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L3~3~;~
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de
l'isoquinoleine de formu~e générale:
S (I~
N-A
leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement
acceptables avec les acides, leur préparation et les composi-
tions qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), le symbole A représente unradical alcoylox~alcoyl-3 isoquinolyl-5 de formule générale:
~ (cH2)no R2 (II)
dans laquelle R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à
8 atomes de carbone et n est égal à 1 ou 2.
Les produits selon l'invention peuvent se présenter sous
leurs formes (R) et (S), ainsi que leurs mélanges.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I)
peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4
isoquinoléine de formule générale:
OH
~ CS-NEI-A
dans laquelle A est déini comme précédernment.
La cyclisation peut s'efectuer soit directement par
chauffage en milieu acide~ et l'on opère avantageusement à
une température comprise entre 90 et 100C dans un acide
~39~36~
minéral en sQlution ~gueuse, par exemple dans l'acide chlor-
hydriquel soit par action du chlorure de méthanesulfonyle ou
du chlorure de to~yle d~ns un solvant organique tel que la
pyridine à une temperat~re voisine de 20C suivie du chauffage,
à une températ~re c~mprise entre 60 et 120C dans le diméthyl-
formamide, du produit intermédiaire formé.
La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale
(III) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de for-
mule gén~rale:
S = C = N - A ( IV)
dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l'(hydroxy-2
ethyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.
Généralement ~a réaction s'effectue dans un solvant
organique tel ~u'un alcool, par exemple l'éthanol, en operant
à une température comprise entre 20 et 60C.
L'isothiocyanate de formule générale (IV), dans laquelle
A est défini comme précédemment, peut être obtenu par action
du sulfure de carbone sur une amino-5 isoquinoléine de for-
mule générale:
~ NH2
~ ~ 2)n 2 (V~
dans laquelle R~ et n sont définis comme précédemment suivie
de l'addition de dicyclohexylcarbodiimide.
La condensation s'efectue généralement en présence d'une
base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthyl-
amine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel
que la pyridine à une température comprise entre - 10 et 25C.
L'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V),
~3~3~(~
peut etre obtenue à partie d'une a:Lcoyl~3 iso~uinolelne de
formu~e géné~ale:
~~(CH2)n OR2
`:` ~N (VI )
dans laquelle R2 et n sont définis comme précédemment, par
application de la méthode de N.P. suu-Ho~ et coll., J. Chem.
Soc., 3324 (1964).
L'isoquinoléine de formule générale (VI) peut être préparée
par action d'~n alcoolate alcalin convenable sur un halohydrate
d'une halogénoalcoyl-3 isoquinoléine de formule générale:
~ -(CH2) - X (VII)
dans laquelle n est défini comme précédemment et X représente
un atome de chlore ou de brome.
On opère généralement en solution dans l'alcool correspon-
dant R2OH à une température comprise entre 20 C et la tempéra-
ture de reflux du mélange réactionnel.
L'halohydrate d'halogénoalcoyl-3 isoq~inoléine de formule
générale (VII) peut être préparé par halogénation d'une hydro-
xyalcoyl-3 isoquinoléine de formule générale:
2)n ~ OH
~ N . (VIII
dans laquelle n est défini comme précédemment.
La chloration s'effectue généralement par action du chlorure
de thionyle à une température comprise entre 25 C et la tempéra-
` 1~3~3~0
ture de reflux du mélange réac~ionnel.
La bromation s'~f~ect~e généralement par action d'acide
bromhydrique en solution aqueuse concentrée à une température
co~prise entre 50C et la températ~re de reflux du mélange
réactionnel.
L'hydroxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée selon
la méthode décrite par B.R. BROWN et coll., J. Chem. Soc.,
1145 (195i).
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine peut être préparée
selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais
publiée sous le n 78 127483.
