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1~252~6
La présente invention a pour objet le procede
de préparation des piperazines disubstituees de formule ge-
nerale:
(C ~ ~ ~ N ~ Het
dans laquelle:
- n est 1 ou 2;
- m est 0 ou 1, et
- Het repr~sente un radical pyridyle, pyrimidi-
nyle, pyrazinyle, thiazolyle ou thiadiaæolyle,
chacun éventuellement substitue par un ou plu-
sieurs radicaux alkyle ayant de 1 ~ 5 atomes
de carbone.
Comme radicaux alkyle, on peut mentionner, par
exemple, les radicaux méthyle, ~thyle/ propyle, butyle et
pentyle.
La presente invention concerne egalement la
preparation des sels d'addition des dérivés de formule ge-
nerale I avec des acides, et plus particulièrement des sels
d'addition acides qui sont physiologiquement tolerables.
Parmi les dérivés prépares selon l'invention, ~ :
sont particuli~rement intéressants les composés de formule I
dans laquelle n et m sont tels que defini.s précédemment et
Het représente un radical pyridyle, pyrimidinyle ou thiazo- ~:
lyle, chacun eventuellement substitue par un ou plusieurs
radicaux alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et leurs
sels d'addition acides physiologiquement tolérables. ::
La presente invention a pour objet le procede de
prepaxation des dérivés de formule génerale I caracterisé
~ "
2 ~ ~5~
,-
en ce que l'on condense une piperazine N~monosubstituée de
formule generale:
(C ~ ~
dans laquelle n et m ont les significations d~finies prece-
demment, avec un derive halogéne de formule generale:
Het Hal III
dans laquelle Het a la signification precédemment définie
et Hal représente un atome de chlore ou de brome.
Il est avantageux d'effectuer la condensation ;:
des dérivés II et III en solution dans un hydrocarbure aro-
matique à haut point d'ébullition tel que, par exemple, le
toluène ou le xylène, dans une amide aliphatique comme par
exemple la diméthylformamide ou la diméthylacétamide, ou dans
un alcool a haut point d'ébullition tel que, par exemple, le
butanol ou le pentanol.- Il est avantageux d'operer à une
température comprise entre 110 et 150C en présence d'un ac-
cepteur de l'hydracide formé au cours de la reaction. Comme
accepteurs, on peut mentionner par exemple les sels alcalins
de l'acide carbonique tels que, par exemple, les carbonates
de sodium ou de potassium, les amines tertiaires, telles que
par exemple la triéthylamine, ou un exces de pipérazine
N-monosubstituée de formule II, cet exces agissant comme ac-
cepteur de l'hydracide formé.
La présente invention concerne aussi le procéde
de préparation des dérives de formule gen~rale I, caractéri~
se en ce que l'on fait réagir un dérivé cetonique de formule
générale:
~, ., , ,.: , , .~.
- 3 - .~
:" :
(C ~ ~ ~= o IV
dans laquelle n et m ont les significations définies prece- ~:
demment, avec une piperazine N-monosubstituee de formule ge-
nerale:
N - Het V
.
dans laquelle Het a la signification pxecedemment definie,
5 pUi5 l'on hydrogene l'énamine ainsi obtenue de formule gene-
rale:
( ~ ~ ~ ~ ~ N - Het VI ~;
dans laquelle n, m et Het ont les signi~ications precédemment
définies, soit au moyen d'hydrogene en pr~sence d'un cataly-
seur, soit avec un borohydrure ou un cyanoborohydrure de for-
mule BH3XM dans laquelle X représente un atome d'hydrogene
ou un radical cyano et M represente un métal alcalin tel que ~:
par exemple sodium ou potassium. ~;
La réaction des composés IV et V s'effectue avan-
tageusement par azéotropie dans un hydrocarbure aromatique à
haut point d'ébullition tel que, par exemple, le toluène ou ;~
le xylène, ou dans un alcool non miscible a l'eau tel que
par exemple le pentanol, en présence d'un catalyseur qui peut
~tre par exemple l'acide acétique ou l'acide paratoluene
sulfonique.
