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:~42~8~
-- 1 --
L'invention concerne la préparation de medicaments
renfermant des composés de formule generale I
\ (CH ) ~ ~ CH - CF (I)
2 Z"H
3 R2
dans laquelle Y represenke -CH2-, -N-, un atome
R4
d'oxygene ou une liaison directe carbone-carbone
(R4 représentant de l'hydrogene ou un radical
alcoyle inférieur)
n et n', identiques ou differents, représentent les
valeurs 2 ou 3
Z" représente de l'oxygène ou du soufre
R2 et R3 représentent de l'hydrogène.
Ces composés sont connus et ont déjà été décrits en
tant que composés in-termédiaires de synthèse, notamment dans
le brevet belge délivré le 6 avril 1979 sous le numéro 871,076
et intitulé "Nouveaux dérivés d'acides arylalcanoiques et
leurs procédés d'obtention". Ils n'avaient jamais été présen-
tes en tant que medicament.
; L'invention concerne donc un procede de preparation
de compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe
actif, au moins un COmpGSe de formule generale I ou un sel d'ad-
dition de celui-ci avec un acide mineral ou organique - sous
forme racemique ou optiquement active - avec un excipient ou un
vehicule inerte therapeutiquement compatible.
Plus specifiquement l'invention concerne un procede
de preparation de compositions phar~aoeutiques renfermant au moins un
compose de formule générale I sous forme racemique ou optiquement
~`1,;
`'~
' ,~ ', ,
' :'
.
-- 2 --
, .
87
active, un de leurs sels d'addition avec un acide mineral
ou organique, en association avec un ou plusieurs excipients
ou vehicules inertes non-toxiques, pharmaceutiquemen~ accepta-
bles. On utilise de préference les compositions pharmaceuti-
ques destinées à l'administration par voie parenterale, oralQ
ou rectale. Neanmoins, la voie percutanee, permuqueuse ou
sublinguale peut egalement etre utilisee.
La posologie utile des composes de formule gene-
rale I, peut varier largement en fonction de l'age et du
poids du sujet et de la severite de l'indication thérapeutique.
D'une manière genérale, la posologie sera de 0,050 à 0,600g
par prise unitaire par voie orale, et de 0,100 a 0,5g par
prise unitaire par voie parenterale ou rectale. La posologie
journaliere s'échelonne entre OglOO et 3g chez l'adulte.
De préférence les formes pharmaceuti~ues pour
l'administration par voie orale renferment de lSOmg a 300mg
de principe actif et les formes pharmaceutiques pour l'admi-
nistration par voie parentérale ou rectale renferment de
100 ~ 200mg de principe actif.
.
Parmi les formes pharmaceutiques selon l'invention
on pourra citer les comprimés nus ou enrobés, les dragees,
les gélules, les capsules, les sirops ou suspensions buvables :
les solutés ou suspensions injectables en ampouies, en flacons
multi-doses ou en séringues auto-injectables ; ou les supposi-
toires. Les excipients ou vehicules qui conviennent pour ces
formes d'administration sont notamment les amidons, les
celluloses modifieeschimiquement, le carbonate de calcium,
le phosphate 'ricalcique, le phosphate de magnésium, la
silice, le silicate de magnésium, le silicate de titane,
le talc ou la caséine formolee pour les formes solides,
17 eau, les sirops de sucre ou les solutions salines isotoni-
ques pour les formes liquides : le beurre de cacao ou les
stéarates de polyéthyleneglycol pour les suppositoires.
,
.
: . .
:
2~
Le procedé de preparation de ces formes pharmaceutiques
s'effectue selon les méthodes usuelles de la pharmacotechnie.
A titre de com~osé actuellement preféré repondant
à la formule génerale I, on pourra citer :
le dl 4-(morpholino-4) 1 phenyl 2,2,2-trifluoro-
éthanol.
le l-r(4-methylpiperazinyl)-4 phenyl~ 2,2,2-
trifluoroéthanol.
le dl (4-hexaméthylene imino phenyl) 2,2,2-
trifluoroéthanol.
le dl (~-heptaméthylene imino phényl) 2,2,2-
trifluoroethanol.