L'isoquinoléine de formule générale (VI) dans laquelle
n = 2 peut également être obtenue par hydrogénation dlun éther
d'énol de formule générale:
- CH = CH - OR2
(IX)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment. L'hydrogéna-
tion s'effectue généralement en présence de palladium sur car-
bone, dans un solvant organique tel qu'un alcool (mékhanol,
éthanol par exemple), et l'on opère à ~ne température voisine
de 20C, sous une pression voisine de 15 atmosphèresO
- L'éther d'énol de formule générale (IX) peut être préparépar une réaction de Wittig par condensation d'un phosphorane
de formule générale:
(C~H5)3 P = CH o 2 (X)
dans laquelle R2 est déini comme précédernment, s~r la formyl-3
isoquinoléine, dans les conditions décrites par A. MAERCKER,
Organic Reactions, 14~ 270 (1965).
La formyl-3 isoquinoléine peut être obtenue selon la
360
méthode décrite par J. TEAGUE, Jo Amer. Chem. Soc., 73, 688
(1951).
Le phosphorane de formule générale (XIj peut être préparé
par traitement du bromure ou du chlorure de phosphonium corres-
pondant par une base (par exemple traitement par le méthylate
de sodium dans le méthanol, ou traitement par le butyllithium
dans l'éther ou le tétrahydrofuranne).
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1~2~3,4 isoquinoléine peut
être préparée à partir de l'h~droxyméthyl-3 tétrahydro-1j2,3,4
isoquinoléine selcn la méthode décrite par T.A. C~AEB et coll.,
J.C.S. Perkin II, 370 (1977).
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1~2~3~4 isoquinoléine peut
être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode
décrite par S. YAMADA et T. KUNIEDA, Chem. Pharm. BUll., 15, 490
(1967).
Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine~ le produit de
formule générale (I) est obtenu sous forme ~S).
Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine~ le produit de
formule générale (I) est obtenue sous forme (R).
Lorsque l'on utilise la D,L-phénylalanine~ le produit de
formule générale (I) est ~b~ellb so~ rme (R,SI.
3~36~
Les nouveaux produits selon l'in~ention peuvent etre
éventuellemen~ transormés en sels d'addition avec les acides.
Les sels d;addition peuvent être obtenus par action des pro-
duits sur des acides dans des solvants appro~riés; comme sol-
vants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones,
des éthers ou des solvants chlorés; le sel formé précipite
après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé
par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits selon la présente invention et/ou
leurs sels peuvent être éventuellement puri~iés par des méthodes
physi~ues telles que la chromatographie o~ la cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention présentent des
propriétés pharmacologiques remarquables comme agents anal-
gésiqùes. Certains d'entre eux sont aussi particulièrement
intéressants comme agents anti-in~lammatoires et anti-thermiques.
L'activité analgésique se manifeste chez la souris à des
doses comprises entre 0,4 et 10 mg/kg par voie orale dans la
technique de SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95,
729 (1957)~
L'activité anti-inflammatoire de certains d'entre eux se
manifeste chez le rat à des doses comprises entre 0~5 et 50
mg/kg par voie orale dans la technique de K.F. BENITZ et L.M.
HALL, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).
L'activité antipyréti~ue de certains d'entre eux se mani-
feste chez le rat à des doses comprises entre 0,4 et 10 mg/kg
par voie orale dans la techni~ue de J.J. LOUX et coll.,
Toxicol. Appl. Pharmacol~, 22, 674 (1~72).
Par ailleurs~ les produits selon l'invention se montrent
très peu toxi~ues~ Leur toxicité aigu~ chez la souris, exprimée
par leur DL50, est supérieure à 900 mg/kg par voie orale.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule
'` 3L~3~36~
générale:
~,~
N (XV)
~-CH20R2
I I ~ .
~?/
dans laquelle R2 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes
de carbone, et parmi ces produits, plus spécialement intéressants
sont les produits suivants: `
- [(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,
lla [thiazino-1,3~ [3,4-b~ isoquinoléine (R,S)
- ~éthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino~-4 tétrahydro-1,6,11,11a
~hiazino-1,33 [3,4-b~ isoquinoléine (R~S)
- ~(propoxyméthyl-3 isoquinc~yl~5) imino~-4 tétrahydro-1,6,11,11a
[thiazino-l,~ ~4-b] isoquinoléine LR,~
Pour l'emploi médicinal il est ~ait usage des nouveaux
produits soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharma-
ceutiquement acceptables~ c'est-à-dire non toxiques aux doses
d'utilisation.
