PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVELLES OXIMES 0-SUBSTITUEES PAR UN RADICAL COMPORTANT UN AMMONIUM QUATERMAIRE ET DERIVEES DE L'ACIDE 7-AMINO THIAZOLYL ACETAMIDO CEPHALOSPORANIQUE

PROCESS FOR THE PREPARATION OF NOVEL QUATERNARY AMMONIUM RADICAL 0-SUBSTITUTED OXIMES DERIVED FROM 7-AMINO THIAZOLYLACETAMIDO CEPHALOSPORANIC ACID

French Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne de nouveaux produits répondant
à la formule générale:
(I)
<IMG>
isomère syn, dans laquelle R est un radical acétoxyméthyle,
n est un entier de 2 à 4, R1, R2 et R3 représentent un alkyle
de 1 à 4 carbones, ou forment avec l'azote un radical 1,4-
diazabicyclo (2,2,2) octan-1-ylium ou 1,3,5,7-tétraazatricyclo
(3,3,1,1,3,7) décan-1-ylium, ainsi que leurs sels d'addition
avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les produits
selon l'invention possèdent des propriétés antibiotiques.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des produits de formule
générale (I):
<IMG> (I)
isomère syn, dans laquelle R représente un radical acétoxy-
méthyle,
n représente un entier de 2 à 4,
R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical
alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R1, R2 et R3 forment
29

ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical
1,4-diazabicyclo (2,2,2)-octan-1-ylium ou 1,3,5,7-tétraazatricyclo
(3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, ainsi que de leurs sels d'addition
avec les acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement accep-
tables, caractérisé en ce que:
a) l'on traite un produit de formule (II):
<IMG> (II)
dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical
amino, A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester
facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et n et
R ont la signification précitée, soit par une trialcoylamine de
formule:
<IMG>
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 représentent un radical alcoyle
ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par la triéthylènediamine
ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir un produit de formule
(III):
(III)
<IMG>

dans laquelle X représente éventuellement un anion et R1, R2 et
R3 ont la signification précitée, ou
b) l'on traite un produit de formule (IV):
(IV)
<IMG>
dans laquelle R4 représente un groupement de protection du
radical amino, A1 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Hal représente un atome
d'halogène et n représente un entier de 2 à 4, soit par une tri-
alcoylamine de formule:
<IMG>
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 représentent chacun un radical alcoyl
ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par la triéthylène diamine
ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir, après traitement par
une base lorsque A1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone, un produit de formule (V):
(V)
<IMG>
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification précitée, produit
de formule (V) que l'on fait agir tel quel ou sous forme d'un
dérivé fonctionnel, sur un produit de formule (VI):
31

(VI)
<IMG>
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupement
facilement éliminable et R a la signification précitée, pour
obtenir un produit de formule (III) telle que définie ci-dessus,
et
c) on traite le produit de formule (III) obtenu par un ou plusieurs
agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la
thiourée, pour obtenir un produit de formule (I) que, le cas
échéant, on salifie par l'addition d'un acide minéral ou organique
pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'on traite un produit de formule (II) soit par une tri-
alcoylamine de formule:
<IMG>
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la signification précitée, ou
par la triéthylenediamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour
obtenir un produit de formule (III) que l'on traite par un ou
plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogé-
nolyse et la thiourée, pour obtenir un produit de formule (I) que,
le cas échéant, on salifie.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérise en
ce que l'on met en oeuvre un produit de formule (II) dans laquelle
R4 est choisi dans le groupe formé par les radicaux trityle,
chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxy-carbonyle
et benzyloxycarbonyle.
32

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on traite un produit de formule (IV) soit par une
trialcoylamine de formule:
<IMG>
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la signification précitée,
ou par la triethylènediamine ou l'hexaméthylène tétramine,
pour obtenir, le cas échéant, après traitement par une base,
un produit de formule (V) que l'on fait réagir tel quel ou
sous forme d'un dérivé fonctionnel, sur un produit de formule
(VI) pour obtenir un produit de formule (III) que l'on traite
par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydro-
lyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir un produit
de formule (I) que, le cas échéant, on salifie.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on met en oeuvre un produit de formule (IV) dans
laquelle R4 est choisi dans le groupe forme par les radicaux
trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxy-
carbonyle et benzyloxycarbonyle.
6. Procédé selon la revendication 1 de préparation
des produits de formule générale (I) telle que définie dans
la revendication 1, dans laquelle R1, R2 et R3 forment ensemble
avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-
tetraazatricyclo (3,3,1,1,3,7) decan-1-yllum, caractérisé en
ce que le produit avec lequel on traite le produit de formule
(II) ou (IV) est l'hexaméthylène tétramine.
7. Procédé selon la revendication 1 de préparation
33

des produits de formule générale (I) telle que définie dans la
revendication 1, dans laquelle R1, R2 et R3 forment ensemble
avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-
tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7) decan-1-ylium, caractérisé en
ce que le produit avec lequel on traite le produit de formule
(II) est l'hexaméthylène tétramine.
8. Procédé selon la revendication 1 de préparation
des produits de formule générale (I) telle que définie dans
la revendication 1, dans laquelle R1, R2 et R3 forment ensemble
avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-
tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7) decan-1-ylium, caractérisé en
ce que le produit avec lequel on traite le produit de formule
(VI) est l'hexaméthylène tétramine.
9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en
ce que l'on traite l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)
2-(2-iodoéthoxyimino) acétique isomère syn par la triméthyl?
amine pour obtenir l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-
(2-triméthyl ammonium éthoxy imino) acétique isomère syn, sous
forme de sel interne, que l'on fait agir sur le 3-acétoxyméthyl
7-amino-ceph-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle en présence
d'iodhydrate de pyridine et de dicyclohexyl carbodiimide, pour
obtenir l'iodure de 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(-tritylamino
thiazol-4-yl) 2-[(2-triméthylammonium éthoxy)imino]acétyl]
amino] ceph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle isomère syn,
que l'on soumet à une hydrolyse acide pour obtenir l'acide
3-acétoxyméthyl 7-[[-2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-[(2-triméthyl-
ammonium éthoxy)imino]acétyl]amino] ceph-3-ème 4-carboxylique
isomère syn, sous forme de sel interne, que, le cas échéant,
on transforme en un sel d'un acide minéral ou organique phar-
maceutiquement acceptable.
34

10. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on traite l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)
2-(2-iodoéthoxyimino) acétique isomère syn par l'hexaméthylène
tétramine pour obtenir l'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)
2-[[2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7)decan-1-ylium)-
éthoxy]imino]acétique isomère syn, sous forme de sel interne,
que l'on fait agir sur le 3-acétoxyméthyl 7-amino-cèph-3-ème-
4-carboxylate de benzhydryle en présence d'iodhydrate de
pyridine et de dicyclohexylcarbodiimide, pour obtenir l'iodure
de 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-tritylamino-4-yl) 2-[[2-(1,3,5,7-
tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7)decan-1-ylium) éthoxy]imino]
acétyl]amino]cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle isomère
syn, que l'on soumet à une hydrolyse acide pour obtenir l'acide
3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-[[2-(1,3,5,7-
tétraazatricyclo(3,3,1,1,3,7)decan-1-ylium)éthoxy]imino]acétyl]
amino]cèph-3-ème 4 carboxylique isomère syn, sous forme de sel
interne, que, le cas échéant, on transforme en un sel d'un
acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
11. Les produits répondant à la formule générale
(I):
<IMG> (I)

isomère syn, dans laquelle R représente un radical acétoxy-
méthyle,
n représente un entier de 2 à 4,
R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical
alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R1, R2 et R3 forment
ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical
1,4-diazabicyclo (2,2,2)-octan-1-ylium ou 1,3,5,7-tétraazatri-
cyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, ainsi que leurs sels
d'addition avec les acides organiques ou minéraux pharmaceuti-
quement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un
procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques
manifestes.
12. Les produits de formule générale (I) telle que
définie à la revendication 11, chaque fois qu'ils sont obtenus
par un procédé selon les revendication 2 ou 3, ou leurs équi-
valents chimiques manifestes.
13. Les produits de formule générale (I) telle que
définie à la revendication 11, chaque fois qu'ils sont obtenus
par un procédé selon les revendications 4 ou 5, ou leurs
équivalents chimiques manifestes.
14. Les produits selon la revendication 11, carac-
térisés en ce que R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,3,5,7-tétraazatri-
cyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équi-
valents chimiques manifestes.
15. Les produits selon la revendication 11, carac-
térisés en ce que R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,3,5,7-tétraazatri-
36

cyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équiva-
lents chimiques manifestes.
16. Les produits selon la revendication 11, carac-
térisés en ce que R1, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés, un radical 1,3,5,7-tétraazatri-
cyclo (3,3,1,1,3,7)-decan-1-ylium, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équi-
velents chimiques manifestes.
17. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-amino thiazol-
4-yl) 2-[(2-triméthylammonium éthoxy)-imino]acétyl]amino]cèph-
3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de sel interne
ou de sel d'addition avec les acides organiques ou minéraux
pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'il est obtenu
par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
18. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[[2-(2-amino thiazol-
4-yl) 2-[[2-(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3,7)decan-1-
ylium)éthoxy]imino]acétyl]amino]cèph-3-ème 4-carboxylique,
isomère syn, sous forme de sel interne ou de sel d'addition
avec les acides organiques ou mineraux pharmaceutiquement
acceptables, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon
la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
37

Description

La presente invention concerne des nouveaux composes
repondant à la formule generale (I~:
1 2
~, ~10 /~
S N
\
CONH ~ S ~ ;
N \ ~ N ~ R
O CO ~3
~3 ~Rl
(CH2 ) n~N \R2
R3 :
,
- ' - -
. isomere syn, dans laquelle R represente un radical acetoxy- `
.
méthyle,
n represente un entier de 2 à 4,
Rl, R2 et R3, identiques ou di.fferents, representent un
radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou Rl, R2, et
R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies, :
un radical 1,4-diazabicyclo (2,2,2)octan-1-ylium ou 1,3,5,7-
tetraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan-1-ylium, ainsi que leurs
sels d'addition a~ec les acides organiques ou mineraux pharma-
i
.

ceutiquement acceptables.
Les substituants Rl, R2 et R3 peuvent, entre autres,
représenter un radical methyle, ethyle, propyle, isopropyle,
butyle, tert-butyle ou sec-butyle.
Les produits de formule (I) peuvent se presenter sous
forme de sels d'acides organiques ou mineraux puisque ces
produits contiennent un radical ammonium quaternaire et un
radical amino salifiable.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les
groupements amino des produits de formule (I), on peut citer
entre autres, les acides acétique, propionique, trifluoro-
acetique, maleique, tartrique, méthanesulfonique, benzène-
sulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique,
iodhydrique, sulfurique ou phosphorique.
L'invention vise plus spécialement les produits de
formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R
représente un radical acétoxyméthyle et Rl~ R2 et R3 forment
avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 1,3,5,7-
tetraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan l-ylium, ainsi que leurs
sels d'addition avec les acides organiques ou mineraux.
L'invention concerne plus particulierement les
produits dans lesquels n est egal a 2.
Parmi les produits selon l'invention, on peut citer
en particulier les produits decrits dans les exemples tels
que l'acide 3-acetoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl~
2-L~2-triméthylammonium éthoxy)imino~acétyl~amino~ceph-3-eme
4-carboxy].ique isomère syn, sous forme de sel interne ou de
sel d'addition avec les acides organiques ou minéraux et
l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2~2-
(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan-1-ylium)éthoxy7
imin~7acetyD amin~7ceph-3-eme 4-carboxylique isomere ~y~,
- 2 -
- ~ ~

1~ 3
sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les
acides organiques ou mineraux pharmaceutiquement acceptables.
Il est entendu que les produits de formule (I)
precedem-
.
.
~ : : , - :
~ ~ ~ , ;. , ., : .

