PROCEDE DE PREPARATION DE PRODUITS DERIVES DE L'ACIDE 7-AMINO-THIAZOLYL ACETAMIDO CEPHALOSPORANIQUE

PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOSITIONS PREPARED FROM 7-AMINO-THIAZOLYL-ACETAMIDO- CEPHALOSPORANIC ACID

French Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne un nouveau procédé de préparation
de dérivés de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalo-
sporanique qui consiste essentiellement à faire réagir un acide
2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-amino acétique substitué ou un sel
alcalin ou de base aminée de cet acide avec un dérivé de
l'hexaméthylphosphorotriamide, puis à faire réagir le composé
obtenu avec un dérivé de l'acide 7-amino céphalosporaniq.e.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des produits répondant à
la formule générale (I):
<IMG> (I)
isomère syn,
dans laquelle R représente un groupement de protection du
radical amino,
ns représente un entier de 0 à 2,
R1 représente:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle,
soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes
de carbone,
soit un radical <IMG> dans lequel R5 représente:
ou bien un radical CO2R6 dans lequel R6 représente un radical
alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester
facilement éliminable,
ou bien un radical nitrile,
ou bien un radical carbamoyle -CONH2 et R' et R" représentent
chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à
3 atomes de carbone,
soit un radical <IMG> dans lequel X représente un atome de
27

soufre ou d'oxygène et R7 représente:
ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes
de carbone,
ou bien un radical phényle,
ou bien un radical <IMG> dans lequel n représente
un entier de 0 à 4 et R8 et R9, identiques ou différents,
représentent:
- un groupement protecteur du groupement amino,
- un atome d'hydrogène,
- un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou
- R8 et R9 représentent avec l'atome d'azote un groupement
pipéridino, morpholino ou phtalimido, étant entendu que R8
et R9 ne peuvent pas représenter ensemble un atome d'hydro-
gène,
soit un radical <IMG> dans lequel
A' représente un groupement ester facilement éliminable, R10
représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant
de 1 à 4 atomes de carbone et R11 représente un radical
phényle ou nitrile,
soit une ?-lactone de formule:
<IMG>
soit un radical -(CH2)n, R12 dans lequel n' représente un entier
de 1 à 4 et dans lequel R12 représente:
ou bien un radical alkoxy ou <IMG> comportant de 1 à 4
atomes de carbone, n's représentant un entier de 0 à 2,
ou bien un radical <IMG> dans lequel R13 et R14 représentent:
28

- un atome d'hydrogène,
- un groupement de protection du radical amino,
- un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone étant en-
tendu que R13 et R14 ne peuvent pas en même temps représenter
un atome d'hydrogène ou R13 et R14 forment avec l'atome d'azote
un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle,
ou bien, lorsque n' est différent de 1, un radical nitrile,
ou bien un radical <IMG> dans lequel X' représente un atome
de soufre, ou lorsque n' est différent de 1, un atome d'oxy-
gène,
ou bien un radical 4-méthyl ou 4-amino 1,3-thiazol-2-yl,
ou bien un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl,
ou bien un radical azido,
ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
ou bien un atome d'halogène,
ou bien un radical -S-R15 dans lequel R15 représente un
radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5
ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi
le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et
hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plu-
sieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux
amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester
facilement éliminable;
R3 et R4 sont tels que:
soit R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes
de carbone,
soit R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente:
ou bien un radical chloro ou méthoxy,
ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au
29

plus 5 atomes de carbone,
ou bien un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente:
- un radical hétérocyclique contenant de l'azote,
- un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
- un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyl, ou
- 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl,
ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxy méthyle,
ou bien un radical <IMG> dans lequel Alka comporte de 1
à 4 atomes de carbone,
ou bien, lorsque R1 représente soit un groupement de protec-
tion du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou
insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical
-(CH2)na-Ra1 dans lequel Ra1 représente ou bien un radical
-CO2R6a dans lequel R6a représente un ester facilement élimi-
nable ou bien un radical <IMG> dans lequel R13a représente
un groupement de protection du radical amino ou bien un radical
benzoyle, R3 représente un radical azido méthyle, étant entendu
que R1 ne peut pas représenter un groupement de protection du
radical hydroxyle, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant
de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical <IMG> lorsque R3
représente un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente
un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyle ou 3-méthyl
1,2-oxazol-5-yl carbonyle,
procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de
formule (II):

(II)
<IMG>
isomère syn,
dans laquelle R et R1 ont la signification précitée et Ad
représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal
alcalin ou d'une base organique aminée, par un produit de
formule (A):
(A)
<IMG>
dans laquelle Y et Z sont tels que soit Y représente un ion
tosyle ou mésyle et Z représente un ion halogène, soit Y et
Z représentent chacun un ion tosyle, soit Y et Z représentent
chacun un ion mésyle et éventuellement par une base, pour
obtenir un produit de formule (III):
(III)
<IMG>
isomère syn,
avec lequel on traite, éventuellement en présence d'une base,
un produit de formule (IV):
31

<IMG> (IV)
dans laquelle R? représente R2 ou un équivalent de métal
alcalin ou d'une base organique aminée et R3, R4 et ns ont la
signification précitée, pour obtenir, après addition d'un acide,
un produit de formule (I).
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le groupement de protection du radical amino R est
choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle,
éthoxy carbonyle, tert-pentoxycarbonyle, tert-butoxy carbonyle,
chloracétyle, trifluoroacétyle, trityle et trichloroéthoxy
carbonyle.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le groupement de protection du radical hydroxyle
R1 est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle,
tétrahydropyrannyle, trityle, 1-méthyle, 1-méthoxy éthyle,
acétyle et chloroacétyle.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'acylation du produit de formule IV est effectuée à
une température inférieure à 0°C et dans un solvant choisi dans
le groupe constitué par le chlorure de méthylène, le N,N-
diméthylformamide, l'acétone, le tétrahydrofurane ou un mélange
de ces solvants.
5. procédé selon la revendication 1, caractérisé
32