Les exemples suivantsr donnés à titre non limitatif, illus-
trent la présente invention.
On chauffe pendant 2 heures à 100 C 20,9 g d'(hydroxy 2
éthyl)-3 N-(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétrahydro-1,2,3/4
isoquinoléinecarbothioamide-2 ~RS) dans 200 crn3 d'acide chlor-
hydrique 6N. La solution est évaporée à 5ec à 60 C souS pre5-
sion ~réduite (40 mm de mercure). Le résidu est repris par
250 cm3 de soude 2 N et on extrait trois fois avec 200 cm3 de
.~
- - ~13436~
chlorure de méth~ène~ Les extraits organiques 50nt réUnis~
lavés avec 50 Cm3 d' ë~U p~iS séchés sur sulfate de magnésium.
Après filtration on évapore le iltrat à sec à 40C sous pres-
sion reduite (20 mm de mercure)~ Le résidu est recristallisé
dans 250 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 15,6 g de ~(méthoxy~
méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]~4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-
1,~ [3~4-~ isoquinoléine (RS), F = 135 C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5)
tétrahydro-1,2~3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être
préparée de la façon suivante:
A une solution de 14 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-
1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) dans 250 cm3 d'éthanol, on ajoute
18,2 g d'isothiocyanato-5 méthoxyméthyl-3 isoquinoléine. On
agite pendant 24 heures à une température voisine de 20C. Le
précipité formé est filtré, lavé avec 2 fois 10 cm3 d'éthanol
et 2 fois 10 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 20,9 g
d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(méthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétra-
hydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS), F = 152C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS)
a été préparée comme décrit dans le brevet belge N 871 890.
L'isothiocyanato-5 methoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être
préparée de la façon suivante:
A une solution de 17 cm3 de triéthylamine et de 55 cm3 de
sulfure de carbone dans 80 cm3 de pyridine on ajoute goutte à
goutte, sous agitation et à une température voisine de -10C,
une solution de 22j9 g d'amino-5 méthoxyméthyl-3 isoquinoléine
dans 80 cm3 de pyridine. Après 4 heures à -10 C on ajoute
goutte à goutte une solution de 25,2 g de dicyclohexylcarbodi-
imide dans 80 cm3 de pyridine. L'agitat:ion est maintenue pen-
dant 3 heures à une température évoluant de -10 à 20C puis
pendant 20 heures à une température voisine de 20C. On
~a
` ~3~3~i~
évapore à sec à 60C sous presslon réduite (20 mm de mercure),
reprend le résidu par 80~ cm3 de chloru~e de méthylène, filtre
pour éliminer un insoluble et évapore le filtrat à sec à 40C
sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu est repris
. .
dans 1 litre d'oxyde d'isopropyle; on filtre pour éliminer un
insoluble et évapore le iltrat à sec à 40C sous pression
réduite (20 mm de mercure). On obtient 18,5 g d'isothiocyanato-
5 méthoxyméth~l-3 isoquinoléine, F = 88C.
L'amino-S méthoxyméth~l-3 isoquinoléine peut être préparée
de la fa~con suivante:
A une solution de 7~ g de méthoxyméthyl-3 nitro-5 isoquino-
léine dans 2 litres d'éthanol on ajoute 8 g de catalyseur
(palladium à 3 % sur carbone). On agite cette suspension et
fait barhoter de l'hydrogène pendant 6 heures en maintenant la
température entre 20 et 25C à l'aide d'un bain dieau froide.
On filtre et évapore le filtrat à sec à 60C sous pression
réduite (20 mm de mercure). Le r~sidu est recristallisé dans
500 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 47 g d'amino-5
méthoxyméthyl-3 isoquinoléihe, F = 105 C.