ment cités peuvent exister:
- soit sous la forme indiquée par ladite Eormule (I);
- soit sous la forme des produits de formule (Iz):
S ~ ~
U
/ \ ~ (Iz)
: ~ CONH~ S ~
0 ~
.,
&~Rl
n ~R3
D'autre part, lors de l'obtention de produits salifiés
par un acide minéral ou organique, le groupement carboxylique peut
etre obtenu sous la forme non salifié -C02H. .
Les produits de formule (I) sont préparés selon l'inven-
tion par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un pr.oduit
de formule (II):
S N
CONII~ ~ 5
~ C02A
(CH2) n-Hal
dans laquelle R4 représente un groupement de protection du radical
amino, A représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester
facilement éliminable, Hal représente un atome d'halogène et n et
R ont la signification indiquée ci-dessus, soit par une trialcoyl-
--4--

V~3
/R 1amine de formule N ~ R'2 dans laquelle R'l, R'2 et R'3 repré- -
3 - .
sentent un radical alcoyle ayant de l à 4 atomes de carbone, ou
par la triéthylènediamine ou ].'hexaméthylè~e tétramine, ~our
obtenir un produit de Eormule tIII): -.
N~R
~ ,.
S N :~
(III)
,~CONH~ S
o ~ N
6~/Rl C02A
(CH2) 11-N~R2
R3
dans laquelle X représente éventuellement un anion et R1., R2 et R3 ~
ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (III) -- -
que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents
d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir un pro~
duit de formule (I) que, le cas échéant, on salifie................... ~-
.
Le groupement protecteur du radical amino que peut repré-
; - senter R4 peut être par exemple un radical alky]e de 1 à 6 atomes
de carbone tel que préférentiellement tert-butyle ou tert-amyle;
R4 peut également représénter un groupement acyle aliphatique, un
groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle.
On peut.citer les groupes alcanoyles inférieurs tels que
par exemple, for~yle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle,
valéryle, isovaléryle, oxalyle,~ succinyle, pivaloyle; les groupes
alcoxy-ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple
méthoxycarbonyle, éthoxycarbonylej propo~ycarbonyle, 1-cyclopropyl- :~
éthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxy-
carbonyle, pentyloxycarbonyle, tertpentoxycarbonyle, hexyloxycar-
. ~ .
--5--
i .

bonyle, les groupes benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle,mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxy-
carbonyle tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles peuvent être substitués par exem-
ple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor tel que,
par exemple, chloroacetyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle,
trifluoroacétyle ou bromoacétyle.
- Le substituant R4 peut également représenter un groupe-
ment aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle phényl-
éthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle. ~-
Le substituant R4 peut également représenter un groupe-
:
ment haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituant R4 peut également représenter un groupe-
ment chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl benzoyle,
phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxy-
carbonyle.
Le substituant R4 peut également représenter un groupement
méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que
les thiocarbamoyles correspondants.
~20 La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive.
Il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines,
- groupements connus notamment en chimie des peptides, peuvent éga-
lement être utilisés.
Parmi les valeurs de -CO2A, on peut citer les groupements
esters formés avec les radicaux facilement éliminables, notamment
les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters
butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique.
On peut également citer les esters acétoxyméthylique,
propionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxyméthylique,
pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique,
2-butyryloxyéthylique.
,~' :
--6--
-
.
:,, . ~ . .:
,

On peut citer également les esters 2-mésyléthylique,
2-iodoéthylique, ~ -trichloroéthylique, vinylique, allylique,
éthynylique, propynylique, ben~ylique, 4-méthoxy benzylique,
4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique,
3,4-diméthoxy benzylique.
On peut citer également les esters phénylique, 4-chloro-
phénylique, tolylique ou tertbutylphenylique.
L'atome d'halogène que représente Hal est de préférence
le brome ou l'iode. R 1
L'action des amines tertiaires de formule N ~ R'2 , de -
R'3
la triéthylène diamine ou de l'hexaméthylène tétramine est effec-
tuée de préEérence dans un solvant tel que l'hexaméthyl phosphoro
triamide, le chloroforme, le dlméthylformamide, l'acétone ou le
dioxanne. On opère de préférence à température ambiante ou en
chauffant légèrement selon que llal représente un atome d'iode-ou
de brome.
L'anion que représente ~ est, lorsque A représente un -
groupement ester, de préférence l'anion halogénure correspondant
à Hal. Cet anion peut également être~un autre anion apporté par
un réactif additionnel.
Lorsque A représente un atome d'hydrogène dans le produit
de formule (II), le produit de formule (III) peut également se
présenter sous forme d'un sel interne, la fonction carboxylate
joue alors le rôle d'anionO
La transformation des produits de formule (III) en pro-
duits de formule (I) a pour but d'éliminer le groupement R4 et,
éventuellement, lorsque celui-ci est un groupement ester éliminable,
le groupement A.
L'élimination du groupement R4 est réalisée par exemple
par hydrolyse.
:
,

L'hydrolyse peut être acide ou basique ou utiliser de
l'hydrazine.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour
éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycarbonyle
éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle ou t-
butyloxycarbonyle, les groupements aryalcoxycarbonyle éventuelle-
ment substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trit-
yle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle.
L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi
dans le groupe constitué parles acides chlorhyclrique, benzène
sulfonique, paratoluène sulfonique, formique ou trifluoro acétique.
- On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou
organiques.
L'hydrolyse basique ést utilisée préférentiellement pour
eliminer les groupements acyles tels que trifluoroacétyle.
La base que l'on utilise de préférence est une base miné-
rale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou
la potasse.
On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou
un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin~tel que les
carbonates et carbcnates acldes de sodium ou de potassium.
On peut également utiliser ]'acétate de sodium ou de
potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préfé-
rence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement R4 peut également être élim-iné par le sys-
tème zinc-acide acétique ~par exemple le groupement trichloro-
éthyle).
Les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont éli- ~`
minés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la
-8-
,
, ' :: ~ - ~ ' , ~:

thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction
décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508, 1968).
On peut également utiliser d'autres moyens de déprotec-
tion cle l'amine connus cle la littérature.
Dans un mode de réalisation préEéré du pr-océdé décrit
ci-dessus, l'on met en oeuvre des produits dans lesquels R4 est
choisi dansle groupe constitué par les radicaux trityle, chloro-
acétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle et
benzylozycarbonyle.
; 10 ~'élimination du radical A lorsque celui-ci est diffé-
rent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions
.
semblables à celles décrites précédemment pour l~élimination de
~` R4. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide ou basique.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les
radicaux tels que alkyle éventuellement substitués ou aralkyle
éventuellement substitués.
,
On utilise préférentiellement un acide choisi dans le
groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, tri-
fluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs du ~-
radical A sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du
métier.
, , :
On opère de préférence dans des conditions modérées,
c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement.
Naturellement on peut, lorsque par exemple R~ et A sont
des groupements éliminables appartenant à des types différents, ~;
faire agir sur les produits (III) plusieurs agents envisagés dans -
les énumérations précédentes.
Lors des réactions décrites précédemment, une fraction
des produits obtenus peut être constituée par des produits ceph-
2-ème.
On procède dans ce cas à la transformation de la fraction
,'
_9_
,, .
: , :
,

de produits A2 en produits a3. On opère alors selon un schéma
connu dans la littérature pour des produits à noyau céphème.
Le schéma est le suivant: le produit contenant une
partie de ~2 est oxydé de manière à obtenir lc sulfoxyde corres-
pondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide
métachloroperbenzoique. Le passage du sulfoxyde de ~2 au sulfoxyde
de ~3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé ou d'eau.
La réduction du sulfoxyde ~3 est effectuée en présence
d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore.
Ce type de passage des produits ~2 aux produits A3 a été
~décrit par exemple par: KAISER et Coll. J.Org. 35, 2430 (1970);
SPRY et Coll. J.Org. 40, 2411 (1975), ou dans les brevets amé-
ricain 3 70S 897 au allemand 1 937 016.
~ La salification des produits de formule 1 peut être
effectuée selon les méthodes usuelles.
On peut faire agir sur les produits de formule I un
acide mlnéral ou~organique.
Selon la présente invention, les produits de formule (I)
telle que définie ci~dessus peuvent être également obtenus par un
~20 ~ procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule~
(IV):
NHR4 ; ~ ~
SN (IV~)
,
2 1 : -~
N
-\
(CH2) n~
dans laquelle ~4 représente un groupement de protection du radical
amino, ~l représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Hal représente un atome d'halogène
--10--
, ' ,
~ . . . . , . : ,,......................... ;; .
, . . .

et n représente un entier de 2 à 4, soit par une trialcoylamine
de formule: / R'l dans laquelle R'l, R'2 et R'3 représentent
N ~ R'2
R~3
chacun un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de. carbone, ou par
la triéthylène diamine ou l'hexaméthylène tétramine, pour obtenir,
après traitement par une base lorsque Al représente un radical
alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule
(V~: -
NHR4
`N (V)
C02~ .
.
~~ /R 1
( CH 2 ) n-N~R2
3 :~
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la valeur indiquée ci-dessus,
. produit de formule (V) que l'on fait agir tel quel ou sous forme
; 20 d'un dérivé fonctionnel, sur un produit de formule (VI~:
'
2 ~ / S ~
(VI)
0 ~ R
C02A
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un groupement
: ester facilement éliminable et R a la signification indiquée ci-
dessus, pour obtenir un produit de formule (III) que l'on transforme
~ en produit de formule (I) selon le procédé décrit précédemment.
30 /R'l
L'actlon des produi.ts de formule N ~ R'2 , de la tri-
~.
-11-
' ~

~l~a~L3
éthylène diamine ou de l'hexaméth~lène tétramine sur les produits
de formule (IV) est effectuée dans les memes conditions que
l'action de ces produits sur les produits de formule (II).
Le dérivé fonctionnel du produit de formule (V) peut
être, par exemple, Ull halogénure, un anhydride symétrique ou mixte,
un amide, un azide ou un ester activé.
Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer, par exem-
ple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple,
d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-
dinitrophénol ou celui forme avec le l-hydroxybenzo ~1~ triazole.
Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide
d'acide.
`` L'anhydride peut etre formé in situ par action de carbo-
diimides N,N'-disubstitués, par exemple, la N,N-dicyclohexyl car-
bodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence dans
.~;. , .
un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut
cependant utiliser d'autres sol~ants tels que le tétrahydrofuranne,
le chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydri-
` de mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, on
: réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une
,
base telle la soude, la potasse, les carbonates et carbonates
acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la triéthyl-
amine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthyl morpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou
égale à la température ambiante.
. , .
La transformation des produits de formule (III) en
produits de formule (I) correspondants est effectuée dans les
conditions décrites ci-dessus.
:~' .~, ., '
-12-
: .

~l14~
Dans un mode de réalisation préféré du procédé décrit
ci-dessus, l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le subs-
tituant R4 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux
trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxy-
carbonyle et benzyloxycarbonyle.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très
bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que
les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les
staphylocoques pénicillino-résistants. Leùr efficacité sur les
10- bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les
Klebsiella, les Salmonella et les Proteus est particulièrement
remarquable.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que
leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques
pharmaceutiquement acceptables à être utillsés comme médicaments
dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, -
dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à la
staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée,
pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons,
érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post-grippales,
bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme
médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections
associées, dans les infections à Proteus, à I~lebsiella, à Salmonella
et à Pseudomonas et dans d'autres affections provoquées par des
bactéries à gram (-).
Parmi les médicaments selon l'inventioll, on peut citer
les produits de formule (I) et leurs sels d'addition avec les
acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, for-
mule (I) dans laquelle R représente un radical acetoxyméthyle et
-13-
. , . , , , .. _ _ _ . _ _ _ _. _ _.. . ..