. .
Les formes optiquement actives des composés de
formule I font aussi partie de l'in~ention.
Il est possible d'utiliser ~galement les sels
d'addition des composés de formule génerale I avec un acide
minéral ou organique, de préférence physiologiquement compa-
tible. Toutefois, les sels d'aci~e incompatibles avec un
emploi thérapeutiaue peuvent serv r de moyen d'isolement,
de purification ou de dedoublement.
On pourra citer notamment comme sels d'addition
avec un ~cide minéral, le chlorhydrate, le bromhydrate, les
sulfates, les phosphates, les perchlorates, les hexametaphos-
phates ou les silicates. On pourra citer comme sels d'addi'ion
avec un acide organique, le formiate, l'acétate, le butyrate,
le dipropylac~tate, le benzoate, le dichlorobenzoate, le
nicotinate, le thiazolecarboxylate, le 2-methyl,hiazolidinyl-
4-carboxylate, l'isethionate, le benzenesulfonate, le naphtyl-
sulfonate, le 2.toluènesulfonate, le methanesulronate, le
3~ glucose l-phosphate ou le glucose -1,6-~iphosphate.
: .
~2~
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention
renfermant au moins un composé de formule génerale I ou un
de leurs~sels, manifestent des proprietes pharmacologiques
intéressantes. Ils manifestent en particulier des propriétés
antiinflammatoires et / ou analgésiques et / ou antipyrétiques.
L'activité antiinflammatoire est mise notamment
en évidence par le test à la Carraghenine chez le rat. L'acti-
vité analgésique est mise en evidence par le test à la
Phénylbenzoquinone chez la souris.
L'activité antipyrétique a ~té montrée paE
l'emploi du test d'hyperthermie décrit par J.J. LOUX To~icol.
and Appl. Pharm. (1972) 22, 672.
En outre, les composés selon llinvention ne
manifestent qu'une toxicité hepatique ou rénale très faible
et les premières manifestations de mortalité apparaissent
à des doses très élevées chez la souris, en général supérieu-
res à 1,5~kg.De ce fait les compositions pharmaceutiques
selon l'invention trouvent un emploi en médecine humain~ ou
vétérinaire en tant que médicament analg~sique ou antipyréti-
que ou antiinflammatoire.
En tant que médicament analgésiqueelles pou-ront
être utilisées pour le traitement des douleurs d'origine
chirurgicale (traumatologie, episodes opératoires en associa-
tion éventuelle avec d'autres analgesiques GU sédatifs) ou
d'origine médicale (douleurs viscérales, douleurs osseuses,
douleurs articulaires, douleurs cutanéomuqueuses) ainsi qu'en
ORL, en stomatologie en gynécologie ou en pédiatrie.
En tant que médicament antipyrétique, elles trouvent
un emploi dans le traitement de tout s~ndrome fébrile d'origine
infectieuse et notamment virale, d'origine parasitaire ou lie
: ' ,'~', - , .:
, ~
,,
~ une réaction immunitaire. Chez l'enfant en particulier les
compositions selon l'invention conviennent pour le traitement
des convulsions hyperpyr~tiques.
En tant que medicament antiinflammatoire, les
compositions selon l'invention sont utiles dans le traitement
des maladies rhumastismale arthritiques ou arthrosiques
comme par exemple la pelvispondylite, la pér arthrite
scapulo-humérale ou la polyarthrite rhumatolde.
En outre, les compositions selon l'invention
peuvent renfermer un au-re principe actif d'action similaire
ou synergique comme par exemple un stérolde antiinflammatoire
du type cortisonique, un antiinflammatoire du type acide
arylacetique ou arylpropionique ; des sédatifs comme les
barbituriques : des spasmolytiques comme l'iodure de tié-
lS monium ; des antiinfectieux comme la chloroquine, l'amodia-
quine : ou des antibactériens comme la péni^illine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Ils ne la limitent en aucune facon.
EXEMPLE I
.