La méthox~méthyl-3 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée
de la façon suivante:
On dissout 68,8 g de méthoxyméthyl-3 isoquinoléine dans
300 cm3 d'acide sulfurique à 95 ~ (densité 1,83). A cette
solution re~roidie à 0C Oh ajoute goutte à goutte en 30
minutes~ de fa~on à ne pas dépasser 10C, un mélange de 25 cm3
d'acide nitrique à 70 % (densité 1,42) et de 100 cm3 d'acide
sulfurique à 95 % (densité 1,83). On poursuit l'agitation pen-
dant 16 heures en laissant la température remonter aux environs
de 20C. On verse le mélange dans 2 litres de mélange de glace
et d'eau et ajoute de l'ammoniaque à 20 % de NH3 (densité 0,9)
jusqu'à obtention de pH environ 10, sans dépasser 30C. La
9L36l[~
solu~ion jaune obtenue es~ extr~ite par 4 fois 400 cm3 de
chlorure de meth~lène: on réunit les extraits organiques, les
lave avec 2 fols 5~ cm3 d'eau~ sèche sur sulfate de magnésiurn,
filtre et évapore le filtrat à sec à 40C sous pression
réduite (20 mm de mercure). On obtient 78 g de méthoxyméthyl-3
nitro-5 isoquinoléine, F = 91C.
La méthoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée de la
façon suivante:
On chauffe pendant 3 heures à reflux un mélange de 96 g
de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine et 80 g de
méthylate de sodium dans 1,5 litre de méthanol. Après refroidis-
sement à 20C on filtre et évapore le filtrat à sec à 50C
sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu
par l litre de chlorure de méthylène, lave avec 3 fois 150 cm3
d'eau, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre
et évapore le filtrat à sec à 40C sous pression réduite (20 mm
de mercure),
Le résidu huileux est distillé à 82C sous pression
réduite (0,6 mm de mercure). On obtient 68 g de méthoxyméthyl-3
isoquinoléine; huile incolore.
Le chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine peut être
préparé de la fa~on suivante:
A 130 cm3 de chlorure de thionyle on ajoute l10 g
d'hydroxyméthyl-3 isoquinoléine en refroidissant de façon à
maintenir la température entre 25 et 30C. Puis on chauffe
pour amener le mélange réactionnel à reflux à une vitesse telle
que le dégagement gazeux ne soit pas trop important. On chauffe
à reflux pendant 90 minutes ~jusqu'à la fin du dégagement
gazeux) puis encore 30 minutes. On refroidit à 5C par de la
glace, filtre la bouillie formée, et lave le solide à l'éther
éthylique. On obtient 136 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3
- ~æ-
~L~3~3~3
isoquinoléine~ 2C.
L'hydroxymeth~1-3 is~quinoléine peut être préparée par la
méthode décrite par B.R. Bk~WN et coll., J. Chem. Soc., 1145
(1951).
_
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 9 g
d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N~(éthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) tétra~
hydro-1~2,3t4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) dans 50 cm3
d'acide chlorh~drique 6 N on obtient 4,8 g d' t(éthoxymethyl-3
isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-l,~
[3,4-~ isoquinoléine (RS), F = 89C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(éthoxyméthyl-3 isoquinolyl-5)
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être
préparé comme à l'exemple 1, en partant de 7 g d'éthox~méthyl-3
isothiocyanato-5 isoquinoléine et de 5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3
tétrahydro-1j2 f 3,4 isoquinoléine (RS) dans S0 cm3 d'éthanol.
On obtient 9 g de produit fondant à 147C.
L'éthoxyméthyl-3 isothiocyanato-5 isoquinoléine peut être
préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 6,5 g d'amino-5
éthoxyméthyl-3 isoquinoléine avec 16 cm3 de sulfure de carbone,
4,5 cm3 de triéthylamine et 6,6 g de dicyclohexylcarbodiimide
dans la pyridine. On obtient 7 g de produit fondant à 66C.
- L'amino-5 éthoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée
comme à l'exemple 1~ par hydrogénation de 24 g d'éthox~méthyl-
3 nitro-5 isoquinoléine dans 350 cm3 d'éthanol en présence de
3,5 g de catalyseur (palladium sur noir à 3 %). On obtient
16,5 g de produit fondant à 95C.