Rl, R2 et R3 forment avec l'atome d'azo*e auquel ils sont liés
un radical 1,3,5,7-tetraazatricyclo (3,3,1,1,3'7)decan l-ylium.
Parmi les produits de formule (I?, on retiendra
plus particulièrement, à titre de médicaments,
- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~L~-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~(2-
trimethylammonium éthoxy) imino~acetyl~amino~ceph-3-ème
4-carboxylique isomère ~, sous forme de sel interne ou de
sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharma-
ceutiquement acceptables, et
- l'acide 3-acetoxymethyl 7-~L~-(2-amino thiazol-4-yl) 2~-2-
(1,3,5,7-tetraazatri~yclo ~3,3,1,1,3'7)~decan-1-ylium) ethox~-
iminQ7acety~7amin~7ceph 3-eme 4-carboxylique isomere ~y~, sous
forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides
mineraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.
Les produits de formule (I) peuvent etre utilises
pour preparer des compositions pharmaceutiques renfermant
comme principe actif au moins un des medicaments definis Cl-
dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie
buccale, rectale, parenterale, intramusculaire ou par voie
locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se pre-
senter~~~ - ~ ~~~~ ~- ~ -
_ . _ . . .. .. . .
- . : .: , ~ : :

1~4~ 3
sous les fomres pharmaceutiques couramment utilisées en méde-
cine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dra-
géifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les pré-
parations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles
sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou -les principes
actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement
employés dans ces compositlons pharmaceutiques, tels que le talc,
la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium,
: le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras
d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les
glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants,
les conservateurs.
C~s compositions peuvent également se présenter sous
forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans.
un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
; La dose administrée est variable sleon l'affection traitée
le sujet en cause, la voie d'administration et le produit consi-
déré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et4 9 par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit
à l'exemple 3 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois
. par jour par voie intramusculaire.
Les produits de formule (I) et leurs sels peuvent égale-
ment etre utilisés comme désinfectants des instruments chirurgi-
caux.
Le procédé de l'invention permet de préparer des produits
industriels nouveaux, intermédiaires dans la préparation des pro-
duits de formule (I), telle que définie ci-dessus, d'une part,
les produits de formule (III)~
.. . . . .
,

1~ 3
NHR4
S N (III)
, cor~ s~
O ~
o ~ XQ
(CH2)n~N ~R2
: R3
et, d'autre part, les produits de formule (V):
, R4
5~ '
\= , C02~ (V)
~ ,'
N
q~ / 1
( CH 2 ) n~N ~R2
: 3 :~
formules dans lesquelles Rl, R2, R3, n, R4, X et A ont la signi-
fication indiquée ci-dessus.
: 20
Les produits de formule (IV) utilisés au départ de l'in-
vention peuvent être préparés par action sur un produit de for-
mule B: -
~ ' '
S N (B)
C02Alk
~f'
N~
OH
dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes
de carbone et R4 a la signification précédente, d'un produit de
formule: .
-16-

Hal-(CH2)n-Hal
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et n représente
un entier de 2 à 4. Cette réaction est opérée de préférence en
présence d'une base telle que le carbonate de potassium.
Cette addition est suivie éventuellement d'une saponifi-
cation de l'ester.
Les produits de formule (II) qui peuvent également être
utilisés au départ de l'invention, peuvent être préparés par ac-
tion d'une produit de formule (IV) dans laquelle Al représente un
atome d'hydrogène, sur un produit de formule (VI) dans des condi-
tions similaires à celles énoncées ci-dessus, pour l'action des
produits de formule (V) sur les produits de formule VI.
En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention
sans toutefois la limiter, on peut également mentionner comme
-produits préférentiels ceux dont les substituants R, n et
~a / Rl
-N ~ R2 ont les valeurs ci-dessous mentionnées:
.
.
~ .
. .. . __ __
.
-17-

1~ 3
EXEMPLE I: Acide 3-acétoxYméthY1 7-r/~-~2-amino thiazol 4-yl)
2-~r2-(1,4 diazabicyclo ~2,2,27 oc~a-1-Ylium)éthoxy~imino7acétyl7- i
_ino~ cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de sel
interne.
STADE A: Iodure du 2-12-trltylamino thiazol-4-yl)2-~
(1,4 diazabicyclo ~2,2,2Zoctan-l-ylium)éthoxyZiminoZacétate d'éthyle,
____________ ____ _____ ________ ____ _____ _____ _________ _ _ ___
isomère syn.
_________ _ .
On dissout 611 mg du 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-
t2-iodoéthoxy imino) acétate d'éthyle isomère syn et 123 mg de
triéthylènediamine dans 1 cm3 d'acétone. La solution est agitée
18 heures à température ambiante. On essore, rince le précipité
~ormé à l'acétone puis à l'éther et obtient 600 mg de produit
fondant à 185C se resolidifiant et fondant à nouveau à 260C.
SPECTRE R.M.N. (CD ) SO
_ 3 2
triplet à 1,1 p.p.m. J = 7 Hz
double doublet à 3,98 p.p.m. ~ = 7 Hz ~ CO2Et
2,83 à 3,~6 p.p.m. les CH2-N
7,03 p~p.m. H5 thiazole (syn)
SPECTRE I.R. (NUJOL - marque de commerce)
CO ester 1726 cm 1
hétérocycle 1531 cm 1
SPECTRE U.V. (EtOH, HCl N/lo)
max. 270 nm E = 156
- Le 2-(2-iodoéthoxyimino)2~2-tritylamino thiazol-4-yl) --
acétate d'éthyle isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1
a été préparé comme suit: -
a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino)2- -~
(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn.
On introduit sous argon un mélange de ~,94 g de chlorhy-
drate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-trityl-
- 18 -

amino 4-thiazolyl) acétique isomère ~y~ dans 10 cm3 de diméthyl
formamide et ajoute, à température ambiante, en 3 minutes, 4,14 g
de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 20C et ajoute
8,65 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On agite 30 heures et verse dans
un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure
de méthylène. On décante, réextrait au chlorure de méthylène,
lave les phases organiques à l'eau, sèche et distille à sec. On
obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice en
éluant avec du benzène à 5~ d'éther. On recueille une première
fraction que l'on recristallise dans: le méthanol -après dissolu-
tion à 50-60C et essorage à 0,~5C. et obtient 1,16-g de produit
blanc crèmé F = 117 C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
b) 2-(2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)
acétate d'éthyle isomère syn.
On mélange 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-trityl-
aminothiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère ~y~ prépare comme en
a), 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141 g d'iodure de sodium.-
On porte au'reflux une heure et 10 minutes. On évapore sous pres-
sion réduite, reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthyl-
ène et le lave plusieurs fois à l'eau. Chaque lavage est réextrait
au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée et éva-
porée à sec. Le produit obtenu est~cristallisé dans l'éther. On
sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F. =
110C.
srr~D~ B: ~c1de 2-12-trltyl.~ lno thiazol-4-yl) 2-~2-11L4-
diazabicyclo ~L2L2Zoctan-l-yllumlethoxyZiminoZaceti~ue,~ lsomere
syn, sous forme de sel interne.
__________________________
On dissout 4,2 g du produit obtenu au stade ~ dans 42 cm3
de diméthylsulfoxyde. On ajoute 6,45 cm3 de soude N et agite une
-- 1 9 --
, ~

