) = - 58 + 3.
Exemple 16 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hvdroxy ll~-métho-
xy vinYl 17~-triméthylsilYloxY 17~-cyano estr-9-ène 3-one
Stade A Pré~aration d'une solution de mçthoxy vinyl lithium :
_______ ___ ________________________________ ____ ________
On dissout 1,8 g de méthoxy éthylène dans 10 cm3 de
tétrahydrofuranne. On ajoute à la solution obtenue à - 70C,
16 cm3 d'une solution 0,88 M de terbutyl lithium dans le tétra-
hydrofuranne. On maintient ensuite la solution obtenue à - 10C
pendant 30 minutes.
Stade ~ : 3_~ lL2_ethanediyl) aceta~ de 5~-hydroxy ll~-methoxy
vinyl 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one :
~ _ _____________ ____ ___ ___ __ ____________________ . .
On ajoute la solution préparée au stade A à - 40C,
dans une suspension de 1,4 g de complexe diméthyl sulfure-bromure
de cuivre dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute à la solu-
tion obtenue, 1,3 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 5~,10~-
époxy 17~-trim6thylsilyloxy 17~3-cyano estr-9(11) ~ne 3-one dissous
dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réaction-
nel 90 minutes à - 10C, verse dans une solution aqueuse de
chlorure d'ammonium et extrait a l'éther; on sèche, évapore ~ sec
et obtient 1,3 g du produit recherché.
0(o,4 % CHC13) = - 56 + 2-
- 16 -

11 ZZ~71
Exemple 17 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5O-hydroxv 11~-
allyl 17O-triméthvlsilvloxv 17~3-cyano estr-9-ène 3-one
Stade A : Préparation d'une solution d'allyl lithium :
________ ___ ____________________________ _________
On dissout 26,8 g d'allyl phényl éther dans 75 cm3
d'éther. On verse à - 15C cette solution dans une suspension
de 5,6 g de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne.
Stade B : 3_~ lL2_ethanediyl) acetal7 de 5O-hydroxy ll~-allyl
17O-triméthylsilyloxy 17~-cyano es-tr-9-ène 3-one:
___________ ____ ___ ___ __ ____________________
On ajoute à - 78C, 83 cm3 de la solution d'allyl
lithium préparée au stade A dans une suspension renfermant 5,15 g
de complexe de diméthyl sulfure-bromure de cuivre dans 20 cm3 de
tétrahydrofuranne. Après 15 minutes à - 70C, on ajoute à la
solution ainsi obtenue, 4,13 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de
5O,10O-époxy 17O-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11) ène 3-one
dissous dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes, on
verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait
~ l'éther. On sèche, évapore à sec et o~tient 4,2 g du produit
recherché.
~D(0,6 % CHC13)= - 52 + 2.
Exemple 18 : 3-/(1 2-éthanediyl) acétal7 de 5O-hydroxY ll~-o-
méthoxy phényl 17O-triméthYlsilyloxY 17~-cYan-o estr-9-ène 3-one
En opérant comme à l'exemple 1, à partir du 3-/(1,2-
éthanediyl) acétal7 de 5a,10O-époxy 17O-triméthylsilyloxy 17~-cyano
estr-9(11) ène 3-one et du bromure d'o-méthoxy phényl magnésium,
on obtient le composé recherché avec un rendement de 86 %.
oD (0,55 % CHC13) = - 16,5 ~ 1.
Exemple 19 : 3-/(1,2-ethanediYl) ace-tal7 de 5(x-hydroxy lll'-p-
fluorophényl 17O-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one
En opérant comme à l'exemple 1, à partir du 3-/(1,2-
éthanediyl) acétal7 de 5O,10O-époxy 17O-triméthylsilyloxy 17~-cyano
estr-9(11) ène 3-one et du bromure de p-fluoro phényl magnésium,
on obtient le composé recherché avec un rendement de 90 %.
- 17 -

