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5~
~ a présente inventio~ concerne de nouveaux dérivés
de 6-métho~-2 acétyl~aphtalè~e oxime9 leur préparation et
leur applicatio~ en tant que médicame~ts.
~ es ~ou~eaux deri~és, objet de la presente inve~tlon,
répondent à la ~ormule gé~érale I
CE3
C~30 ~ ~ 0-CH2-oE2-N / (I)
dans la~uelle R1 et ~2 représentent chacu~ un radical alk~le
i~férieur, de préférence e~ C1 à C4, ou bie~ formen~ e~ asso~
cia~io~ avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ur~
groupe hétérocyclique saturé.
~a présente inventio~ se rapporte égaleme~t aux-sels
d'addition d'acides physiologiqueme~t acceptables~ tels que
les halogé~oh~drates et en particulier les chlor~ydrates~ des
dérivés de ~ormule I;.
~ es dérivés de ~ormule générale I et leurs sels
d9additio~ d'acides prése~tent de précieuses propriétés phar-
ma~ologiques, a~algésiques, a~tip~réti~ues et a~ti~ l~mmato~-
resO ~a présente invention se rapporte donc également à l'ap-
plicatio~ de ces composés en tant que médicameDts~ ainsi qu'aux
compositio~s pharmaceutiques les conte~a~t à titre de principe
actif~
~es dérivés préférés de llinve~tion sont ceux de for-
mule I da~s laquelle R1 et R2 sont identiques et représentent
~ un radical méth~le ou éthyle, de préféreDce un radical éthyle~
ou bien dans laquelle R~ et R2 ~orment en association avec
1latome d'aæote auquel ils sont rattachés un groupe pyrrolidino
ou pipéridino~ de préférence pyrrolidinoO
~ a presente -inYen~ion se rapporte également à la
préparation des dérivés de formule générale Io C~forméme~t au
51g
procé~é de l'inventio~, o~ fait réagir l'oxime du 2-acét~1-6-
~éthox~-~aphtalè~e de fol~ule II
7E3
~ ~ - 0~ (II3
C~30
~0
aYec u~e halogéno-éthylamine substituée de formule générale
III
~R1
g ~ CH2 - ~E~
\ R~
dans laquelle :
X représente un atome d'halogèneg en particulier de chlore,
0 R1 et R2 représe~tent chacun u~ radical alk~le inférieur, de
préférence e~ C1 à C4~ ou bien forment en a~socia~
tion avec l'atome d~azote auquel ils sont rattaché~,
un grou~e hétérocycli~ue saturéO
On décrira ci~après plus e~ détail, à titre d'e~em;
ple ~on limitati~, la préparation de 5-méthox~2~acétylnaphta-
lè~e-0-(2-diméthyl-aminoéthyle)oxime sous forme de base libre,
e~ sous forme d'halogé~oh~drateO
~XEI~LE 1 -
~wméthox~~2~acétylnaphtalène-0-(2-diméthylaminoéthyl)
On a~ou~e9 dans un erle~me~er ae 500 ml pourvu d'u~
di~positif d'agita~io~, d'u~ réfrigérant et d'un tuhe de chlo-
rur~ de calcium, 21g5 g (0~1 Mole) d'o~ime de 2 acé~ 6-métho-
~aphtalè~e, 2~5 g (0~1 Mole) d'hydrure de sodium et 200 ml
de dio~anne anh~dreO
On ~ai~tient la température à 70C pe~dant ~ heures
ct o~ ajoute e~suite 0911 Mole de chloroé~hylamine diméthyléeO
On mai~tient la températule à 70C pe~da~t 12 heures,
o~ laisse refroidir, et o~ verse le contenu s~r 2 litres d'eau.
Il se forme un précipité ~ue l'o~ filtre puis o~ la~e a~ec de
l'eau distillée~
0~ ob-tient par recristallisatio~ par exemple dans
le méthanol, la 6-méthoxy~2-acétylnaphtalène-0-(2-diméth~l-
ami~oéth~l)oxime sous forme de la base libre (P.F. 93-95C).