13
nuit à température ambiante puis on verse la solution dans 300 cm3
de benzène et agite 1 heure. On essore le précipité obtenu et
rince au benzène puis à l'éther éthylique enfin à l'éther isopro-
pylique. On obtient 3,55 g du prodult brut. F. ~ 262C (Décom-
position).
SPECTRE R.M.N. (DCl, D2O, CD3 CO CD3)
4,06 p.p.m. : méthylènes de ~ N
4,9 p.p.m. : CH2N
SPECTRE I.R. (nujol)
CO2~ 1621 cm 1
hétérocycle thiazolique 1547 cm 1
SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/lo)
max. 276 nm E = 198
STADE C: Iod_r_ de _-acetoxymethyl_7_ ~_(2-tr_tyl_m _o
_hlazol-4-ylL 2--~ L4=d-i-a-z,a-b--c-yclo-z2-~2~2-fGi;~ iurrl~ethQ~yz
lmlnoZacetylZ mino7ce~h-3-eme 4-c rboxylate d benzhy ryle, lsomer
syn
On dissout 1 g du produit obtenu au stade B, 0,288 g de
I iodhydrate de pyridine, 0,573 g dicyclohexyl carbodiimide et
0,548 g de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3-ème-4-carboxylate de
benzhydryle dans 5,5 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est
agité pendant 20 minutes à température ambiante puis on essore l'in-
soluble. Le filtrat est précipité par addition de 60 cm3 d'eau.
On essore, rince à l'eau et dissout dans 20cm3 de chloroforme.
On lave à l'eau, sèche et évapore à sec. Le résidu est repris et
trituré dans 12 cm3 d'éther. On essore le précipite formé, rince
à l'éther et obtient 1,247 g de produit brut. 1'.~ 1~6C (Décompo-
sition).
STADE D: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4
,, _______ ______________________________________________
-vl) 2-~ 4 diazabicyclo ~ ,2,2Zocta-l-yli m) ethoxy ~ mino~
acetylZaminoZce~h-3 eme 4~carboxyli~ue, isomère syn, sous forme
- 20 -
,

de sel interne.
___________-_- t
On agite pendant 3 minutes à température ambiante, 1,24 g
de produit obtenu au stade C dans 5 cm3 d'acide trifluoroacé-
tique. On essorej rince à l'acide trifluoroacétique. Le filtrat
est recueilli dans 50 cm3 d'éther glacé. Le précipité formé est
essoré et dissous dans 1,1 ml de méthanol. On ajoute 12 ml d'éther,
agite 5 minutes à température ambiante, essore. On purifie par
empâtage dans de l'éthanol, essore, rince à l'éthanol, puis à
l'éther et obtient 324 mg de produit. F.c~ 235C.(Décomposition).
SPECTRE R.M-N- (CD3)2SO
6,83 p.p.m. H5 du thiazole
2,03 p.p.m. OAc
SPECTRE I~R. (nujol)
C=O du ~-lactame: 1778 cm 1
C=O de OAc: 1724 cm 1
CO2~ 1632 cm 1
SPECTRE U.V.~(EtOH, HCl N/lo)
max. 221 nm
max. 261 nm
EXEMPLE 2: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol 4-yl)
~- 2-f(2-triméthylammonium éthoxY)imino7acétyl7amino7cèph-3-ème 4-
carboxylique, isomère syn, sallEié par l'acide trifluoroacétique.
STADE A: Acide 2-~2-tritylamino thiazol-4-ylj 2-(2-
_________________ _ ____ _________ _______ ________
trlmethyl ammonlum ethoxy iminolacetique, isomere syn, sous forme
de sel interne.
______________ .
On mélange 2,34 g de solvat d'acide 2-(2-tritylamino
thiazol 4-yl) 2-(2-iodoéthoxyimino) acétique isomère sYn, (soit
en pur 2 g), et 12 cm3 de N-méthylpyrrolidone. On agite 5 minutes
à température ambiante jusqu'à dissolution totale et fait barboter
un courant de triméthylamine pendant 1 heure. On amorce la cris-
tallisation et laisse au repos 3 heures à température ambiante.
- 21 -
,
,, , . ~ , :
,

On ajoute alors, goutte à goutte, 30 cm3 d'acétone, agite 30
minutes puis essore le précipité formé. On obtient 1,42 g de
produit attendu. F. 265 C (Décomposition).
SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO
3,12 p.p.m. méthyles de N~ (CH3)3
3,5 ~p.p.m. CH2~N
6,6 p.p.m. H5 du thiazole (syn)
SPECTRE U.V. (EtOH, HC1 N/lo)
Max. 277 nm E = 263
L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino thiazol-4
yl) acétique isomère ~y~ utilisé au départ de l'exemple 2 a été
préparé comme suit:
On introduit sous atmosphère inerte 6,7 g d'ester éthyli-
que préparé précédemment dans 5,5 cm3 de dioxanne et 44 cm3
d'éthanol absolu. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 5,5cm3
d'une solution 2N de soude. bn ajoute 7 cm3 d'éthanol absolu, agite
une nuit à température ambiante, essore le sel de sodium formé.
On rince deux fois avec 3 cm3 d'un mélange éthanol-dioxanne 4-1,
puis empâte à l'éther. On ajoute au produit obtenu 100 cm3 d'eau
et 100 cm3 de chloroforme. On ajuste à pH 2 avec de l'acide
chlorhydrique lN. On décante la phase organique, la lave par une
solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore sous
pression réduite. La résine obtenue est dissoute à 40C dans 35 cm3
de dichloroéthane, on amorce la cristallisation, laisse à tempé-
rature ambiante pendant 72 heures, essore le précipité formé,
- rince, sèche et obtient 5,4 g de produit blanc solvaté au dichloro-
éthane (soit 4,61 g de produit pur).
F = 161C.
SPECTRE U.V. (Ethanol, N/lo acide chlorhydrique)
278 nm E1=235
SPECTRE R.M.N. (CDC13): proton en 5 du thiazole: 6,58 p.p.m.
- 22 -
,,
, .
,
~, ,