` - 112Z971
F = 166C. ~D0(o,5 % CHC13) = - 7,5 + 2-
Exemple 20 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hydroxy ll~-vinvl
17~-hvdroxy 18-méthyl estr-9-ène 3-one
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 16 cm3
d'une solution de bromure de vinyl magnésium dans le tétrahydro-
furanne (13,6 millimoles) et de 1,5 g de 3-/~1,2-éthanediyl)
acétal7 de 5~,10a-époxy 17~-hydroxy 18-méthyl estr-9(11) ène
3-one préparé comme il est indiqué ci-après, on obtient 0,98 g
de produit recherché.
Préparation : 3-/(1 2-éthanediyl) acétal7 de 5~Ll0~-époxy 17~-
___ _______ __ __L__________ ________ ______ _____ __ ___ _
hydroxy 18-méthyl estr-9(11) ène 3-one.
____ ________ _______________________
On dissout 4,68 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de
17~-hydroxy 18-méthyl estra 5(10), 9(11) diène 3-one (préparé
selon le procédé indiqué dans le brevet belge 632 347) dans 200 cm3
de chlorure de méthylène. On refroidit la solution ainsi obtenue
à 0C, ajoute quelques gouttes de pyridine et 22 cm3 d'une solu-
tion d'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone 0,75 M. On agite
pendant 30 minutes, verse sur une solution aqueuse de thiosulfate
de sodium et de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, évapore
à sec et obtient 2 g du produit recherché.
Exemple 21 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 17-benzoate de 5~,
17~-dihydroxv ll~-éthYl estr-9-ène 3-one
On introduit à - 20C, 14 cm3 d'une solution 0,43 M
d'éthyl lithium dans l'éther dans une suspension renfermant 570 mg
d'iodure cuivreux dans l'éther éthylique. On ajoute alors 872 mg
de 17~-benzoyloxy de 3-/1,2-éthanediyl) acéta~/ de 5~-10~-époxy
estr-9(11) ~nc 3-onc. On laissc rcmontcr la tcmp(raturc à 0C,vcrsc
le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure
d'ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous
pression réduite. On obtient ainsi 966 mg du produit recherché.
Exemple 22 : 3-/(1,2-éthanedivl) acétal7 de 5~-hydroxy ll~-vinyl
_7~-méthyl 17~-acétyl estr-9-ène 3-one
- 18 -

- l~Z~71
On ajoute à - 40C, 150 mg de chlorure cuivreux à
17,6 cm3 d'une solution de bromure de vinyl magnésium. On ajoute
ensuite 4 g de 3-~(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a,10a-époxy 17a-
méthyl 17~-acétyl estr-9(11) ène 3-one dissous dans 15 cm3 de
tétrahydrofuranne. Après 2 heures à - 40C, on verse le mélange
réactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et
extrait à l'éther, on sèche, évapore à sec, cristallise dans
l'éther isopropylique et obtient ainsi 2,68 g du produit recherché.
La 3-/Tl,2-éthanediyl) acéta~J de 5a,10a-époxy 17a-
méthyl 17~-acétyl estr-9(11) ène 3-one est obtenue de la manière
suivante :
On introduit 10 g de 3-~(1, 2-éthanediyl) acétalJ de
17a-méthyl 17~-acétyl estra 5(10), 9(11) diène 3-one préparé
selon le procédé indiqué dans le brevet francais N 2 149 302, dans
une solution de 0,5 cm3 de pyridine dans 240 cm3 de chlorure de
methylène. On refroidit à 0C et ajoute 40 cm3 d'une solution
d'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone (30 m. moles). On verse
après 10 minutes dans une solution aqueuse de thiosulfa-te de
sodium et de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de
méthylène, sèche, évapore a sec, cristallise dans l'éther
isopropylique et obtient 8,2 g du produit recherché.
Exemple 23 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~,17~-dihydroxY
ll~-éthyl 17a-éthYnyl estr-9-ène 3-one
On dissout 2,3 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal/ de
5a-hydroxy ll~-éthyl 17~-cyano 17a-triméthylsilyloxy estr-9-ène
3-one (obtenu à l'exemple 11) dans 50 cm3 d'éthylène diamine.
~ la solution ainsi obtenuc, on ajoutc 2 g dc complcxc ace'~tylurc
de lithium éthylène diaminc. On agite à la température ambiante
pendant 19 heures. On ajoute à nouveau 2 g du complexe éthylene
diamine-acétylure de lithium, agite une heure à température
ambiante, puis à 45C pendant 1 heure 45 minutes, puis à la
température ambiante pendant 15 heures. On rajoute encore 1 g de
- 19 -