en ce que l'acylation du produit de formule IV est effectuée
à une température voisine de 20°C et dans un solvant aqueux.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la base utilisée lors de l'acylation du produit de
formule IV est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine,
la N-méthyl morpholine, la pyridine, les carbonates et les car-
bonates acides de sodium et de potassium.
7. Procédé selon la revendication 1, pour la pré-
paration des produits de formule (Ia) correspondant aux pro-
duits de formule (I) dans laquelle:
R représente un groupement de protection du radical amino
R1 représente R1a, R1a ayant la signification suivante:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle,
soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4
atomes de carbone,
soit un radical -CH2-CO2R6a dans lequel R6a représente un grou-
pement ester facilement éliminable,
soit un radical:
<IMG>
dans lequel n'a représente un entier de 1 à 4 et l'un de R13a
ou R14a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente
un groupement de protection du radical amino,
R4 représente un atome d'hydrogène,
R3 représente R3a , R3a ayant la signification suivante:
soit un radical méthyle,
soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle,
soit un radical -CH2-S-R15 dans lequel R15 représente un
radical acétyle, un radical 1-méthyltétrazolyle ou 2-méthyl
1,3,4-thiadiazol-5-yle,
33

soit un radical azidométhyle,
ns représente n's, n's étant égal à 0 ou 1,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester
facilement éliminable, caractérisé en ce que l'on traite un
produit de formule (IIa):
<IMG> (IIa)
dans laquelle R et R1a ont la signification précitée, par
un produit de formule (A):
(A)
<IMG>
dans laquelle Y et Z ont la signification précitée, et par une
base pour obtenir un produit de formule (IIIa):
(IIIa)
<IMG>
produit de formule (IIIa) avec lequel on traite, en présence
d'une base, un produit de formule (IVa):
34

<IMG>
(IVa)
dans laquelle n's, et R3a ont la signification précitée,
pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule
(Ia):
<IMG> (Ia)
8. Procédé selon la revendication 1, pour la prépa-
ration d'un produit de formule (Ib):
<IMG> (Ib)
dans laquelle R représente un groupement de protection du
radical amino et R1b représente un groupement de protection
du radical hydroxyle, un radical méthyle ou un radical
-CH2-CO2R6a dans lequel R6a représente un groupement ester

facilement éliminable et R3b représente un radical acétoxy-
méthyle, 1-méthyl tétrazol-5-yl thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,
4-thiadiazol-5-yl thiométhyle, caractérisé en ce que l'on
traite un porduit de formule (IIb):
<IMG> (IIb)
dans laquelle R et Rlb ont la signification précitée, par
un produit de formule (Ab):
(Ab)
<IMG>
dans laquelle Yb représente un ion tosyle et Zb représente
un ion tosyle ou chloro, et par une base pour obtenir un
produit de formule (IIIb):
(IIIb)
<IMG>
produit de formule (IIIb) avec lequel on traite en présence
d'une base, un produit de formule (IVb):
36

<IMG> (IVb)
dans laquelle R3b a la signification précitée pour obtenir,
après addition d'un acide, le produit de formule (Ib).
9. Procédé selon la revendication 1, pour la pré-
paration d'un produit de formule (Ic):
<IMG> (Ic)
dans laquelle R représente un groupement de protection du
radical amino, caractérisé en ce que l'on traite un produit
de formule (IIc):
<IMG> (IIc)
dans laquelle R a la signification précitée, par un produit
de formule (Ab):
<IMG> (Ab)
dans laquelle Yb représente un ion tosyle et Zb représente un
37

ion tosyle ou chloro, et par une base pour obtenir un produit
de formule (IIIc):
(IIIc)
<IMG>
produit de formule (IIIc) avec lequel on traite en présence
d'une base, un produit de formule (IVc):
<IMG> (IVc)
pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de for-
mule Ic.
10. Procédé selon les revendications 7, 8 ou 9, ca-
ractérisé en ce que le groupement de protection du radical amino
R est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle,
acétyle, éthoxy carbonyle, tert-pentoxycarbonyle, tert-butoxy
carbonyle, chloracétyle, trifluoroacétyle, trityle et trichlo-
roéthoxy carbonyle.
11. Procédé selon les revendications 7 ou 8, carac-
térisé en ce que le groupement de protection du radical hydro-
xyle R1a ou R1b est choisi dans le groupe formé par les radi-
caux formyle, tétrahydropyrannyle, trityle, 1-méthyle,
1-méthoxy éthyle, acétyle et chloroacétyle.
38

12. Procédé selon les revendications 7, 8 ou 9, ca-
ractérisé en ce que l'acylation du produit de formule IVa, IVb
ou IVc est effectuée à une température inférieure à 0°C et
dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le chlorure
de méthylène, le N,N-diméthylformamide, l'acétone, le tétra-
hydrofurane ou un mélange de ces solvants.
13. Procédé selon les revendications 7, 8 ou 9, ca-
ractérisé en ce que l'acylation du produit de formule IVa, IVb
ou IVc est effectuée à une température voisine de 20°C et dans
un solvant aqueux.
14. Procédé selon les revendications 7, 8 ou 9, ca-
ractérisé en ce que la base utilisée lors de l'acylation du
produit de formule IVa, IVb ou IVc est choisie dans le groupe
formé par la triéthylamine, la N-méthyl morpholine, la pyridine,
les carbonates et les carbonates acides de sodium et de
potassium.
39

Description

' 1~.. ~4Z32
La présente invention concerne un nouveau procédé de
préparation des produits de formule générale (I):
NH~R
/~ O () nS
NH ~ (I)
lsomère syn,
dans laquelle R représente un groupement de protection du radi-
cal amino,
nS représente un entier de 0 à 2,
Rl représente:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle,
soit un ~adical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes
de carbone,
IR'
soit un radical -C -R5 dans lequel R5 représente:
R
ou bien un radical CO2R6 dans lequel R6 représente un radical
alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester
~acilement éliminable,
ou bien un radical nitrile,
ou bien un radical carbamoyle -CONH2 et R' et R" représentent
chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1
à 3 atomes de carbone,
soit un radical -C-R7 dans lequel X représente un atome de
X
soufre ou d'oxygène et R7 représente:
ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de
carbone,
ou bien un radical phényle,
-1-