L'éthoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine peut être préparée
comme à l'exemple 1~ par nitration de 31 g d'éthoxyméthyl-3
isoquinoléine par 10,2 cm3 d'acide nitrique à 70 ~ dans 135 cm3
d'acide sulfurique à 95 ~. On obtient 24 y de produit fondant
à 54C.
Il
.
~ .3~36i~
L'éthox~méthyl-3 isaquinoléine peut être préparée comme à
l'exemple 1, par réaction de 4~ g d'éth~late de sodium avec 40 g
de chlorhydrate de chlorométhyl 3 iso~uinoléine dans 700 cm3
d'éthanol. On obtient 31 g d'huile ~aune pâle distillant à
110-114C sous 0,6 mm de ~nercUre.
Exemple 3 -
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 4,5 g
d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propoxyméthyl-3 isoquinolyl-5)
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) dans 50
1~ cm3 d'acide chlorhydrique 6 N on obtient 3,5 g d'une huile.
On dissout ce produit dans 5~ cm3 d'éthanol et ajoute 10 cm3 de
solution 4 N d'acide chlorh~drique sec dans de l'éther éthylique.
Les cristaux formés sont isolés sur filtre, lavés à l'éthanol
et séchés. On obtient 3,9 g de chlorhydrate de [(propoxyméthyl-
3 isoquinolyl-5) imino~-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino~
[3,4-b] isoquinoléine (RS), F = 175C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(propoxyméthyl-3 isoquinolyl-5)
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être
préparé comme à l'exemple 1/ en partant de 5,2 g d'isothiocy-
anato-5 propoxyméthyl-3 isoquinoléine et de 3,6 g d'(hydroxy-2
éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 50 cm3
d'éthanol. On obtient 3,1 g de produit fondant à 122C.
L'isothiocyanato-5 propoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être
préparée comme à l'exemple 1I par réaction de 20,3 g d'amino-5
propoxyméthyl-3 isoquinoléine avec 4a cm3 de sulfure de carbone,
13 cm3 de triéthylamine et 19,4 g de dicyclohexylcarbodiimide
dans la pyridine. On obtient 7,7 g de produit huileux.
L'amino-5 propoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être obtenue
comme à l'exemple 1, par hydrogénation cle 23,1 g de nitro-5
propoxyméthyl-3 isoquinoléine dans 500 crn3 d'é~hanol en pré-
- ~ sence de 2,5 g de catalyseur (palladium sur noir a 3 %). On
-
)~
~;. ~ ~ _
~L~.39L36
obtient 21 g de prodult.
La nitro-5 propoxyméthyl-3 isoguinoléine peut etre obtenue
comm~ à l'exemple lt par nitr~tion de 2812 g de propoxyméthyl-3
isoquinoléine par 8,7 cm3 d'acide nitrique à 70 % dans 250 cm3
d'acide sulfurique à 95 %. On obtient 16,5 g de produit huileux.
La propoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme
à l'exemple 1, par réaction de 32,8 g de propylate de sodium
avec 36 9 de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine dans
500 cm3 de propanol. On obtient 28,5 g d'huile jaune pale
distillant à 98-102C sous 0,35 mm de mercure.
~ ~
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 1 g
d'(hydroxy~2 éthyl)-3 N-(butoxyméthyl-3 isoquinolyl~-5 tétra-
hydro~l,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) dans 10 cm3
d'acide chlorhydrique 6 N on obtient 0,3 g de produit huileux.
On dissout ce produit dans 5 cm3 d'éthanol, ajoute 0,22 g
d'acide fumarique et refroidit à 0C. Les cristaux formés sont
filtrés, lavés à l'éthanol, séchés. On obtient 0,28 g de
fumarate de ~butoxyméthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-
1,6,11,11a [thiazino-1,3] [3,4-~ isoquinoléine (RS), F = 139 C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(butoxyméthyl-3 isoquinolyl-5)
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut etre
préparé comme à l'exemple 1, en partant de 5,5 g de butoxy-
méthyl-3 isothiocyanato-5 isoquinoléine et de 3,5 g d'(hydroxy-
2 éthyl)-3 éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans
50 cm3 d'éthanol. On obtient 1,1 g de produit solide amorphe.