~ 4 ~ ~ ~ ~5~
Il est avantageux d'effectuer l'hydrogénation de
l'enamine VI avec de l'hydrogene, dans un solvant tel que,
par exemple, un alcool à bas poids moleculaire comme le mé
thanol ou l'ethanol, l'acetate d'éthyle, le dimethylformamide
ou le méthylcellosolve, a une temperature comprise entre
25 et 80C, sous une pression d'hydrogene comprise 2 et 10
atmosphères en présence d'un catalyseur contenant un métal
du groupe VIII comme le platine ou le palladium. Comme ca-
talyseur convenable on peut mentionner par exemple PtO2 ou
le charbon palladie renfermant de 5 à 10~ en poids de palla-
dium.
L'hydrogenation de l'énamine VI par un composé
BH3XM, X et M étant tels que definis précedemment, s'effectue
avantageusement en présence d'un hydracide dans un solvant
convenable qui peut etre un alcool ~ bas poids moléculaire,
de préférence le méthanol, ou un ether, de préférence le
tétrahydrofuranne. Lorsque X est un radical cyano, la ré-
duction est conduite selon la méthode decrite par R. BORCH
et Coll., J. am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971), avec la forme
protonique de l'énamine, et un équivalent d'hydracide ou
d'acide acetique en solution dans le solvant utilise pour la
réduction. Une telle réaction est avantageusement réalisée
en traitant, a temperature ambiante, un equivalent de l'éna-
mine en solution dans un solvant approprié tel que par exem-
ple le tétrahydrofuranne, le méthanol ou un melange tétra-
hydrofuranne et méthanol, avec un équivalent d'hydracide,
de préférence HCl, ou d'acide acétique en solution dans le
meme solvant, puis en ajoutant un équivalent du borohydrure
choisi en solution dans le même solvant.
Les matieres premières utilisees pour ces proce-
des sont des composes connus, ou elles peuvent être preparees
~ ~ 5 ~ ~ ~25~6
selon des méthodes decrites dans la litterature pour pr~pa-
rer des composés analogues comme mentionné dans les exem-
ples suivants.
Les dérivés de formule générale I sont des bases
faibles qui peuvent être transformees par traitement avec
les acides en sels d'addition acides. Comme acides qui peu-
vent être utilisés pour la formation de ces sels, on peut
citer par exemple dans la série minérale, les acides chlo-
rhydri~ue, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et dans
la serie organique, les acides acetique, propionique, malei-
que, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzolque,
methane sulfoni~ue et isethionique.
Les dérivés de formule générale I peuvent être ~;
purifiés par des méthodes ph~si~ues telles que cristallisa-
tion ou chromatographie ou par des méthodes chimiques telles
que par exemple la formation des sels d'addition, cristal-
lisation de ces derniers et décomposition par les agents
alcalins.
Les dérivés de formule gén~rale I et leurs sels
d'addition acides physiologiquement tolérables possèdent
des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques interes-
santes. Ils agissent notamment comme anti-hypertenseur, ~;
activateur des débits sanguins locaux par action directe
sur les résistances périphériques, et activateur central
dopaminergique en particulier. Ils peuvent en consequence
être utilisés comme médicament notamment dans le traitement
de l'hypertenslon artérielle des différents origines, des
déficits circulatoires au niveau cardia~uel cérebral et peri-
phérique, et des troubles moteurs extrapyramidaux et notam-
ment parkinsoniens.
Leur toxicité est faible et leur DL50 déterminéechez la souris est supérieure a 100 mg/kg par voie
~j7
~: ' ,, .
- 6 - ~ ~ ~ 5
;
intrapéritoneale ou superieure ~ 1000 mg/kg par voie
orale.
L'activite anti-hypertensive des composes de
l'invention a et~ ~tudiée chez le chien anesthésie au Nem-
S butal a la dose de 30 mg/kg. Un catheter, place dans l'aorte,est relie à une cellule de pression STATHAM, qui enregistre
les pressions en meme temps que le rythme cardiaque. On ob-
serve pour des doses de 2 mg/kg I.V. des composes de l'in-
vention, des baisses de pression sansuine pouvant atteindre
50~, tandis que le rythme cardiaque est soit inchange, soit
legèrement diminué.
L'activite sur les debits sanguins des produits
de l'invention a eté évaluee chez le chien par la mesure du
debit femoral réalisée grace a un capteur pose sur l'artère
fémorale et relié ~ un débimètre micron. On enregistre une
augmentation du débit fémoral pouvant atteindre 30% pour une
dose de produits de l'invention de 2 mg/kg I.V.