~.24232
ou bien un radical -(C112)n-N 8 dans lequel n représente un
entier de 0 à 4 et R8 et Rg, identiques ou différents, repré-
sentent:
- un groupement protecteur du groupement amino,
- un atome d'hydrogène,
- un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou
- R8 et Rg représentent avec l'atome d'azote un groupement
pipéridino, morpholino ou phtalimido, étant entendu que R8
et Rg ne peuvent pas représenter ensemble un atome d'hydro-
gène, R
1 10
soit un radical -C -CO2A' dans lequel A' représente un grou-
Rll
pement ester facilement éliminable, Rlo représente un atome
d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car-
bone et Rll représente un radical phényle ou nitrile,
soit une ~-lactone de formule: A
soit un radical -(CH2)n'R12 dans lequel n' représente un entier
de 1 à 4 et dans lequel R12 représente:
ou bien un radical alkoxy ou ~lk-S s comportant de 1 à 4
atomes de carbone, n'5 représentant un entier de 0 à 2,
ou bien un radic,al -N dans lequel R13 et R14 représentent:
R14
- un atome d'hydrogène,
- un groupement de protection du radical amino,
- un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone étant en-
tendu que R13 et R14 ne peuvent pas en même temps représenter
un atome d'hydrogène, ou
- R13 et R14 forment avec l'atome d'azote un groupement phtali-
mido ou l-pyridinyle,
.~

~.Z4Z32
ou bien, lorsque n' est différent de lj un radical nitrile,
ou bien un radical -C -NE~2 dans lequel X' représente un atome
X '
de soufre ou, lorsclue n' est différcnt d( 1, un atome d'oxygenc,
~u bien un radic.ll 4-méthyl ou 4-alllino 1,3-thiazol-2-y.l,
ou bien un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl,
ou bien un radical azido,
ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
ou bien un atome d'halogène,
ou bien un radical ~S-R15 dans lequel R15 représente un radical
phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chai-
nons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre,
l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique
étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro,
alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester fa-
cilement éliminable;
R3 et R4 sont tels que:
soit R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes
de carbone,
soit R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente:
: ou bien un radical chloro ou méthoxy,
.
ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au
plus 5 atomes de carbone,
ou bien un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente:
- un radical hétérocyclique contenant de l'azote,
- un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
- un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyle, ou
- 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyle
ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxy méthyle,
.

~3.2~Z32
ou bien un radical -NH-C-Alka dans lequel Alka comporte de 1
à 4 atomes de ca bone,
ou bien, lorsque Rl représente soit un groupement de protection
du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé
ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical -(CH2)na-R
dans lequel Ral représente ou bien un radical -CO2R6a dans
lequel R6a représente un ester facilement éliminable ou bien
/ 13a
un radical -N dans lequel R13a représente un groupement
de protection du radical amino ou bien un radical benzoyle,
R3 représente un radical azido méthyle, étant entendu que Rl
ne peut pas représenter un groupement de protection du radical
hydroxyle, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à
4 atomes de carbone ou un radical
R'
I ,~
lorsque R3 représente un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16
représente un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyle ou
3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyle, procédé caractérisé en ce
que l'on traite un produit de formule (II):
NH-R
S N (II)
\~ /C02Ad
N~
\R
isomère syn,
dans laquelle R et Rl ont la signification précédente et Ad
représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alca-

~L~.2~232
lin ou d'une base organique aminée, par un produit de formule
(A)
[(CH3) 2N~3-P--O-P ~(CH3) 2 1 (A)
dans laquelle Y et Z sont tels que, soit Y représente un ion
tosyle ou mésyle et Z représente un ion halogène, soit Y et Z
représentent chacun un ion tosyle, soit Y et Z représentent
chacun un ion mésyle et éventuellement par une base, pour ob-
tenir un produit de formule (III):
NH-R
/~ . (III)
C02P~ (cH3 )2~ 3
N~o ~
R
isomère sYn,
avec lequel on traite éventuellement en présence d'une base,
un produit de formule (IV):
()n
2 ~ S ~ ~ ' R4
o /l_ N`~ ~ _ R3 ( IV)
C2R 2
dans laquelle R2 représente R2 ou un équivalent de métal al-
calin ou d'une base organique aminée et R3, R4 et nS ont la
signification précédente, pour obtenir, après addition d'un
acide, un produit de formule (I).
Le groupement protecteur du radical amino que peut re-
présenter R peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6
atomes de carbone tel que préférentiellement tert-butyle ou .
tert-amyle; R peut également représenter un groupement acyle

.Z423Z
aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou
un groupe carbamoyle.
On peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tels
que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butynyle, iso-
butynyle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, piva-
loyle, les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur
tel que par exemple méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, pro-
poxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxy-
carbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentyloxy-
carbonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, les grou-
pes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phényl-
acétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle
tels que benzyloxycarbonyle. ; Les groupements acyles peuvent être substitués, par
exemple, par un atome de chlore, de brome, d'iode ou dè fluor,
tel que~ par exemple, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichlo-
roacétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle.
Le substituant R peut également représenter un
groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle
ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle, benzhydryle.
Le substituant R peut également représenter un grou-
pement haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituant R peut également représenter un grou-
pement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, para tert-butyl
benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle,
trichloroéthoxycarbonyle. Le substituant R peut également
représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle,
naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus ne constitue pas une liste
exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protec-
teurs des amines, groupements connus en particulier en chimie
des peptides peuvent également être utilisés.
--6--
' `',` ' ~

~ ~ z~Z3Z
Le groupement de protection du radical hydroxyle que
peut représenter Rl, peut être choisi dans la liste ci-dessous;
Rl peut représenter un groupe acyle tel que par exemple formyle,
acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle,
trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy-
acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut
citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxy-
carbonyle, propoxycarbonyle, ~trichloroéthoxycarbonyle,
benzyloxycarbonyle, ter-butoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxy-
carbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle,
méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle,
benzhydryle, trichloroéthyle, l-méthyl - l-méthoxyéthyle,
phtaloyle.
On peut également citer d'autres acyles tels que
propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle,
oxalyle, succinyle et pivaloyle.
On peut également citer les radicaux phénylacétyle,
phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle,
para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarba-
moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle.
Parmi les autres valeurs de Rlonpeut citer entre
autres les valeurs méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,
sec-butyle, tert-butyle, vinyle, allyle, propargyle, éthynyle,
butényle. R' e~ R" peuvent représenter un radical méthyle,
éthyle, propyle ou isopropyle.
Parmi les valeurs de R6 on peut citer méthyle, éthyle,
propyle ou isopropyle mais surtout parmi les radicaux esters
facilement éliminables, on peut citer:
- les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les
esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique,
hexylique. On peut citer les esters acétoxyméthylique, pro-
pionyloxyméthylique, butyryloxyméthyllque, valéryloxyméthyl-
--7--

