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o
Proc~dé de préparation d'acides hydroxyarylglycoliques
racémiques et produits nouveaux en résultant.
La présente invention concerne un nouveau procédé
de préparation d'acides ortho ou para-hydroxyarylglycoli-
ques racémiques et les produits nouveaux en résultant.
Les acides hydro~yarylglycoliques racémiques sont
des matières premières précieuses en synthèse organiques de-
puis que les travaux de P. ~ébert, Bull. Soc. Chim. France,
1920, 27 (4ème série~. 45-55 ont confirmé leur dégradation
en dérivé carbonylé par oxydation decarboxylante.
Il est connu dans l'Art antérieur d'accéder aux
acides hydroxyarylglycoliques racémiques à partir d'un déri-
vé aromatique phénolique en milieu aqueux alcalin soit par
condensation de l'acide glyoxylique selon le brevet des
Etats-Unis d'Amérique N 2062205 soit par condensation du
chloral suivie d'une hydrolyse de l~hydroxyaryltrichloromé-
thylcarbinol ~ormé selon le brevet autrichien N 141159.
On sait que l'acide glyoxylique en milieu aqueux
alcalin est peu stable et qu'il se clismutè quantitative-
ment à chaud en acides oxalique et glycolique par réaction
de Cannizzaro (BOETTINGERj Ber., 1880, 13 1931). Pour cette
raison, les réactions faisant intervenlr l'acide glyoxylique
en milieu aqueux alcalin sont réalisées à température infé-
rieure ou égale à la température ambiante. Ainsi, dans le
procédé décrit dans le brevet français N 2 132 364, la con-
densation de l'acide glyoxylique sur le phénol en exces dis-
sous dans la soude aqueuse à 10 % est réalisée entre 15 et
25C durant 36 heures. Dans le brevet allemand N 621 567,
on abandonne plusieurs jours à la température ambiante une
solution aqueuse alcaline de phénol et d'acide glyoxylique
pour-obtenir l'acide parahydroxymandélique racémique. J.
GOODMAN et Coll., Biochem. Biophys. Acta, 1968, 156,
364.67, condensent l'acide glyoxylique sur le gaiacol en
68 heures à 25C et J. KAMLET, brevet des Etats-Unis
-- 1 --
'',' , ~
.. . . . . .
~4~ 7
dlAméxique N 2 640 083 opère en 48 heures à 15-20C pour
préparer l'acide hydroxy-4 méthoxy-3 mandélique rac~mique.
Récemment, le brevet belge N 867 287 décrit un procédé
d'obtention d'un sel de métal alcalin de l'acide para-
hydroxymandélique monohydraté solide par condensation de
, . . _ _ _ . . . _ .. . . . .
5l~'~
l'acide ~lyoxylique sur le phenol en excès en solution aqueu-
se alcaline à une température légèrement supérieure à la
température ambiante soit en 18 heures de 30 a 35C (exemple
1), soit en 5 heures a 35C (exemple 2), soit en~in en 8
heures à 35C (exemple 3).
Selon A.I. FATIADI et R. SCHAFFER, J. Research
Nat. Bur. Stand., Sect. A, 1972, 78A, 411-12, toute éléva-
tion de température est néfaste au rendement de condensa-
tion de l'acide glyoxylique sur le galacol pour accéder a
l'acide hydroxy-4 méthoxy-3 mandélique racémique et ces
auteurs recommandent de realiser cette condensation en in-
troduisant en 4 heures l'acide glyoxylique dans une solu-
tion aqueuse alcaline et reiroidie vers 0C de galacol,
puis d'abandonner le milieu réactionnel 20 heures de 0 a
20C. Pour la fabrication de l'acide dihydroxy-3,4
mandélique racémique la Société NIPPON SY~THETIC CHEMICAL
INDUSTRY Co. I,td. dans la demande de brevet japonais
75-29522 (C.A. Vol. 83 58435a) preconise dleffectuer la
condensation de l'acide glyoxylique sur le pyrocatéchol
en 2 heures à 5-8C, puis en 2~ heures à 10-15C et enfin
24 heures à la t~mperature ambiante.
Dans sa demande de brevel fransais n 73-31123
publiée sous le n 2.4~0.350 le 30 rnai 1980,la Demanderesse
revendique un procédé de fabrication de l'acide para-
hydroxymandélique racémique par condensation dans l'eau en
presence d'un agent alcalin, a une température comprise
entre 30 et 100C de l'acide glyoxylique sur un excès de
phenol.