Les effets des dérivés de l'invention sur le test
d'occlusion carotidienne ont eté determines chez le chien
par degagement des deux carotides! clampage de celles-ci
pendant 30 secondes et enregistrement des modifications de
la pression sanguine et du rythme cardiaque.
Pour des doses de produits de l'invention attei-
gnant progressivement jusqu'a ~ mg/kg I.V., on obtient une
diminution des effets de l'occlusion carotidienne sur la
pression sanguine pouvant atteindre jusqu'a 75~.
La determination des scores d'excitation ou des
stereotypies a éte effectu~e chez le rat d'apres la methode
de Quinton et Halliwell, Nature 200, no 4902, p. 178 (1963).
On a observe qu'à la dose de 80 mg/kg par voie intrapérito-
néale, on obtient des scores allant jusqu'a 176 en 3 heures.
~ . .~
.1~
.
_ 7 - ~ ~25Z~6
La détermination des rotations chez le rat a été
réalis~e selon la méthode de Ungerstedt U. European Journal
of Pharmacology, 5, (1968) - 107-110. Lorsque les composés
de l'invention sont administrés à la dose de 25 mg/]cg par
voie sous-cutanée, on enregistre jusqu'a 143 rotations en
45 minutes.
La présente invention comprend également les com-
positions phaxmaceutiques contenant comme principe actif un
derivé de formule générale I ou un de ses sels d'addition
acides physiologi~uement tolérables mélangé ou associé ~ un
excipient pharmaceutique approprié comme, par exemple, 1'eau :
distillée, le glucose, lactose, amidon, talc, éthylcellulose,
stéarate de magnésium ou beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues .
se présentent généralement sous forme dosée et peuvent conte-
nir de 1 à 300 mg de principe actif. Elles peuvent revetir
la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, so~
lutions injectables ou buvables et être administrées par
voie orale, rectale ou parentérale A la dose de 1 a 300 mg, ; ~.
une à quatre fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention~
les points de fusion étant déterminés dans un tube cap.illai-
re, sauf indication contraire.
EXE 1:
(Méthylènedioxy-6, 7 tetrahydro-1, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1 :
(pyrimidinyl-2) -4 pipérazine.
C~2_o~
- 8 - ~ ~25~6
Première méthode
On chauffe pendant 3 heures ~ 130C une solution
de 2,6 g de (méthylènedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4
naphtyl-2) -1 pipérazine, 1,5 g de chloro-2 pyrimidine et
1,4 g de carbonate de potassium dans 50 ml de dimethyl-
formamide anhydre. Ensuite, on refroidit le melange réac-
tionnel, filtre le sel ainsi formé et évapore le solvant 50US .
pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 30 ml
d'une solution normale d'acide méthane sulfonique et 15 ml
de chloroforme. On décante et alcalinise la solution acideavec le carbonate de potassium. On extrait la base relar-
guée avec le chloroforme. Apres séchage et évaporation du
solvant on obtient 3 g de produit brut qui, recristallisé
dans 40 ml d'éthanol, donne 2 g de (méthylènedioxy-6, 7 tétra-
hydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -4 pipérazine sous forme de cris-
taux beiges fondant à 134-135C. Le monométhane sulfonate
correspondant fond à 218-225C.
La (méthylenedioxy- 6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4
naphtyl-2) -1 pipérazine de départ est une huile qui a été
obtenue par hydrolyse alcaline du dérivé carbethoxy corres-
pondant, lui-meme préparé selon la seconde méthode ci-dessous
à partir de la (méthylènedioxy-6, 7 dihydro-3, 4 naphtyl 2) -1
carbéthoxy-4 pipérazine, .fondant a 120C.
Deuxieme méthode
On chauffe pendant 30 minutes a l'ebullition,
dans un appareil de Dean et Stark~ une solution de 3,8 g de
méthyl~nedioxy -6, 7 tétralone-2 et 3,3 g de (pyrimidinyl-2)
-1 pipéra2ine dans 100 ml de toluene anydre, en présence de
100 mg d'acide paratoluene sulfonique. Lorsque la quantité
th~orique d'eau a été recueillie, on refroidit la solution
et la lave avec 2 fois 20 ml d'eau; puis on décante et
, ~ ~
:.; ' .