~.Z42;3Z
ique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyl-
oxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.
On peut citer également un ester 2-mésyléthylique,
2-iodo-éthylique, ~-trichloroéthylique, vinylique, allylique,
éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy-benzylique,
4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphényl-
méthylique, 3,4-diméthoxybenzylique.
On peut citer également les esters phény]ique, 4-
chloro-phénylique, tolylique ou tert-butylphénylique.
10 ` Le groupement -C-R7 que peut représenter Rl, peut
être un radical acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle,
valéryle, isovaléryle, tert-valéryle ainsi que les dérivés
soufrés correspondants tels que thioacétyle.
On peut également citer les valeurs méthoxycarbonyle,
éthoxycarbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle,
butoxycarbonyle, isobutyloxycarbonyle et tert-butoxycarbonyle
ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que méthoxy-
thiocarbonyle.
On peut également citer, entre autres, les valeurs
N-méthylcarbamoyle, N-N-diméthylcarbamoyle, diméthylaminoacétyle,
méthylaminopropionyle, diméthylaminopropionyle, aminovaléryle,
diméthylaminovaléryle, N-pipéridinocarbonyle, N-pipéridino-
acétyle, N-pipéridinopropionyle, N-phtalimidocarbonyle, N-
phtalimidoacétyle, N-phtalimidopropionyle, benzoyle.
Lorsque Rl représente un radical -(CH2)n,R12, les
valeurs suivantes peuvent être citées: méthoxyméthyle, méthoxy-
éthyle, éthoxyéthyle, méthoxypropyle, méthylthiométhyle,
méthylthioéthyle, éthylthiométhyle, éthylthioéthyle ainsi que
les radicaux soufrés dont l'atome de soufre est oxydé tel que,
par exemple méthylsulfiny]méthyle, méthylsulfonylméthyle.
On peut également citer les valeurs aminoéthyle
-8-

~.Z4~3Z
protégé, méthylaminométhyle, diméthylaminométhyle, diméthyl-
aminoéthyle, diméthylaminopropyle, phtalimidométhyle, phtali-
midoéthyle, phtalimidopropyle, N-pyridinylméthyle, N-pyridinyl-
éthyle, N-pyridinylpropyle, carbamoylméthyle, thiocarbamoyl-
méthyle, carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, thiocarbamoyl-
éthyle, 4-aminothiazol-2-yl-méthyle, 4-méthylthiazol-2-yl-
méthyle, 1,2,3,4-tétrazol-5-yl-méthyle; 1,2,3,4-tétrazol-5-
yl-éthyle, acétylméthyle, acétyléthyle, propionylméthyle,
propionyléthyle, bromométhyle, bromoéthyle, bromopropyle,
bromobutyle, iodométhyle, iodoéthyle, iodopropyle, iodobutyle,
chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, chlorobutyle ainsi
que les dérivés halogénés ramifiés correspondants aux radicaux
halogénopropyle ou butyle.
Lorsque R8 ou R9 représente un groupement protecteur
du groupement amino, ce groupement peut être choisi parmi les
valeurs données pour R, A' peut prendre les mêmes valeurs que
le s.ubstituant R6.
Rlo peut prendre les mêmes valeurs alkyle saturé que
Rl, R15 peut présenter par exemple un radical phényle ou un
radical 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle; l-H-
tétrazolyle, 1,3-thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazol-
yle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radi-
caux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs
radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle,
éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle,
nitrile, nitro ou amino. R2 peut représenter les mêmes valeurs
d'esters clivables que les substituants R6 et A'.
Le radical hétérocyclique que R16 peut représenter,
peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour R15.
R16 peut également représenter un des hétérocycles cités ci-
~ dessus substitué par un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes
de carbone tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy,
_g_

23Z
butyl -isobutyl-ou tert-butyloxy. R16 peut représenter un
groupement acyle choisi parmi les radicaux acétyle, propionyle,
butyryle.
Parmi les valeurs préférées de R16 on peut citcr les
radicaux acétyle, l-méthyltétrazolyle, 2-méthyl 1,3,4-thiadia-
zolyle; 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle; 3-méthoxy 1,2,4-
thiadiazolyle; 1,3,4-thiadiazolyle-5-yle; 2-amino 1,3,4-thia-
diazol-5-yle; 3-hydroxycarbonylméthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle;
5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle; 4-méthyl 5-hydroxycarbonyl-
méthyl 1,3-thiazol-2-yle; l-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-
tétrazol-5-yle.
L'ion halogène que peut représenter Z est un ion chloro,
bromo, iodo ou fluoro. L'ion préféré est l'ion chloro.
Ad peut représenter un atome d'hydrogène ou de métal
alcalin tel que sodium ou potassium. Ad peut également repré-
senter un équivalent de base organique aminée, de préférence
une trialcoylamine telle que la triéthylamine. Ad représente
cependant de préférence un atome d'hydrogène. Dans un tel cas
l'action duproduit A sur le produit de formule II est suivie
de l'action d'unebase telle que par exemple la triéthylamine
ou une autre trialcoylamine.
Lorsque Ad représente par exemple un équivalent de
base organique aminée, l'addition d'une telle base n'est pas
nécessaire.
R'2 peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus
pour R2 ou Ad.
L'action d'un produit de formule III sur le produit
de formule IV est effectuée de préférence en présence d'une
base qui peut être choisie dans le groupe formé par la triéthyl-
amine, la tributylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, une
picoline ou un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou
de potassium. On peut cependant utiliser une autre base orga-
--10--
..' ~