llZ~97~
de complexe éthylène diamine acétylure de lithium et chauffe l
heure à 45C. on ajoute à nouveau 1 g de complexe et chauffe
30 minutes à 40C. On verse dans l'eau glacée et extrait à
l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient ainsi le produit
recherché.
Exemples 24 à 33 :
En opérant comme à l'exemple 23, les produits suivants
ont été obtenus :
PRODUITS DE DEPART PRODUITS FINALS
.
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de
5a-hydroxy ll~-propyl 17~- 5~,17~-dihydroxy ll~-propyl
cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
estr-9-ène 3-one F = 170C
_______________________________ ________________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de
5a-hydroxy ll~-isopropyl 17~- 5a,17~-dihydroxy ll~-isopro-
cyano 17a-triméthylsilyloxy pyl 17~-éthynyl estr-9-ène
estr-9-ène 3-one 3-one. F = 175C
_______________________________ _______________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J' de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de
5a-hydroxy ll~-décyl 17~- 5a,17~-dihydroxy ll~-décyl
cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
estr-9-ène 3-one Rf. = 0,27 (Ether de pétrole-
_______________________________ acetate d'ethyle 6 - 4J
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~' de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de
Sa-hydroxy ll~-vinyl 17~- 5a,17~-dihydroxy ll~-vinyl
cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
estr-9-ène 3-one F = 160C.
_______________________________ _______________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acétalJ' de 3-/(1,2-éthanediyl~ acéta~ de
5a-hydroxy ll~-isopropényl 5a,17~-dihydroxy ll~-isopro-
17~-cyano 17a-triméthylsilyl- pényl 17a-éthynyl estr-9-ène
oxy estr-9-ène 3-one 3-one. F = 193C.
_______________________________ _______________________________
3-~(1,2-ethanediyl) acéta~ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de
5a-hydroxy ll~-allyl 17~- 5a,17~-dihydroxy ll~-allyl
cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
estr-9-~ne 3-one
_______________________________ _______________________________
3-~(1,2-c'thancdiyl) ac~ta~J de 3-/(1,2-e'~thancdiyl) ace'~ta~J~ de
5a-hydroxy ll~-benzyl 17~- Sa,17~-dihydroxy ll~-benzyl
cyano 17a-triméthylsilyloxy 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
estr-9-ène 3-one F = 152C.
_______________________________ _______________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de
5a-hydroxy ll~-(p-méthoxy 5a,17~-dihydroxy ll~-(p-métho-
phényl) 17~-cyano 17a-trimé- xy phényl) 17a-éthynyl estr-
thylsilyloxy estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one. F - 150C.
_______________________________ _______________________________
- 20 -

l~Z2~7~
PRODUITS DE DEPART ¦ PRODUITS FINALS
________________________________ ________________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de
5~-hydroxy 11~-(2-thiényl) 5~,17~-dihydroxy 11~-(2-
ll~-cyano 17~-triméthylsilyl- thiényl) 17~-éthynyl estr-9-
oxy estr-9-ène 3-one ène 3-one. F = 140C.
________________________________ ________________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acétal/ de 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~/ de
5~-hydroxy ll~-(o-méthoxy 5~,17~-dihydroxy ll~-(o-m~-
phényl) 17~-cyano 17~-trimé- thoxy ph~nyl) 17~-éthynyl
thylsilyloxy estr-9-ène 3-one estr-9-ène 3-one
.
Exemple 34 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~ 17~-dihydroxY
ll~-éthyl 17~-acétyl estr-9-ène 3-one
On introduit 1 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5a-
hydroxy ll~-éthyl 17~-cyano 17~-triméthylsilyloxy estr-9-ene 3-one
dans 8"8 cm3 d'une solution de bromure de méthyl magnésium 0.98 M
dans le tétrahydrofuranne. On chauffe au reflux pendant 19
heures. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammo-
nium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec et
obtient 904 mg du produit recherché fondant à 166/~168C.
Exemple 35 : 3-/(1,2-éthanediYl) acétal7 de 5~,17~-dihvdroxY 11~-
phényl 17~-acétYl estr-9-ène 3-one.
On concentre 7 cm3 d'une solution 0,98 M de bromure
de méthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne en distillant
3,9 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 240 mg de 3-/(1,2-
éthanediyl) acéta ~ de 5~-hydroxy ll~-phényl 17~-cyano 17~-
triméthylsilyloxy estr-9-ène 3-one. On chauffe au reflux pendant
5 heures 30 minutes, verse dans une solution aqueuse de chlorure
d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à
sec et obtient 252 mg de produit recherché fondant à 159 - 162C.
Exemple 36 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~,17~-dihydroxy 11~-
vinyl 17~-acétvl estr-9-ène 3-one
On introduit 1,4 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de
5~-hydroxy ll~-vinyl 17~-cyano 17~-triméthylsilyloxy estr-9-ène
3-one dans 16 cm3 d'une solution 2 M de bromure de méthyl
- 21 -
`D