--- 112SZ~6
évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est
trituré dans l'éther de pétrole. On isole finalement 6,4 g
de (méthylenedioxy - 6, 7 dihydro-3, 4 naphtyl-2) -1 (pyri-
midinyl-2) -4 pipéra~ine, sous forme de cristaux beiges
fondant à 155-160C.
6 g de l'énamine ainsi obtenue sont dissous
dans 500 ml de méthylcellosolve a 50C et la solution résul-
tante est soumise a l'hydrogénation sous une pression d'hy-
drogène de 5 atmospheres en présence de 600 mg de PtO2,
a température ambiante. Au bout de 24 heures, la quantité
théorique d'hydro~ène étant absorbéet on filtre le cataly-
seur et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu
est recristallisé dans 50 ml d'éthanol et on obtient finale- -
ment 2,7 g de (méthyl~nedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4
naphtyl-2) -1 (pyrimidinyl-2) -4 pipérazine, sous forme de
cristaux beiges fondant a 134-135C.
La réduction de ~méthylenedioxy-6, 7, dihydro-3, 4
naphtyl -2) -1 (pyrimidinyl-2) -4 pipérazine a été également
réalisée comme suit: On ajoute 2 ml d'une solution 5 N d'a-
cide chlorhydrique dans le tétrahydrofuranne à une solutionde 3,35 g de (méthylenedioxy-6, 7, dihydro-3, 4 naphtyl-2) -1
(pyrimidinyl-2) -4 pipérazine précédémment obtenue dans 100 ml
de tétrahydrofuranne anhydre. Le chlorhydrate de l'énamine
précipite et on ajoute, a la suspension ainsi obtenue, 10 ml `
d'une solution N de cyanoborohydrure de sodium dans le tétra-
hydrofuranne. Le précipité disparaît aussitot tandis que la
solution se décolore. Au bout de 30 minutes, on evapore le
solvant, traite le résidu avec une solution N de soude et
extrait au chloroforme. La solution chloroformique est en-
suite évaporée sous pression réduite et le résidu visqueuxrepris par 30 ml d'éthanol anhydre. ~e produit cristallise
et on recueille finalement 2,1 g de (méthylenedioxy-6, 7
- 10-
tétrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1 (pyrimidinyl-2) -4 pipé-
razine, sous forme de cristaux beiges fondant à 134-135C.
Le monométhane sulonate correspondant ~oncl à 218-225C.
La méthylènedioxy-6,7 té~ralone -2 de départ a
été pr~parée selon la méthode de R. DRAN e~: T. PRANGE, Bull.
Soc. Chim. (1967), 4469.
EXEMPLES 2 à 22:
Les dérivés suivants ont été préparés selon les
procédés décrits dans l'exemple 1:
2~ (méthylènedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1
(pyridyl-2) -4 pipérazine, P.F. (Kofler) 144 C (acétoni-
trile), a partir:
- de (méthylènedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4
naphtyl-2) -1 piperazine et de chloro-2 pyridine, ou
lS - de méthylènedioxy-6, 7 tétralone-2 et de (pyridyl-2)-1
- pipérazine.
3) (méthylenedioxy-6, 7 tetrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1
(thiazolyl-2) -4 pipérazine, P~F~ de son dichlorhydrate:
250-255C (éthanol anhydre), a partir:
- de (méthylènedioxy 6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4
naphtyl-2) -1 pipérazine et de chloro-2 thiazole, ou
- de méthylènedioxy-6, 7 tétralone-2 et de (thiazolyl-2)
-1 pipérazine.
4) (méthylènedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1
(thiadiazol-l, 3, 4 yl 2) -4 pipérazine, PoF~ 160-161C
(acétonitrile), a partir:
- de (méthylenedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4
naphtyl~2) -1 et de chlvro-2 thiadiazole-l, 3, 4 ou
- de méthylenedioxy-6, 7 tétralone-2 et de (thiadiazol
-1, 3, 4 yl -2) -1 pipérazine.