~2~23Z
nique ou minérale analogue.
Les bases utilisées de préférence sont la triéthylamineou le carbonate acide de sodium.
L'acide que l'on utilisc pour isoler le procluit dc
formule (I) peut être choisi dans le groupe formé par les
acides acétique, formique, trifluoroacétique, chlorhydrique
ou sulfurique dilué.
On utilise de préférence les acides acétique ou chlo-
rhydrique.
La réaction du produit de formule (A) sur le produit
de formule (II) peut être effectuée avantageusement dans un
solvant organique tel que l'acétone, le chlorure de méthylène, le
N,N-diméthylformamide, le tétrahydrofuranneouun mélange de ces
solvants.
On peut utiliser également d'autres solvants, tels
que le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichloréthane
ou l'acétate d'éthyle. On peut également opérer la réaction
dans un excès d'hexaméthylphosphorotriamide.
Cette réaction peut être effectuée, de préférence,
à une température comprise entre 0 et + 20C.
Le déroulement de la réaction du produit de formule
(III) sur le produit de formule (IV) peut être influencé dans
une large mesure par la température et la nature du solvant
utilisé.
C'est ainsi que l'on a constaté que lorsque l'on opère
dans un solvant organique, de préférence alors l'acétone, le
chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide ou le tétrahy-
drofuranne, la température de réaction doit être inférieure
à 0C et, de préférence, très inférieure, c'est-à-dire à une
température de l'ordre de -90C à -40C.
Par contre, lorsque la réaction d'acylation des
produits de formule (IV) par les produits de formule (III) est

~L~.24Z32
conduite dans un solvant aqueux, la réactionpeutêtre conduite
à température ambiante, c'est-à-dire aux environs de 20C.
Par solvant aqueux, on entend soit de l'eau, soit
un mélange d'eau et d'un solvant miscible tel que par exemple
l'acétone, l'hexaméthylphosphorotriamide ou le diméthylformamide.
L'invention a plus spécialement pour objet un procédé
tel que décrit ci-dessus, de préparation des produits de
formule (Ia) correspondant aux produits de formule (I) dans
laquelle:
R représente un groupement de protection du radical amino
Rl représente Rla, Rla ayant la signification suivante:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle,
s _ un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes
de carbone,
soit un radical -CH2-CO2R6a dans lequel R6a représente un
groupement ester facilement éliminable,
soit un ~adical: / R13a
-(CH2)n, N~
R14a
dans lequel n'a représente un entier de 1 à 4 et l'un de R13a
ou de R14a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente
un groupement de protection du radical amino,
R4 représente un atome d'hydrogène,
R3 représente R3a, R3a ayant la signification suivante:
soit un radical méthyle,
soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle,
soit un radical -CH2-S-R15 dans lequel R15 représente un radi-
cal acétyle, un radical l-méthyltétrazolyle ou 2-méthyl-
1,3,4-thiadiazol-5-yle,
soit un radical azidométhyle,
ns représente n's, n's étant égal à 0 ou 1,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester fa-
-12-

~.24;~2
cilement éliminable, caracétrisé en ce que l'on traite un
produit de formule (IIa):
NH-R
CO2H (IIa)
N~o~
Rla
dans laquelle R et Rla ont la signification précédente, par un
produit de formule (A):
~CH3) 2N1 3--P-O-P-~ (CH3) 2~3 (A)
dans laquelle Y et Z ont la signification indiquée précédemment
et par une base, pour obtenir un produit de formule (IIIa):
NH-R
N
CO2P~N(CH3) 273 (IIIa)
Rla
produit de formule (IIIa) avec lequel on traite, en présence
d'une base, un produit de formule (IVa):
()n~
2N ~ ~ S~ (IVa)
0 ~ ~ ~ R3
CO 2H
dans laquelle n's, et R3a ont la signification précédente, pour
obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule (Ia):
-13-

~.Z4Z32
NH-R
5/~
~S~ (la)
` R ~ 1~ 3
la CO2H
Les réactifs utilisés et les conditions opératoires
sont identiques aux conditions énoncées précédemment.
L'invention vise aussi plus particulièrement un
procédé de préparation d'un produit de formule (Ib):
NH-R
~ .
~ ~ O ~ ~ R3b (Ib)
`Rlb 02H
dans laquelle R représente un groupement de protection du ra-
dical amino et Rlb représente un groupement de protection du
radical hydroxyle, un radical méthyle ou un radical -CH2-CO2-
~ - R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement
: 20 éliminable et R3b représente un radical acétoxyméthyle, 1-
méthyltétrazol-5-yl-thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-
5-yl thiométhyle, caractérisé en ce que l'on traite un produit
de formule (IIb):
NH-R
(IIb)
C2H
\O~
Rlb
dans laquelle R et Rlb ont la signification précédente, par un
produit de formule tAb):

~.Z423Z
¦(CH3) 2N;73-P~~P~ (cH3) 2/3 (Ab)
Yb~ Zb~
dans laquelle Yb représente un ion tosyle et zb représente
un ion tosylc ou cllloro et par une base, L)our obtcnir un l~r(~(lui~
de formule (IIIb):
NH-R
6~ (IIIb)
\ ~ ~ C2 P~N(CH 3) 213 Y~3
N~
Rlb
produit de formule (IIIb) avec lequel on traite en présence d'une
base, un produit de formule (IVb)
H2N ~ S ~
(IVb)
----N ~ , ~ R3b
CO H
dans laquelle R3b a la signification précédente pour obténir,
après addition d'un acide, le produit de formule (Ib) cherché.
Les conditions opératoires sont identiques à celles
décrites précédemment.
Enfin, l'invention est particulièrement orientée
vers la préparation d'un produit de formule (Ic):
NH-R
NH ~ 5 ~1 C )
N`O~CH3 N~ CH201CICH3
CO2H
dans laquelle R représente un groupement de protection du radi-
cal amino, caractérisé en ce que l'on traite un produit de
-15-
'