STADE B: 3-acet~xymethxl 7-~ 2-tritylamino thiazol-
4-yl) 2-~12-triméthylammoniuméthoxy)iminoZacétylZamino~cèph-3-
__ _____ _________ ______________ ______ ___ _ ________ ____
ème 4-carboxylate de benzhydryle, isomère syn, sous forme d'iodure.
.____________ _____________ __ _____________ ______________________
On agite vigoureusement à température ambIante, pendant
20 minutes, 820 mg du produit obtenu au stade A, 332 mg de
iodhydrate de pyridine, 560 mg de 3-acétoxyméthyl 7-amino-cèph-3-
ème-4-carboxylate de benzhydryle et 660 mg de dicyclohexylcarbodi-
imide dans 8 cm3 de diméthylformamide. On essore la dicyclohexyl-
urée formée. Le filtrat est versé dans 170 ml d'éther. On
triture le précipité obtenu, décante le surnageant, reprend la
gomme obtenue dans 10 cm3 d'éther, agite 15 minutes à température
ambiante, essore et obtient 1,3 g de produit que l'on chromatogra-
phie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène -
méthanol (9-1). On obtient 900 mg de produit blanc. F.: 210C
(Décomposition).
SPECTRE R~M.N. ( CDCl 3)
2 p.p.m. OAc
3,32 p.p.m. méthyles de N (CH3)3
4,03 p.pOm. N& H2
6,4 p.p.m. H5 thiazole (syn)
6,93 p.p.m. CH 02
SPECTRE U.V. (EtOH, HCl N/lo)
max 268 nm E = 167
SPECTRE I.R. (CHC13)
C=O de ~-lactame 1780 cm 1, hétérocycle + amide II
1526cm 1
C=O ester +OAc 1739 cm 1 1731 cm 1
STADE C: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(?-amino thiazol-4-
_______ ______________ ____ ____ _____________________
yl) 2-~2-trlmethylammonium ethoxy)lmlnoZacetylZaminoZce~h-3-eme
4-carboxyll~ue, isomere syn, salifie ~ar l'acide trifluoroacetl~ue.
On agite 3 minutes à température ambiante 400 mg du
- 23 -
.
,

produit obtenu au stade B dans 2,4 em3 d'aeide trifluoroaeétique
pur. On essore l'insoluble, rince avec 0,2 cm3 d'acide trifluoro-
aeétique et préeipite le filtrat par addition de 30cm3 d'un mélange
éther isopropylique - éther éthylique (1-1). On agite 5 minutes
à température ambiante, essore et reprend le produit hygroseopique
obtenu par 0,6 em3 de méthanol. On préeipite par 6 em3 d'éther
éthylique. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante,
on essore, rinee à l'éther et obtient 202 mg de produit attendu.
F.~- 240CtDéeomposition).
SPECTRE R.M.N (CD ) SO)
- 3 2
2,03 p.p.m. OAe
3,13 p.p.m. méthyles de N (CH3)3
6,87 p.p.m. H5 du thiazole (syn)
SPECTRE U.V. (EtOH, HCl N/lo)
max. 261 nm E = 275
EXEMPLE 3: Acide 3-aeétoxyméthyl 7-ff2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-f~ -
(1,3,5,7-tétraazatrlcyelo (3,3,1,13'7)deean-1-ylium)éthoxy7imino7
aeétyl~amino~eèph-3-ème 4-earboxylique, isomère syn(sous forme d'un
mélange de trifluoroacétate et dliodure~.
STADE A: Aclde 2-12-tritylamino thiazol-4-yl) 2-~
3L5L7-tetraazatricyelo ~3,3,1,13'7)decan-1-yllum) ethoxyZimlnoZaee- ;~
ti~ue isomère syn, sous forme de sel interne.
_ _ _ _ _ _ _ _
Quatre jours, à température ambiante, on agite 8,4 g de -~
methenamine dans 30 cm3 de tétrachloroéthane et 3,5 g de solvat de
l'aeide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl~ 2-(2-iodoéthoxyimino)aeétique
isomère SYn (soit en pur 3 g)~ On précipite avec de l'éther iso-
propylique, agite 30 minutes, essore et rince à l'éther éthylique.
On reprend par 110 cm3 de chloro~orme et agite la suspension pen-
dant 30 minutes. On essore et obtient 4,8 g de produit brut. F.
228C. (Décomposition).
On reprend celui-ci par 10 cm3 de chloroforme, agite 30
;..rj;
~ - 24 -
;