Pour obtenir l'halogé~ohydrate correspo~da~t7 par
exemple le chlorhydrate, on fait réagir la base libre avec de
l'étha~ol sature dlacide halogénoh~drique, par exemple d9acide
chlorhydrique, puis on évapore sous vide~ On procéde ensuite
à une recristallisation, par exemple dans l'acétonitrile.
~e chlorhydrate ainsi obtenu prése~te un point de
~usio~ de 238 à 240Co
- EX~EMP~ 2 à 4 -
~n opérant de façon idetique ~ celle indiquée à
l'Exemple 1, on obtie~t en utilisa~t la chloroéthylami~e subs~
tltuée adéquate les dérivés diéthylé, pyrrolidino et pipéridi-
~o.
~ e Tableau I ci-après regroupe u~ certai~ ~ombre de
co~sta~tes ph~sico-chimi~ues relati~es à ces dérivés~ e~ parti-
cul~er les sol~ants de cristallisa~ion~ les poiDts de ~usion~t les pics caractéristiques des spectres RMNo
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~LZ~S~
~ 'activité a~algésique des dérivés de formule gé~é-
rale I a été déterminée chez la souris mâle d'u~ poids compris
e~tre 20 et 25 g~ ~e produit à tester s'administre en suspen-
sion da~s la gomme arabique à 5% par voie orale au mo~en d'unesonde oesophagique. ~e volume de la solution administrée est
de 25 ml/kg et l'on change la conce~tra~ion du produit essayé
selo~ la dose administrée.
On provoque la douleur chez les a~imaux mo~ennant
une injection intrapér~tonéale de 0,2 ml/20 g de solutio~ de
bromure d'acét~lcholi~e d'u~e co~centration de 0,32 mg/ml.
Cinq miutes avant l'administratio~ du produit testé, on i~-
jecte l'acét~lcholi~e à un lot de 5 sovris. 0~ administre e~-
æuite le produit à tester, o~ e~fectue à nouveau l'injection
d'acet~lcholine après 20, 40, 80, 120 et 160 minutes. On compte
toujours le nombre de contorsions par injection d'acétylcholi-
ne pendant 5 minutes.
On calcule l'activité analgésique au moyen de la ~or-
- mule svi~ante :
It ~ 100 - (Nt/No)~100 = ~00 (~-Nt/No)
ou It = inhibition de la douleur après t minutes
No = Nombre de contorsions avant l'administration du
produit
~t = Nombre de contorsions après t mi~utes de l'ad-
mi~istration du produit.
On administre plusieurs doses de ch~que produit pour
pou~oir déterminer la dose analgésique ci~uante pour cent
(DA-50)o
Avec chacu~e de ces doses on calcule It aux temps 20,
3~ ~0~ 80, 120 et 160 minutesO 0~ prend comme effet a~algésique
1R moyenne de ces cinq valeurs de It pour chaqus dose. On re-
présente graphiquement les effets analgésiques e~ fonctio~ du
logarithme de la dose corresponda~te.
A partir de cette courbe o~ obtie~t la dose analgé
3~ sique cinquante, c'est-à-dire la dose qui produit un effet
.
- ~ .
...
: .:
9 ~ .
analgésique ci~}quante pour cer~tO
A titre d'exe~ple on a iadiqué dans le Tableau II
ci-après les résultats obtenus pour les dé.rivés des Exemples
1 à 40
oxicité aigu~
On détermi~e la to~i~ité aiguë pc~ voie orale chez
des souris de 20 à 25 g de poids, en emplo~ant des lots de
6 ani.maux. ~ administre plusieurs dosas en progressio~ géomé~
triqueO he temps d~observatio~ est de 72 heuresO ~a dose lé-
thale cinquante pour ce~t (D~-50) se calcule graphiquement au
moye~ de papier logarithmique-probalistiolue.