~.~.Z~23Z
formule (IIc):
NH-R
/ C 2H ( I I C )
N
` OCH 3
dans laquelle R a la signification précédente, par un produit
de formule (Ab): ~ ~
L(CH3) 2N~3 P P ~N(CH3) 213 (Ab)
Yb~ zb~
dans laquelle Yb et Zb ont la signification indiquée ci-dessus
et par une base, pour obtenir un produit de formule (IIIc):
NH-R
~ ~ C2 P~ (CH3)2-/3 Yb (IIIc)
\ O~
produit de formule (IIIc) avec lequel on traite en présence
d'une base, un produit de formule (IVc):
H2N ~ S
CH20CCH3 (IVc)
C2H
pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule
(Ic) cherché.
. L'invention concerne en particulier la préparation
: ~ des produits de formules (I), (Ia), (Ib) et (Ic) ci-dessus
dans lesquelles le groupement de protection du radical amino R
est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle,
acétyle, éthoxycarbonyle, tert-pentoxycarbonyle, tert-butoxy-
-16
. ~ :

~3.24232
carbonyle, chloracétyle, trifluoroacétyle, trityle et trichlo-
roéthoxycarbonyle, ainsi que la préparation des produits de
formules (I), (Ia) et (Ib) dans lesquelles le groupement de
protection du radical hydroxyle Rl, Rla, ~ est choisi dans le
groupe formé par les radicaux formyle, tétrahydropyrannyle,
trityle, l-méthyle, l-méthoxyéthyle, acétyle et chloroacétyle.
Le procédé de préparation peut être mis en oeuvre de
sorte que l'acylation des produits de formules (IV), (IVa), (IVb)
et (IVc) soit effectuée à une température inférieure à 0C et
dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le chlorure
de méthylène, le N,N-diméthylformamide, l'acétone, le tétra-
hydrofuranne ou un mélange de ces solvants ou à une température
voisine de 20 C et dans un solvant aqueux et que la base utilisée
lors de l'action des produits de formules (IV), (IVa), (IVb)
et (IVc) est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine,
la N-méthylmorpholine, la pyridine, les carbonates et les car-
bonates acides de sodium et de potassium.
I,es produits de formule (II) utilisés au départ de
l'invention peuvent être préparés comme suit:
Les produits dans lesquels Rl représente un groupe-
ment de protection du radical hydroxyle ou un radical alkyle
saturé ou insaturé peuvent être préparés selon le procédé du
Brevet Belge No. 850.662.
Les autres produits de formule (II) peuvent être
préparés à partir d'un produit de formule (K):
NH-R
~ .
S ~ (K)
\~ ,f C2H
~OH
isomere sy~, R'
- soit par action d'un produit de formule Hal-C -R dans la-
1 5
R~
-17-

.Z423~
quelle Hal représente un atome d'halogène et R', R" et R5 ont
la signification précitée,
soit par action d'un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure
d'acide ou un anhydride du radical -C-~'7 dans lequel ~'7 re-
X , 1~3
présente un radical alkyle, alkoxyle, phényle, -tCH2)n-N
~ R9
dans laquelle R8 et Rg ont la signification précédente,
lRlo
soit par action d'un produit de formule: Y-C -CO A' où Y
11 ~
représente un halogène, un sulfate ou un sulfonate et Rlo, R
et A' ayant la signification précédente,
soit par action d'un produit de formule:
O
Yl~
Yl ayant la même signification que Y,
soit par action d'un produit de formule: Y-(CH2)n,R'12 dans
laquelle n', Y ont la signification précédente et R'12 repré-
sente un radical acyle, alkylthio, alkoxy ou halogène.
A partir des produits de formule (L):
~H-R
CO2H (L)
O
2 n
obtenus par action d'un produit de formule Hal(CH2)nHal sur un
produit de formule (K), on peut préparer par action de la pyri-
dine, d'un azide de métal alcalin, d'un produit de formule
NH R13 R14 ou d'un produit de formule HS-R15, les produits de
-18-

.Z~Z3Z
. ~ .
formule (II) correspondants recherchés,
soit par action d'un produit de formule Y-(CH2) -CN de manière
à obtenir un produit de formule (M):
NH-R
~" .
S
2H (M)
N\o
\(CH2)n~CN
produit que l'on peut convertir en produits dans lesquels R12
représente un radical -C-NH2, selon les méthodes usuelles, pro-
X
duit que, à son tour, on peut convertir en produits dans les-
quels R12 représente un radical 4-méthyl ou 4-amino 1,3-thia-
zol-2-yl, par action d'un produit de formule:O ~R 7 .
Hal .
dans laquelle R'7 est méthyle ou amino et Hal un halogène,
soit l'on traite un produit de formule (M) par un azide pour
préparer les produits de formule (II) dans laquelle R12 est
un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yle.
Les produits de formule ~A) sont préparés selon la
méthode décrite dans JACS 91, 20 (1969); des exemples figurent
plus loin dans la description.
Les produits de formule (III) dans lesquels R4 repré-
sente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical chloro,
méthoxy, alkyle, cycloalkyle ou alkylthio, acétoxyMéthyle,
carbamoyloxyméthyle ou NH-C-Alk sont connus dans la littérature
01
ou peuvent être facilement préparés selon les indications de la
littérature.
De même, les produits`de formule (III) dans les-
quels R3 représente CH2-S-R16 peuvent être préparés facilement
--19--
.

~.2~232
par une reaction d'echange nucleophile a partir du 7-ACA.
Les pro~uits de formule (III) dans lesquels R3
represente un atome d'hydrogène et R4 represente un radical
alkyle peuvent être prepares selon le brevet allemand N~2,412,513.
Les produits dans lesquels R3 et R4 representent chacun un atome
d'hydrogène sont decrits dans la demande allemande publiee sous
le N 2,151,567. Les produits de formule ~III) dans laquelle nS
est different de 0 peuvent etre prepares selon la demande neer-
landaise N 73-09918 publiee le 22 janvier 1974.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans
toutefois la limiter.
Exemple 1 acide 3-acetox meth 1 7- L2(2-trit lamino 4-thiazol-
Y Y Y
yl) 2-methoxyimino acetamido_7 ceph-3-ème 4-carboxylique, iso-
mère syn:
6tade A: sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)_2-
methox~imino acétoxy tris dimethylamino~hos~honiumL lsomère
syn:
On place 120 cm3 de chlorure de méthylène sous azote et ajoute
34 g d'acide 2-(2-tritylar!lino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino ace-
tique. On distille à pression ordinaire 30 cm3 de chlorure de
methylène. On refroidit à 0C environ et ajoute en cinq minu-
tes environ, a la suspension obtenue, la solution préparée en
agitant à 15 - 20C pendant quinze minutes 64,6 g d'hexaméthyl-
phosphorotriamide dans 12,9 g de chlorure de tosyle. La solu-
tion orangée obtenue est agitee sous azote à 0C environ pendànt
trente minutes supplementaires.
On introduit alors sous agitation et en atmosphère d'azote à
0C en cing minutes 12,6 cm3 de triethylamine. On agite sous
azote à 0C pendant trente minutes supplementaires
State B- acide 3- acetoxymethyl 7 /2-(2-tritylamino 4-thia-
_______ _______________ ____ ______________ ____ ____,.____
zolyl 2-méthoxyimino acetamido1 ce~h-3-eme 4 carboxyli~ueL
- 20 -
.
' ~ :