1-r(4-méthylpipérazinyl) 4-phényl~ 2,2,2-tri-
fluoroéthanol
En opérant au depart de la 4-fluoro aaa-trlfluoro-
acetophenone et de la methylpipérazine, on obtient successi-
vement :
la 4-(4-méthylpipérazinyl-1) aaa-trifluoroacéto-
phenone F - 54-55
le l-~4-(4-méthylpiparazinyl-1) phényl~ 2,2,2-
trifluoroéthanol fondant à 192C.
ANA~YSE C13H17F3N2 = 274~29
.
;: :
~:
. ~ . .
. ~ ` ;: ` `
;
Z~87
C H N~
Calcule 56,93 6,25 10,21
Trouve 57,04 6,36 10,20
EXEMPLE II
l-r(4-hexamethylene imino) phényl] 2,2,2-
trifluoroéthanol
Selon le même mode operatoire qu'à l'exemple Ion obtient successivement -
la 1-[(4-hexamethylene imino) 2,2,2-trifl~oro~
acétophénone
le 1-[(4-hexaméthylene imino) phenyl~ 2,2,2-
trifluoroethanol fondant ~ 71-72
ANALYSE : C14Hl8F3NO = 273~3
.
C H N~ .:
Calcule 61,53 6,64 5,12
Trouvé 61,58 6,86 S,07
EXEMPLE III
1-~(4-heptaméthylene imino) phenyl~ 2,2, -
trifluoroéthanol
Selon le même mode opératoire que ci-dessus
on ohtient successivement :
la 1-(4-heptaméthylene imino) 2,2,2-trifluoro-
acétophenone
le l-[(4-heptaméthy ene imino) phenyl] 2,2,2-
trifluoroéthanol fondant à 77
ANALYSE : C15H20F3NO = 287,33
C H N~
Calculé 62,70 7,01 4,87
Trouvé 63,80 7,30 4,89
: , ~: ~ : : - .
.'
:. , : ,
. ~.
2~37
Ce composé est légèrement solvate.
EXEMPLE IV
1-[(4-piperidinyl) phenyl~ 2,2,2-trifluoroethanol
Selon le même mode operatoire on obtient succes-
si~ement :la 1-(4-pipéridinyl) 2,2,2-trifluoroacétophénone
le l-r(4-pipéridinyl) phenyl~ 2,2,2-trifluoro-
éthanol fondant à 100-104
ANALYSE : C13H16F3NO = 259,27
C H N~
Calcule 60,22 6,22 5,40
Trouve 60,38 6,00 5,49
Le compose est soluble dans la quan-tite stoechio-
m~trique d'acide méthane sulfonique en solution décinormale.
Par evapora~ion on isole le methanesulfonate de 1-[(4-pipéri-
dinyl) phényl~ 2,2,2-trifluoroéthanol.
EXEMPLE V
Comprimes renfermant 250mg de 1-[4-(4-morpholino)
phényl~ 2,2,2-trifluoroéthano'
1-~4-(4-morpholino) phenyl] 2,2,2-trifluoro-
éthanol 2,500kg
amidon de ble 0,650kg
amidon de mals 0,450kg
carboxymethyl cellulose 0,lOOks
ethyl cellulose 0,050kg
carbonate de calcium 0,600kg
stéarate de magnésium 0,050kg
kaoiin 0,210kg
pour 10.000 comprimés d'un poids moyen de l'ordre de 0,45g
,
, ~
. .
3137
EXEMPLE VI
.
Suspension buvable renfermant 200mg de
l~r(~-hexamethylene imino) phenyl~ ~,2,2-trifluoroéthanol
par unité de prise
principe actif 0,200g
saccharose 5g
sorbitol 2,50 g
p.hydroxyben~oate de méthyle 0,095g
p.hydroxybenzoate de propyle 0,025g
aromes fruits 0,005g
gomme adragante 0,45 g
eau purifiee qsp lOOml
.