5;2~6
5) (methylenedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1
(pyrazinyl-2) -4 piperazine, P.F. 120-122C (acetonitrile),
à partir:
- de(methylènedioxy-6, 7 tetrahydro--l, 2, 3, 4
naphtyl-2) -1 piperazine et de chloro-2 pyrazine,
ou :~
- de metbylènedi~xy-6, 7 tétralone-2 et de (pyrazinyl-2)
-1 pipérazine.
6) (méthylènedioxy-5, 6 tétrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1
(pyrimidinyl-2) -4 pipérazine, a partir:
- de (méthylènedioxy-5, 6 tetrahydro-l, 2, 3, 4
naphtyl-2) -1 piperazine et de chloro-2 pyrimidine, ou
- de méthylènedioxy-5, 6, tétralone-2, préparee par
analogie avec la méthode de J. Cannon et Coll.,
J. Med. Chem. 20, 1111, (1977), et de (pyrimidinyl-2)
-1 pipérazine.
7) (methylènedioxy-5, 6 tetrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1
(pyridyl-2) -4 piperazine, à partir:
- de [méthylènedioxy-5, 6 tétrahydro-l, 2, 3, 4
naphtyl-2) -1 pipérazine et de chloro-2 pyridine, ou
- de méthylènedioxy-5, 6 tétralone-2 et de (pyridyl-2)
-1 piperazine.
8) (methylènedioxy-5, 6 tetrahydro-l, 2~ 3, 4 naphtyl-2) -1
(thiazolyl-2) -4 piperazine, à partir: ; ;
- de(méthylènedioxy-5, 6 tetrahydro-l, 2, 3, 4 I ;
naphtyl-2) -1 pipérazine et de chloro-2 thiazole, ou ¦ ;
- de methyl~nedioxy-5, 6 tétralone-2 et de (thiazolyl-2) !` ~:
-1 pipérazine~
9) ~m~thylenedioxy-5/ 6 tétrahydxo-l, 2, 3, 4 naphtyl-2~ 1
(thiadiazol-l, 3, 4 yl -2) pipérazine, à partir:
~,
.. . .
- - 12 ~ 2~
- de (méthylènedioxy-5, 6 tétrahydro 1, 2, 3, 4
naphtyl-2) -1 pipérazine et de chloro-2 thiadiazole
-1, 3, 4 ou
- de m~thylènedioxy 5, 6 tétralon~-2 et de ~thiadia-
zol-l, 3, 4 yl -2) -1 pipérazine.
10) (éthylènedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1
(pyrimidinyl-2~ -4 piperazine, ~ partir:
- d'(éthylenedioxy-6,7 tétrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2)
-1 pipérazine et de chloro-2 pyrimidine, ou
- d'éthylènedioxy-6, 7 tétralone-2 et de (pyrimidinyl-2)
-1 pipérazine.
11) (~thylènedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1
(thiazolyl-2) -4 pip~razine, à partir:
- d'(éthylènedioxy-6, 7 tétrahydro 1, 2, 3, 4 naph-
tyl-2) -1 pipérazine et de chloro-2 thiazole, ou
- d'éthylènedioxy-6, 7 tétralone-2 et de (thiazolyl-2)
-1 pipérazine.
12) (éthylènedioxy-6, 7 tetrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1
(thiadiazol-l, 3, 4 yl - 2) -4 pipérazine~ à partir: ~`
- d'(éthylenedioxy-6, 7 tétrahydro 1, 2, 3, 4
naphtyl 2) -1 pipérazine et de chloro-2 thiadiazole
-1, 3,4 ou
- d'~t~ylenedioxy-6, 7 tétralone-2 et de (thiadiazol 1,
3, 4 yl ~ 2) -1 pipérazine.
13) (methylènedioxy-5, 6 indanyl-2) -1 (pyrimidinyl-2) -4
piperazine, P.F. de son monométhanesulfonate: 265-270C
(méthanol), à partir:
- de (méthylènedioxy-5, 6 indanyl-2) -1 pipérazine et
de chloro-2 pyrimidine, ou
- de méthylènedioxy-5, 6 indanone-2, elle-même préparee ~ -
- 13 - ~ ~ ~52~
selon la méthode de R. DRAN et T. PR~NGE, Bull.
Soc. Chim. (1969~ 1244 et de (pyrimidinyl-2) -1 pipé-
razine.