~ l~.Z42~2
lsomere syn:
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _
On refroidit à -70C la solution précédente et on introduit
sous agitation et azote en quinze minutes la solution suivan-
te préparée extemporanément sous azote et à 0C:
- 12,27 g d'acide 7-aminocéphalosporanique
- 185 cm3 de chlorure de méthylene
- 19 cm3 de triéthylamine.
A la fin de l'introduction, on agite à -70C pendant une heure
supplémentaire.
On introduit ensuite en une seule fois et en laissant monter
la température, 20 cm3 d'acide acétique pur. On agite sous
azote et ramène la température intérieure à 0C. On verse en-
suite le mélange réactionnel dans 500 cm3 d'eau déminéralisée.
On agite et décante, on réextrait la phase aqueuse avec 100 cm3
de chlorure de méthylène. L'ensemble des phases chlorométhylé-
niques est relavé par quatre fois 250 cm3 d'eau déminéralisée.
La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite
dans un bain à 20 - 25C.
L'extrait sec, qui se présente sous forme d'une résine, est
repris avec 500 cm3 d'eau déminéralisée. On agite à 20C envi-
ron jusqu'à transformation de la résine en suspension cristal-
line. On agite pendant trente minutes supplémentaires à 20C
environ et essore. On lave avec cinq fois 100 cm3 d'eau démi-
néralisée. On sèche sous pression réduite à 30C environ.
On obtient le produit brut contenant de 2 à 4% d'eau.
Exemple 2: acide 3-acétoxvméthyl 7-l2(2-tritylamino 4-thia-
zolYl) 2-méthoxyimino acétamido IcePh-3-ème 4-carboxYlique,
isomère syn
Stade A: sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-
_______ _________________________________________________
méthoxyimino acétoxy tris diméthylaminophosphor.ium, isomère
___________________________________________________________
syn:
_ _ _
-21-

. ~
~.Z4232
On introduit sous azote 42,1 9 d'acide 2-(2-tritylamino 4-
thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique dans 100 cm3 d'acétone
pure et 18 cm3 de diméthylformamide. On amène la suspension
à 0 + 2C so~s agitation, sous pression d'azote et ajoute en
quinze minutes à 0 + 2 C une solution de 76,7 cm3 d'hcxa-
méthylphosphorotriamide et 15,75 g de chlorure de tosyle. On
ajoute ensuite en quinze minutes à 0 + 2C 15,3 cm3 de tri-
éthylamine. On agite ensuite trente minutes à 0 + 2C sous
azote.
Stade B: aclde 3-acetoxymethyl 7-12-12-tritylamino 4-thla-
zolyl~ 2-méthoxyimino acétamido~/ceph-3-ème 4-carboxyligue, iso-
___ _ _________ ________ _____ ___ ________________ __ ________
mère syn:
______ _
On amène à la température de -70 C la solution précé-
dente et introduit en quinze minutes 55,5 cm3 de diméthylforma-
mide, 15 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 23 cm3 de
triéthylamine. On agite une heure à -70 + 2C sous azote, puis
ajoute à -70C + 2C, 24 cm3 d'acide acétique. On agite quinze
minutes à -70 + 2C, puis ajoute 30 cm3 d'eau déminéralisée.
On remonte la température à -12, -15C, puis précipite dans
1800 cm3 d'eau déminéralisée contenant 3609 de chlorure de
sodium. On agite trente minutes à 20C, essore, lave à l'eau
et sèche sous vide. On obtient le produit attendu.
Exemple 3: acide 3-acétoxyméthyl 7- l2-(2-tritylamino 4-thia-
zolyl) 2-méthoxyimino acétamido1ceph-3-ème 4-carboxylique,
isomère syn
Stade A: sel de tosyle du 2-12-tritylamino 4-thiazolyl) 2-
methoxylmino acetoxy-tris-dimethylamino~hos~honiuml isomere
syn:
On place sous pression d'azote 25,8 g de chlorure de tosyle
dans 126 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide.
On agite trente minutes à 18 - 20C, amène à 0 + 2C, puis
ajoute 61 cm3 de diméthylformamide et 69 g d'acide 2-(2-tri-
-22-
_.. .... . .

~.Z4232
tylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique. On agite quinze
minutes à 0 + 2C, puis ajoute à la solution en dix minutes
à 0 + 2C, 25,2 cm3 de triéthylamine.~ On agite trente minutes
à 0 + 2C sous azote.
Stade B: acide 3-acétoxyméthyl 7-~ -(2-~ritylamino 4-th;a~ol-
_______ ______________ ____ ____ __ ______ _________________
yl) 2-methoxylmino acetamido~ ceph-3-ème 4-carboxyli~ueL iso-
mere syn:
La solution obtenue au stade A est introduite sous agitation
à -65 , -70C, dans un mélange constitué de 86 cm3 de diméthyl-
formamide, 24,6 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 38 cm3
de triéthylamine.
On agite deux heures à -65 , -70 C sous pression d'azote, puis
ajoute, en maintenant à cette température, 40 cm3 d'acide acé-
tique. On agite quinze minutes puis introduit à -65C, 50 cm3
d'eau déminéralisée. On ramène la température à -12 , -15C
et précipite dans un mélange constitué de 1,91 d'eau déminé-
ralisée et 390 g de chlorure de sodium. On agite trente minu-
tes à 20C, essore, lave à l'eau déminéralisée et obtient
383 g d'un produit humide. Ce produit est empâté une nuit à
20C dans 664 cm3 d'eau à 30% d'acétone. On essore, lave à
l'eau déminéralisée, sèche sous vide à 20C en présence de
potasse et obtient le produit attendu.
Exemple 4: acide-3-acétoxyméthyl 7- ~-(2-tritYlamino 4-thia-
zolyl) 2-méthoxYimino acétamidc;~ceph-3-ème 4-carboxYlique~ iso-
mère syn
Stade A: sel de tosyle du 2-12-trltylamlno 4-thlazolyll 2-
methoxyimino acetoxy-trls-dlmethylamlnophos-phoniumL isomere syn:
On mélange à 20 + 2C, 640 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide
anhydre et 77 g de chlorure de tosyle. On maintient trente
minutes sous agitation et sous azote à 18 - 20C. On ajoute
en pluie en maintenant la température à 18 - 20C, 206 g
d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique
.. . .