La butoxyméthyl-3 isothiocyanato-5 isoquinoléine peut être
préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 18,3 y d'amino-5
butoxyméthyl-3 isoquinoléine avec 40 cm3 de sulfure de carbone,
11 cm3 de triéthylamine et 16,4 g de dicyclohexylcarbodiimide
dans 160 cm3 de p~ridine. On ~btient 11,1 y de produit huileux.
13
3~0
L'amlno-5 but~xyméthyl-3 is~qui~léine peut etre obtenue
comme à l'exemple ~ par h~dr~génation de 20,7 g de butoxy-
méthyl-3 nitro-5 is~quinoleine dans 500 cm3 d'éthanol en pré-
senCe de 7~5 g de catalyseur (palladium sur noir à 3~). On
obtient 19,7 9 de produit.
La butoxyméthyl-3 nitro-5 isoquinoléine peut être obtenue
comme à l'exemple 1, par nitration de 29 g de butoxyméthyl-3
isoquinoléine par 8,4 cm3 d'acide nitrique a 70 ~ dans 250
cm3 d'acide sulurique à 95 %~ On obtient 17,8 g de produit
huileux.
La butoxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme
à l'exemple 1, par réaction de 37~6 g de butylate de sodium
avec 36 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine dans
500 cm3 de butanol. On obtient 29 g d'huile jaune pâle dis-
tillant à 112-114C sous 0,3 mm de mercure.
Exem~e_5 -
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,3 g
d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-(octyloxyméthyl-3 isoquinolyl-5)
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) dans 30
cm3 d'acide chlorhydrique 6 N on obtient 1 g d'~(octyloxyméthyl-
3 isoquinolyl-5) imino]-4 tétrahydro-1,6,11,11a [thiazino-1,3
~3,4-~ isoquinoléine (RS), F = 85 C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-~octyloxyméthyl-3 isoquinolyl-5)
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être
obtenu comme à l'exemple 1, en partant de 3,3 g d'iSthiocyanato-
5 octyloxyméthyl-3 isoquinoléine et de 1,8 g d'(hydroxy-2 éthyl)
-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 40 cm3 d'éthanol.
On obtient 2,3 g de produit fondant à 122C.
L'isothiocyanato-5 octyloxymethyl-3 isoquinoléine peut être
préparée comme à l'exemple 1, par réaction de 10,3 g d'amino-5
octyloxyméthyl-3 isoquinoléine avec 15 cm3 de sul~ure de car
bone, 5 cm3 de t~léthylamin~ et 1,4 g de dicyclohexylcarbodi-
imide dans la pyridine, On obtient 11,3 g de produit huileux.
L'amino-5 oct~loxyméth~l-3 is~quinoléine peut être préparée
comme à l'exemple 1, par hydrogénation-ae 12,7 g de nitro-5
octyloxyméthyl-3 isoquinoleine dans 3~0 cm3 d'éthanol en pre-
sence de 1,4 g de catalyseur (palladium sur noir à 3 ~)~ On
obtient 10,3 g de produit.
La nitro-5 octyloxyméthyl-3 isoquinoléine peut être pré-
parée comme à l'exemple 1, par nitration de 22,5 g d'octyloxy-
méthyl-3 isoquinoléine par 5,~ cm3 d'acide nitrique à 70 ~ dans
125 cm3 d'acide sulfurique à g5 ~. On obtient 13,4 g de pro-
duit huileux.
L'octyloxyméthyl-3 isoquinoléine peut être préparée comme
à l'exemple 1, par réaction de 42,6 g d'octylate de sodium
avec 21,4 g de chlorhydrate de chlorométhyl-3 isoquinoléine dans
250 cm3 d'octanol. on obtient 23 g dlhuile jaune pale dis-
tillant à 172-176C sous 0,6 mm de mercure.
Exemple 6 -
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 0,4 g
d'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-[(méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinolyl-5
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 ~RS) dans
5 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N on obtient 0,1 g de ~[(méthoxy-
2 éthyl)-3 isoquinolyl-5~imino~-4 tétrahydro-1,6,11,11a
[thiazino~1,3~ ~3,4-~ isoquinoléine (RS), solide amorphe.