~ titre d'exe~ple o~ a indiqué dans le ~ableau II
ci~après les résultats obteaus pour les déxives des Exemples
1 à 4~
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2~35
Activité_anti-inflammatoire
On détermi~e l'activité anti-inflammatoire chez le
rat mâle de souche ~prague-~awley~ On provoque un oedème da~s
la pa~te par injection subplantaire d'une solutio~ de carragé-
ni~e à 1%. On mesuxe le volume de la patte a~Ja~t l'administration du produit par voie orale, après deux et cinq heures,
avec un pléthysmomètre. ~iactivité anti-inflammatoire est cal-
culée p~r rapport à u~ lot témoin. A titre d'exemple on i~di-
quera dans le Tableau III ci-après les xésulta~s o~tenus pour
~ le dérivé de l'Exemple 3~
TA~L~AU III
_ _
Exemple Dose Activité a~ti-inflamma-
~5 N Dérivé (m~kg~ to .re --
2 heures 5 heures .
._ . ...... ~_ .... ~
3 6-methoxy-2~acétyl-
naphtalène-0-(2-pyr- .
rolidinoéthyle)oxime,
_ chlorhydrate 175 3~/o . _
Compte tenu de lsurs bon~es p~opriétés phar~aco~y~a-
miques, les dérivés de formule générale I sont donc suscepti-
bles d'être utilisés e~ médecine humaine et/ou vétéri~aire,
e~ tant qu'agents analgésiques, antipyrétiques et a~ti~
inflammatoires O
3o ~es compositioDs pharmaceutiques qui contiennent
selo~ vention~ outre un support pharmaceutiquement accep-
table~ au moins u~ dérivé de formule gé~érale I ont un champ
d'applicati.on thérapeutique très vaste et peuvent 8tre utilisé~
notamme~t en traumatologie, chirurgie, rhumatologie~ odo~tosto~
matologie~ oto-rhino-laryngologie, pneumologie, cardiologie~
gynécologie et urologie. Ces compositio~s ph~lrmaceutiques se-
ront9 p~r exemple~ utilisées pour le traitement de diverses
, : , ' : -
,
.
~10
::~12~S~
mani~estations douloureuses, de céphal~es, de migraines, de
xages de dents, de ~évralgies, de douleurs menstruelles~ de
rhumatismes in~lammatoires~ de douleurs arthrosiaues, d'é~ats
fébriles, de rhumes5 de grippes et d'infections saisor~nièresO
En thérapeutiaue humai~e~ la dose proposée des déri-
~és de la présente inve~tio~ est e~viron comprise e~tre 100
et 500 mg/joux, par exemple administrée sous la forme de com-
primés, de gélules ou de suppositoiresO
On indi~uera ci-après, à titxe dlexemples~ trois
formes galléniques particulières des dérivés, objets de la
présente invention.
E~emple de formule Par comprimé
6~méthoxy-2~acéty1naphtalène-0-(2-p~rrolidi~o
éthyle) oxime, chlorhydrate ....................... 1~0 mg
Amidon............................................. 50 mg
Pximogel ....................... ........~.............. ~0 mg
~actose ................................ ........ ....... 53 mg
Polyvi~ylpyrrolidone ................... ........ ....... 10 mg
Stéarate de magnésium ................. ........ ....... 2 m~_
poids comprime 225 mg
Exemple de formule pax ~élule
6-méthoxy-2-acét~lnaphtalè~e-0~(2-p~rrolidi~o-
- 25 éthyle) oxime, chlorhydrate ........... ........ ...... 100 mg
A~icel p~ 102 .......................... ........ ..... 0 76 mg
Aéxosil-200 ....................................... 1,5 mg
- ~téarate de magnésium ........... ~ 2~ m~
Poids gslule 180 mg
30 Exemple de formule par_sup~ositoire
6-méthox~-2-acét~lnaphtalene-0-(2-p~rrolidino-
éthyle) oxime7 chlorhydrate ....................... 0~2 g
Monolène ......... ~............................. ___~_~__
2,0 g