l~ZZ~71
magnésium dans le tétrahydrofuranne. On porte au reflux
pendant 17 heures. On verse sur une solution aqueuse de chlorure
d'ammonium et extrait à l'éther. On évapore à sec et obtient
ainsi le 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hydroxy ll~-vinyl
17a-hydroxy 17~-acétyl estr-9 ène 3-one.
Exemple 37 : 3-/(1,2-éthanediyl acétal7 de 5a-hYdroxY ll~-méthyl
17a-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène 3-one.
On ajoute 30 mg de chlorure cuivreux à 3 cm3 d'une
solution 1,45 M de méthyl lithium dans l'éther à - 70C. On
agite pendant 15 minutes, ajoute 0,86 g de 3- rl,2-éthanediyl)
acéta~/ de 5~,10~-époxy 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9(11)
ène 3-one en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite
pendant 30 minutes à -70C, puis 1 heure à - 30C et 2 heures à
-10C. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium,
extrait a l'éther, sèche, évapore à sec, chromatographie le
résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle I ;
(7-3) et obtient le produit attendu. F = 165C.
~DO ( 5 % CHC13) = _ 54
Exemple 38 : 3-/(1,2-éthanediyl) acétal7 de 5~-hydroxY ll~-propYl
17a-méthyl 17~-hydroxy estr-9-ène 3-one
On dissout 1,5 g de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de
5a-hydroxy ll~-propyl 17~-triméthylsilyloxy 17~-cyano estr-9-ène
3-one (obtenu à l'exemple 2) dans 50 cm3 d'éthanol, ajoute 5 cm3
de lessive de soude, agite pendant 30 minutes à 20C, verse dans
l'eau, extrait à l'éther, sèche et évapore ~ sec.
On reprend le résidu dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne,
ajoute 30 cm3 d'une solution 1 M de bromure de méthyl magnésium
dans le tétrahydrofuranne, porte au reflux pendant 8 heures,
concentre, maintient à 20C pendant 15 heures, verse dans une
solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther.
D