minutes, essore, rince au chloroforme, reprend par de l'eau, agite
encore 30 minutes, essore, puis empâte avec de l'éthanol 100.
On essore, rince avec 2 cm3 d'éthanol puis 2 ml d'éther On ohtient
2,9 g de produit. F. 212C.(Décomposition).
SPECTRE R.M.N. (CD3)2SO
5,17 p.p.m. les méthylènes du type N CH2N
6,63 p.p.m. ~I5 thiazole syn
7,3 p.p.m. Trityle
SPECTRE UOV. (EtOH, HCl N/lo)
max 276 nm Elcm= 216
SPECTRE I.R. (nujol)
CO2~ 1490 cm l, hétérocycle 1534-1523 cm 1
STADE B: Iodure de 3-acetoxymethyl 7-~ 2-t_ tylamino
thlazol-4-yl) 2-~ 1,3,5,7-tetraazatr,icyclo_l3L3Ll,1~3~7)decan-
l-ylium)ethox ~imino~a_ety ~ aminoZceph-3-eme_4_carboxylate de -
benzhydryleL isomère syn.
_____ __ __ ____ _____ __
A 0,267 g du produ-t obtenu précédemment, on ajoute 0,1 g
de iodhydrate de pyridine, 0,22 g de dicyclohexylcarbodiimide,
0,22 g de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3-ème 4-carboxylate de
benzhydryle pur et 2 cm3 de diméthylformamide anhydre. On agite
20 minutes à température ambiante, essore la cyclohexylurée formée,
ajoute au filtrat 20cm3 d'éther et agite encore 30 minutes, on
essore~rince à l'éther et obtient 865 mg de produit brut que l'on
chromatographie sur silice en éluant avec un mélange chloroforme-
méthanol (8-2). On recueille 0,39 g de produit. F. 216C.
(Décomposition).
SPECTRE U.V. (EtOH,HCl N/lo)
max 268 nm E = 159 ~ 18.200
SPECTRE I.R. (CHC13)
C=O ~ lactame 1778 cm l
C=O -amide 1671 cm 1
; C= N O R 1064 cm 1
,
,
- 25 -
, , ` ' .

13
STADE_C: Aclde 3-acetoxymethyl 7-~ 2-aminothiazol 4-
yll_2-~ 1,3,5,7-tetraazatrlc~clo_(3,3,1,l_'_)decan~l~YllumL
ethoxyZlmlnoZacetylZaminoZce~h-3-eme 4-carboxyligue, ~somère syn
(sous_forme d'un me_an~e de tri-f_uoroacetat_ et d'_odu_e).
On triture 40 secondes 300 mg du produit obtenu au stade
B, dans 3 cm3 d'acide trifluoroacétique. On essore l'insoluble
et précipite le filtrat par 30 cm3 d'éther. On agite 5 minutes
à température ambiante, essore, rince à l'éther. Le produit très
hygroscopique est repris par 0,6 cm3 de méthanol. On ajoute 6 cm3
d'éther, agite 5 minutes à température ambiante puis essore, rince
à l'éther et obtient 100 mg de produit blanc salifié en grande - -
partie par de l'acide trifluoroacétique et iodhydrique. F. = 221C.
(Décomposition).
SPECTRE R-M-N- (CD3)2SO
2,03 p.p.m. OAc
4,53 et 5,12 p.p.m. les CH2 de la méthènamine
6,85 p.p.m. H5 thiazole syn
SPECTRE I.R. (nujol) ~ -
C-O de ~-lactame 1775 cm 1
C=O de l'amide 1672 cm 1
EXEMPLE 4: On a réalisé des préparations pour injections de
~ .
formules:
A- Acide 3-acetoxyméthyl 7-~ -(2-amino thiazol-4-yl)2-~2-(1,3,
5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,L3'7)decan-1-ylium)éthoxy~imino~
acétyl~aminoJcèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn ........ 500 mg
- excipient aqueux stérile q.s.q. .......................... 5 cm3
B- Acide 3-aaétoxyméthyl 7- ~ -(2-amino thiazoL-4-yl) 2-~2-
triméthylammonium éthoxy)iminoi7acétyl~amino~cèph-3-ème 4-carbo-
xylique, isomère ~........ ~......................................... 500 mg
- excipient aqueux stérile q.s.q. .......................... 5 cm3
EXE~IPLE 5: On a réalisé des qé_Lules répondant à la formule:
- 26

,,
A. Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~2-
(1,3,5,7-tétraazatricyclo (3,3,1,13'7)decan-1-ylium)éthox~7
imino~acétyl7amin ~cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère
~y~ ........... ~........................................ 250 mg
-excipient q.s.q. une gélule terminée à ................ 400 mg
B- Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl)2-f~2- -
(1,4-diazabicyclo (2,2,2)-octan-l~ylium) éthox~imino7 acétyl~
amino~7ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère sYn .......... 250 mg
- excipient q.s.q. une gélule terminée à ............... 400 mg.
- ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L ' INVENTION --
Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide
_________________________________________________~ __ ____
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit
une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans
chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis
chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après
incubation de uingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à
37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillu-
mination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales
inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ~g/cm3.
Les résultats suivants ont été obtenus~
... . ~
.. .. . . ~ . ... . . . .. . ..
.
- . : . -
,
-. -- . ~ , : ~ ,,
:

4~1~3
PRODUIT DE L'EXEMPLE 3
SOUCHES C M I en ~q~ml
24 H 48 H
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sen-
sible....................................... 10 10
. . ._ __ . _
Staphylococcus aureus UC l 128 Pen-Résis-
tant........................................ lO 10
.
Staphylococcus aureus exp.n54 145.......... 8 lO
.
Streptococcus pyogènes A 561.............. 0,02 0,02
Streptococcus faecalis 5 4320............... 10 ~40
Streptococcus faecalis 99 F 74.............. 740 ~40
Bacillus subtilis ATCC 6 633................ 2 3
. , . - . ........................ ..... ... _ . :.
Escherichia Coli Sensible Tétracycline
ATCC 9 637.................................. 0,5 0,5
. .
Escherichia Coli Résistant Tétracycline
ATCC 11 303................................. 0,05 0,1 -~
, _ .
Escherichia Coli Exp. T026B6................ 0,1 0,1
Escherichia Coli Résistant Gentamycine,
i - Tobramycine R 55 123 D...................... 0,1 0,2
_ ,, - --
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........... 0,05 0,05
_ '
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant
~ - Gentamycine............................ -....... 0,5 0,5
; Proteus mirabilis (indol-) A 235............... 0,1 0,2, ' ~ . _ . .
Proteus vulgaris (indol +) A 232............... 1 2
.
Salmonella typhimurium 420....o............... 0,1 0,3
.. _ .
Enterobacter cloacae 681....................... 5 5
.. .
Providencia Du 48.............................. 1
, _ ~ .:
Serratia Résistant Gentamycine 2 532........... 0,5 0,5
~'.
.
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~ - 28 -
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