EX~MPLE VII
-
Suppositoiresrenfermant lOOmg de 1-[(4-méthyl-
pipérazinyl) phényl~ 2,2,2-trifluoroetharol
principe actif lkg
laque jaune S 0,65g
st~arate de polyethylene glycol 11,500kg
beurre de cacao 7,500kg
pour 10.000 suppositoires termines au poids moyen de 2g
EXEMPLE VIII
. __
Etude pharmacologique des composes selon l'invention
a) toxicité ai~ue :
La toxicité aigue des compos~s selon l'invention
a été déterminée sur des lots de 10 souris de souche SWISS
auxquels les composés à tester sont administrés par voie
buccale a doses croissantes~ Les souris sont gardees en
observation pendant 8 jours et les morts, quand il y en a,
sont denombres.
Les doses administrees s'échelonnent entre
800mg/kg et 4g/kg. Dans la plupart des cas, on ne constate
de mortalite qu'à partir de lgS/kg. La dose léthale moyenne
.
~, "
.~ , .. .
-
moyenne se situe en general aux environs de 2g/kg.
b) determination de l'effe~ anti-nflam~atoire :
L'effet antiinflammatoire des composes selon
l'invention a ete déterminé par le test à la carraghenine
selon la methode d~crite par WINTER. Des lots de 10 rats
de souche Wistar prealablement mis à jeun recoivent par voie
sous-cutanee le produit à essayer en suspension ou en solu-
tion dans un solvant aqueux. Une demi heure après, on
injecte dans l'aponevrose plantaire de la patte droite du
rat une solution de carraghenine à 1~. Le volume de la patte
du rat est mesure 3 heures après l'injection en comparaison
avec celui de la patte non traitée. Les produits selon l'in-
vention ont ete administres à des doses comprises entre 20
et 320mg/kg. D'une manière genérale, la dose qui amène une
lS regression de 50~ du volume de la patte enflammée par rapport
au volume de la patte normale se situe vers 150mg/kg environ.
c3 determination de l'effet anal~esi~ue :
L'effet analgesique des composes selon l'invention
a ete determine par la methode des convulsions après injec-
tion péritonéale de phényl benzoquinone selon la methode
décrite par Hendershot (J. Expt. Pharm. Therap. 125 (19~9)
237). Des lots de 10 souris de souche Swiss reçoivent par
voie IP une dose de lmg/kg de phényl benzoquinone. Preala-
blement ~ cette injection, les souris re~oivent par adminis-
tration orale en solution ou en suspension dans un vehicule
aqueux, le composé ~ tester à une dose s'échelonnant entre
25 et 400mg/kg. La dose moyenne active qui diminue de 50~,
le nombre de torsions par rapport aux temoins qui ne recoi-
vent que la phenyl benzoquinone est, selon les composes,
comprise entre 50 et lOOmg/ka.
Dans les mêmes conditions, la dose moyenne active
de l'acide acetylsalicylique est d'environ 150mg/kg, celle
de la phenylbutazone est de 140mg/kg et celle de la diphen-
pyramide est d'environ lOOmg/kg.
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d) détermination de l'effet anti~yréti~ue
_ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ,_ _ _ _ _ _ _ _
L'effet antipyrétique des compos~s de formule
générale I a éte étudié selon le test décrit par J.J. LOUX
et coll. Toxicology and appl. Pharm. 22, 572 (1972). Dans
ce test on declancne chez le rat une crise hyperthermique
par injection sous cutanée de levure de bière.
S Les composés ~ tester sont administres par voie
buccale en suspension dans l'eau gommée 19 heures après
l'administration de levure de bière. Les températures
seront relev~es 1 ~ ; heures après 11 ingestion à l'aide
d'une sonde thermique. Les doses adminis~rées vont de 25
lo a 200mg/kg. Les variations de température sont de l'ordre
de 2 chez les animaux qui reçoivent seulement la levure de
bière. Les animaux trait~s ne manifestent qu'une ausm2ntation
limitée de la température notamment trois et quatre heures
après l'ingestion du composé ~'udié. Les doses les plus éle-
vees entraînent un retour à la température initiale desanimaux.
Un lot d'animau~ reçoit dans les memes conditions
une suspension aqueuse de paracétamol aux doses de 50 à
500mg/kg. La dose utile est sensi~lement double de celle
des composes de formule I.
.
.
,
.