llZ;~971
On sèche, concentre à sec. On traite le résidu une seconde fois
par le magnésium comme ci-dessus et obtient finalement 1,3 g
de produit attendu.
Exemples 39 à 46 :
On opère de la manière décrite dans l'exemple 37 au
départ des composés mentionnés ci-dessous, et obtient les
composés 17a-méthyl 17~-hydroxy correspondants :
COMPOSES DE DEPART ~ COMPOSES FINALS
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J del 3-~(1,2-éthanediyl) acéta~/ de
5a-hydroxy ll~-isopropyl 17a- 5a-hydroxy ll~-isopropyl 17a-
triméthylsilyloxy 17~-cyano méthyl 17~-hydroxy estr-9-ène
estr-9-ène 3-one 3-one
(obtenu à l'exemple 3)
_______________________________ _______________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J de¦ 3-/(1,2-éthanediyl) acétalJ d~
5a-hydroxy ll~-décyl 17a-tri- 1 5a-hydroxy ll~-décyl 17a-mé-
méthylsilyloxy 17~-cyano thyl 17~-hydroxy estr-9-ène
estr-9-ène 3-one 3-one
(obtenu à l'exemple 4)
_______________________________ _______________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J d~ - ;~
5a-hydroxy ll~-isopropényl Sa-hydroxy ll~-isopropényl
17a-triméthylsilyloxy 17~- 17a-méthyl 17~-hydroxy estr-
cyano estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one
(obtenu à l'exemple 6) _ ___________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ d~
5a-hydroxy ll~-allyl 17a-tri- 5a-hydroxy ll~-allyl 17a-mé-
méthylsilyloxy 17~-cyano thyl 17~-hydroxy estr-9-ène
estr-9-ène 3-one 3-one
(obtenu à l'exemple 17)
__________ __ _________________ .______________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~/ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J d
5a-hydroxy ll~-vinyl 17a-tri- 5a-hydroxy ll~-vinyl 17a-mé-
méthylsilyloxy 17~-cyano thyl 17~-hydroxy estr-9-ène
estr-9-ène 3-one 3-one
(obtenu à l'exemple 5)
_______________________________ .______________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~J d
5~-hydroxy ll~-(p-methoxy 5a-hydroxy ll~-(p-méthoxy
phényl) 17~-triméthylsilyloxy phényl) 17a-méthyl 17~-hydro-
17~-cyano estr-9-ène 3-one xy estr-9-ène 3-one.
(obtenu à l'exemple 7)
_______________________________ .______________________________
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ d
5a-hydroxy ll~-benzyl 17a- 5a-hydroxy ll~-benzyl 17a-
triméthylsilyloxy 17~-cyano méthyl 17~-hydroxy estr-9-ène
estr-9-ène 3-one 3-one
(obtenu à l'exemple 8) ,
______________________________ ______________________________
:
:
:: , : : :

971
COMPOSES DE DEPART COMPOSES FINALS
___________________________________________________________ ___
3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de 3-/(1,2-éthanediyl) acéta~ de
5~-hydroxy 11~-(2-thiényl) 5~-hydroxy 11~-(2-thiényl)
17~-triméthylsilyloxy 17~- 17~-méthyl 17~-hydroxy estr-
cyano estr-9-ène 3-one 9-ène 3-one
(obtenu à l'exemple 9) j i
Exemple 47 ~ -éthyl 17~-éthynyl estra 1,3,5(10) triène 3 17~-
diol
Stade A : ll~-ethyl 17~-ethynyl 17~-hydroxy estra 4L9-diene 3-one:
- 10 On dissout le produit obtenu à l'exemple 22 dans
l'éthanol à 95. ajoute 1,6 g de résine sulfonique "Redex CF"
et chauffe au reflux pendant 1 heure. On filtre pour séparer
la résine et évapore le solvant sous pression réduite. Onobtient
après recristallisation dans l'éther isopropylique, 955 mg du
produit recherché fondant a 177C. ~D0 (0,47% CHC13)= -202 + 4.
Stade B : ll~-ethyl 17~-ethynyl estr-lL3L5(10)_tr_ène_ Ll__d ol
On dissout 230 mg du produit obtenu au stade A dans
1,5 cm3 de chlorure de méthylène à 0C, on ajoute 0,25 cm3 d'anhy-
dride acétique et 0,125 cm3 de bromure d'acétyle. On laisse
revenir à la température ambiante et agite pendant 1 heure. On
verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait
au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant.
On obtient un produit que l'on dissout dans 12,5 cm3
de méthanol, on ajoute 1 cm3 de lessive de soude et maintient à
la température ambiante pendant 1 heure 45 minutes. On ajoute
de l'eau, acidifie à l'acide sulfurique concentré et extrait au
chlorure de méthylène. On évapore à sec et isole par chromato-
graphie sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 7 - 3), 1,75 mg
du produit recherché.
~DO (0,5 % CHC13) = f 84,6 + 2.
Exemple 48 : 3,3-diméthyl cétal de 5~-hydroxy 11~-méthyl estr-9-ène
3-17-dione
- 24 -

` llZ~97~
On opère de la manière indiquée à l'exemple 10,
au départ du 3,3-diméthyl cétal de Sa, lOa-époxy estr-9(11)-ène
3,17-dione (composé décrit dans le brevet allemand 1 668 652)
à l'aide d'une solution de méthyllithium et d'iodure cuivreux.