~.2~;~32
à 87~ de pureté. On obtient une solution que l'on maintient dix
minutes sous agitation et sous azote à 18 - 20C. On ajoute
ensuite en quinze minutes en maintenant à 18 - 20C, 56,2 cm3
de triéthylamine et laisse la solutioll obtenue trente minutes
sous agitation et sous azote à 18 - 20C.
Stade B: acide 3-acetoxymethyl 7- r-(~-tritylamino_4-thiazolyl~
2-methoxyimino acetamldo~ eph-3-eme 4-carboxyligueL lsomere
syn:
On prépare extemporanément la solution suivante:
on refroidit 1 000 cm3 de chlorure de méthylèhe à -15 , -10C
et introduit 100 g d'acide 7-aminocéphalosporanique. En main-
tenant à la même température, on ajoute 153 cm3 de triéthylamine.
Après dissolution totale, on amène à -70 , -72 C, verse en
trente à quarante minutes la solution préparée au stade A dans
la solution précédente d'acide 7-aminocéphalosporanique ell main-
tenant la température à -70 + -2C. On maintient une heure
à cette température sous agitation et sous azote.
On ajoute en maintenant à cette température, 100 cm3 d'acide
acétique et laisse sous agitation quinze minutes. On introduit
ensuite en laissant la température remonter à environ -60C,
200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite quinze minutes sous
azote puis amène à -20 , -15C. et verse dans 4 000 cm3 d'eau
déminéralisée maintenue à 18 , 20C. Ondécante et extrait
avec 200 cm3 de chlorure de méthylène puis lave à l'eau. Le
chlorure de méthylène est évaporé sous vide et on obtient le
produit attendu.
Exemple 5: acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino 4-thia-
zolyl) 2-méthoxyimino acétamido~ceph-3-ème 4-carboxYlique, i_o-
mère sYn
Dans 1 000 cm3 d'eau déminéralisée, on fait barboter à 20 + 2C
de l'anhydride carbonique pendant cinq minutes et ajoute 61,7 g
-24-

~.2~Z32
de carbonate acide de sodium. Après dissolution totale, on
maintient le barbotage d'anhydride carbonique pendant cinq
minutes à 20 + 2C, puis ajoute en pluie 100 g d'acide 7-
aminocéphalosporanique. On maintient environ quinze minutes
sous agitation et sous barbotage d'anhydride carboni~lue a
20 -~ 2C, jusqu'à dissolution totale. On ajoute aussitôt en
trente à trente-cinq minutes à 20 + 2C et après avoir sup-
primé l'arrivée d'anhydride carbonique, la solution d'ester
activé préparé au stade A de l'exemple 4.
On maintient à 20 + 2C et sous agitation pendant seize
heures. On verse ensuite la suspension dans une solution,
sous agitation, de 4 000 cm3 d'eau distillée et 1 200 g de
chlorure de sodium. On obtient ainsi une suspension qui est
maintenue pendant trente minutes sous agitation à 20 + 2C.
On amène à pH = 2, par addition de 70 cm3 d'acide chlorhydrique
dilué au demi. On essore aussitôt, lave par empâtage avec
5 fois 300 cm3 d'eau déminéralisée. On introduit le produit
obtenu dans un mélange de 1 200 cm3 d'eau déminéralisée et
400 cm3 d'éthanol. On maintient seize heures sous agitation
à 20 + 2C. On lave par empâtage avec 400 cm3 d'eau à 20~
d'éthanol puis avec 3 fois 400 cm3 d'eau déminéralisée. On
sèche le produit et obtient 276 g de produit brut contenant
2,7 % d'eau. Le produit est purifié comme suit:
Les 276 g de produit sont introduits en pluie à 18 - 20C
dans 512 cm3 d'acétone pure. Il y a distillation partielle
suivie de recristallisation. On laisse cinq heures sous agi-
tation à 18 - 20C, essore, empâte avec 2 fois 256 cm3
d'acétone, sèche à 25 - 30C sous vide et obtient le produit
attendu.
Exemple 6: acide 3-acétoxyméthyl 7- ~-(2-tritylamino 4-thia-
zolyl) 2-méthoxyimino acétamido1ceph-3-ème 4-carboxylique,
isomère syn
-25-

232
Stade A: sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolylL 2-
_______ __________ ________ ______ ________________ _ ___
methoxy_m_no acetoxy-tris-dimethylaminophos~honium, isomere
syn:
On introduit à 20 + 2C, 1 600 cm3 d'hexaméthyl phosphoro-
triamide anhydre et en deux à trois minutes, 228 g de chlorure
de tosyle.
On refroidit cette solution à 0 , + 2C sous azote et ajoute
- en pluie en maintenant à cette température, 595 g d'acide
2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique à 89 %
de pureté. On agite à 0 , + 2C, jusqu'à dissolution totale.
On ajoute ensuite en vingt à vingt-cinq minutes et en maintenant
ài0 C~165 cm3 de triéthylamine. On obtient une solution que
l'on maintient sous agitation, sous azote à cette température.
Stade B: acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino 4-thia-
_______ ________________________ ________________________
zolyl) 2-méthoxyimino acétamido~ceph-3-ème 4-carboxylique,
_____________ ________________ __________________________
isomère syn:
___________
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ
d'une solution de 250 g d'acide 7-aminocephalosporanique dans
2 500 cm3 de chlorure de méthylène.
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