Spectre de masse: m/e - 403.
L'(hydroxy-2 éthyl)-3 N-[(méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinolyl-5
tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinecarbothioamide-2 (RS) peut être
préparé comme à l'exemple 1, a partir de 0,7 g d'isothiocyanato-
5 (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine et de 0,55 g d'(hydroxy-2
éthyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (RS) dans 10 cm3
d'éthanol. On obtient 0,4 g de produit.
- ~7~-
3 ~ ~6~
L~isothlocyanato-S (meth~xy-2 éthyL)-3 isoquinoléine peut
être préparée comme a l'exemple 1~ par réaction de 0,8 g
d'amino-5 ~méthoxy-~ ét~yl)-3 isoquinoléine avec 1,6 cm3 de
sulfure de carbone, a,s cm3 de triéthylamine et 0,8 g de
dicyclohexylcarbodiimide dans la pyridine. On obtient 0,7 g
de produit,
L'amino-5 (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine peut être
préparée comme à l'exemple 1, par hydrogénation de 0,9 g de
(méthoxy-2 éthyl)-3-nitro-5 isoquinoléine dans 10 cm3 d'éthanol
en présence de 0,1 g de catalyseur (palladium sur noir à 3 %).
On obtient 0,8 g de produit.
La (méthoxy-2 éthyl)-3 nitro-5 isoquinoléine peut être
obtenue comme à l'exemple 1, par nitration de 2,1 g de (méthoxy-
2 éthyl)-3 iso~uinoléine par 0,7 cm3 d'acide nitrique à 70 %
dans 30 cm3 d'acide sulfurique à 95 ~. On obtient 0,95 g de
produit.
La (méthoxy-2 éthyl)-3 isoquinoléine peut être obtenue de
la fa,con suivante:
On dissout 5 g de (méthoxy-2 vinyl)-3 isoquinoléine
(mélange des isomères cis et trans) dans 50 cm3 de méthanol.
-On ajoute 0,5 g de catalyseur (palladium sur carbone à 3 ~) et
on hydrogène en autoclave à 20C sous 15 atmosphères en agi-
tant pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est filtré et
le filtrat est concentre à sec à 40C sous pression réduite
(20 mm de mercure), Le résidu huileux est dissous dans 10 cm3
de chlorure de méthylène et cette solution est versée sur une
colonne de 100 g de silice dans du chlorure de méthylène
(diamètre 2 cm). On élue par 2 litres d'un mélange chlorure de
méth~lène-méthanol 99-1 (en volumes) en recueillant des frac-
tions de 100 cm3. Les ~ractions 10 à 15 sont réunies et con-
centrées à sec à 40C sous pression réduite (20 mm de mercure).
~ 13~6~
On obtient 2,1 g de ~méthoxy-2 eth~ 3 iso~uinoléine, sous
forme d'une huile.
La (méthox~-2 vinyl)-3 isoquinoléine peut être obtenue
de la fa~on suivante-
On dissout 33,9 g de chl~rure de méthoxyméthyl triphényl-
phosphonium dans 150 cm3 de methanol et ajoute une solution de
4,5 g de méthylate de sodium dans 60 cm3 de méthanol. On agite
pendant 30 minutes à 20C puis on ajoute 14,1 g de formyl-3
isoquinoléine. On agite à re1ux pendant 4 heures puis on
concentre à sec à 40C sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le résidu est repris par 400 cm3 d'étherO On filtre pour
séparer un insoluble et le filtrat est concentré à sec à 40C
sous pression réduite (2~ mm de mercure). Le résidu est chroma-
tographié sur 500 g de silice contenue dans une colonne de 3 cm
de diamètre. On élue par 3 litres de mélange chlorure de
méthylène-méthanol 99-1 (en volumes) en recueillant des fractions
de 150 cm3. Les fractions 8 à 16 sont réunies et concentrées à
sec à 40C sous pression réduite ~2Q mm de mercure). On
obtient 9,9 g du mélange des isomères cis et trans de la
(méthoxy 2 vin~ 3 isoquinoléine sous forme d'une huile jaune.
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