14) (methylènedioxy-5, 6 indanyl-2) -1 (thiazolyl-2~ -4 pipé-
razine, P.F. de son monométhanesulfonate (Kofler) 265 C
(méthanol anhydre), à partir:
- de (methylènedioxy-5, 6 indanyl-2~ -1 pipérazine et
de chloro-2 thiazole, ou
- de (methylènedioxy-5, 6 indanone-2) et de (thiazolyl
-2) -1 pipérazine.
15) (méthylenedioxy-5, 6 indanyl-2) -1 (thiadiazol-l, 3, 4
yl - 2) -4 pipérazine, P.F. de son monométhanesulfonate:
247-249C (méthanol anhydre), à partir:
- de (méthylènedioxy-5, 6 indanyl-2) -1 pipérazine et
de chloro-2 thiadiazole -1, 3, 4, ou
- de méthyl~nedioxy-5, 6 indanone-2 et de (thiadiazol-1,
3, 4 yl -2) -1 pipérazine.
16) (méthylenedioxy-4, 5 indanyl-2) -1 (pyrimidinyl-2) -4
pipérazine, a partir:
- de (méthylenedioxy-4, 5 indanyl-2) -1 pipérazine et
de chloro-2 pyrimidine, ou
- de méthylenedioxy-4, 5 indanone-2, elle-même prépar~e
selon la méthode de R. DRAN et T. PRANGE, Bull. Soc. ! ~:~
Chim. (1969) 1244, et de (pyrimidinyl-2) -1 pipera-
zine.
17) (Méthylènedioxy-4, 5 indanyl-2) -1 (thiazolyl-2) -4 pipé-
razine, ~ partir:
- de (methylènedioxy-4, 5 indanyl-2) -1 piperazine et
de chloro-2 thiazole r OU
- de m~thylenedioxy-4, 5 indanone-2 et de ~thiazolyl-2)
-1 pipérazine.
~?
: : . , . ~ .:.
14 -
2~
18) ~méthylènedioxy-4, 5 indanyl-2) -1 (thiadiazol-l, 3, 4
yl -2) pipérazine, à partir:
- de (méthylenedioxy-4, 5 indanyl-2) -1 pipérazine, et
de chloro-2 thiadiazole-l, 3, 4 ou
- de méthylènedioxy-4, 5 indanone-2 et de (thiadiazol-1,
3, 4 yl -2) 1 pipérazine.
19) (méthylanedioxy-5, 6 indanyl-2) -1 (pyrazinyl-2) -4 pipé-
razine, P.F. de son monométhanesulfonate (Xofler) ~ 260C
(méthanol anhydre), à partir: ~;
- de (méthylènedioxy-5, 6 indanyl-2) -1 pipérazine
et de chloro-2 pyrazine, ou
- de méthylènedioxy-5, 6 indanone-2 et de (pyrazinyl-2)
-1 pipérazine.
20) (méthylènedioxy-5,6 indanyl-2) -1 (pyridyl-2) -4 pipera- ~ `
zine, P.F. de son monométhanesulfonate (Kofler): 254 C
(méthanol anhydre) à partir: ;
- de (méthylenedioxy-5, 6 indanyl-2) -1 pipérazine et
de chloro-2 pyridine ou
- de méthylenedioxy-5,6 indanone-2 et de (pyridyl-2) -1
pipérazine.
21) (méthylènedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl-2) -1
(méthyl-4 pyrimidinyl-2) -4 pipérazine, à partir:
de (méthylenedioxy-6, 7 tétrahydro-l/ 2, 3, 4
naphtyl-2) -1 pipérazine et de méthyl-4 chloro-2
pyrimidine, ou
- de méthylènedioxy-6,7 tétralone-2 et de (methyl-4
pyrimidinyl-2) -1 piperazine.
22) (méthylènedioxy-6,7 tétrahydro-l, 2, 3, 4 naphtyl 2) -1
(méthyl-6 pyridyl-2) -4 pipérazine, à partir:
- de (méthylènedioxy-6, 7 tétrahydro-l, 2, 3, 4,
,
- 15
~2~Z~6
naphtyl 2) -1 pipérazine et de méthyl-6 chloro-2
pyridine, ou
- de méthylenedioxy-6, 7 tétralone-2 et de (m~thyl-6
pyridyl-2) -1 pipérazine.