La Demanderesse a maintenant trouvé que l'acide
glyoxylique se condense rapidement en milieu aqueux alcalin,
à une température comprise entre 35-50 et 100C, avanta-
geusement entre 50 et 100C et mieux encore entre 50 et 85C
sur un excès ou non d'un dérive aromatique phénolique autre
que le phénol, possédant au moins un proton nucléaire en
position ortho ou para du groupement hydroxyle phénolique,
658~i'
pour fournir un acide or-tho ou pa~a hydrox~arylglycolique
racémique. Cette condensation n'est pas régiosélecti~e
pa.r suite de la résonance de l'anion phenolate communi-
quant aux sommets ortho et para un certain caractere de
carbanion. Malgre la non regioselectivité de cette
... . . .. _ _ ., . _ .. _ .. _ . _ _ . _ _ .. .. _ . . . . .
~ondensation, ell~
.. . . . . . . . . _ .
fournit généralement d'une manière majoritaire l'isomère
para par rapport au groupement phénolique sauf si cette po-
sition est soit déjà substituée comme dans le cas des phé-
nols para-subs-titués soit encombrée stériquement par la pré-
sence d'un groupement volumineux sur un des sommets méta duphénol de départ comme dans le cas de 17éthyl-3 phénol soit
enfin désactivée par les e~fets électroniques de substituants
divers du phénol de départ.
Le pourcentage des isomères présents en fin de
traitement dans le produit brut de la réaction peut être
évalué soit par la spectroscopie de résonance magnétique nu-
cléaire du proton soit par l'analyse potentiométrique en mi-
lieu non aqueux à l'aide de l'hydroxyde de tétrabutylammo-
nium. En e~et, en RMN, le proton méthine en position ben-
zylique des acides ortho-hydroxyarylglycoliques résonne a
champs plus faible que son homologue des acides parahydro-
xyarylglyco]iques. Par dosage de la fonction carboxylique
en milieu non aqueux, on observe généralement que les acides
orthoh~ydroxyarylglycoliques sont plus acides que les isomè-
res para correspondants. De plus, par dosage en milieuaqueux de`la -fonction phénol, on remarque dans de très nom-
breux cas qu'elle ne peut être dosée lorsqu'elle est en posi-
tion ortho de la chalne latérale acide hydroxy-2 acétique.
Les dérivés aromatiques phénoliques utilisables
comme produits de départ sont par exemple le gaïacol,
l'éthoxy-2 phénol (guéthol), le pyrocatéchol, l'ortho-
crésol, le para-crésol, l'ortho-tertiobutylphénol, le para-
tertiobutylphénol, l'ortho-chlorophénol, le méta-éthylphénol,
le méta~luorophénol, le diméthoxy-2,6 phénol, le ~-nap~tol
et analogues.
- Selon l'invention, on condense en milieu aqueux
alcalin, à une température allant de 50 à 100C en avanta-
geusement de 50 à 85C l'acide glyoxylique sur un excès ou
non de dérivé aromatique phénolique pendant quelques dizai-
-- 3 --
~ .
nes de minutes, puis après neutrallsation du milieu réac-
tionnel à pH de l'ordre de 6,5, on élimine le dérivé phéno-
lique non transformé par extraction avec un solvant organi;-
que non miscible ou peu miscible à l'eau, ensuite on acidi-
fie à pH de l'ordre de 0,S la phase aqueuse et on extrait leproduit chexché avec un solvant non miscible ou peu mi.sci-
ble à l'eau. On isole a.insi, après élimination du solvant
d'extraction et recristallisation du résidu, l'acide ortho
ou para-hydroxyarylglycolique racémique cherché pur.
Plus précisément on condense pendant quelques di-
zaines de minutes entre 50 et 100C, avantageusement pendant
45 minutes de 50 à 85C, sous atmosphère d'azote, une mole
d'acide glyoxylique ~ 50% dans l'eau avec une à quatre mo-
les, de préférence de deux ~ trois moles et plus spéciale-
ment trois moles de dérivé aromatique phénolique, autre que
le phénol, possédant au moins un proton nucléaire en ortho
ou en para du groupement hydroxyle phénolique en solution
dans 1 a 4 litres d'eau contenant de 2 à 4 moles d'hydro-
xyde de sodium, de préférence de 2 à 3 litres dleau conte-
nant de 2 à 3 moles d'hydroxyde de sodium et avantageusementdans 1,8 litre d'eau contenant 2,25 moles d'hydroxyde ~e
sodium, puis on neutralise le milieu réactionnel à pH = 6,5
avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait ensuite
le dérivé aromatique phénolique de dépar-t non transformé à
l'acétate d~éthyle, en~in après acidification de la phase
aqueuse à pH 0,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré,
on extrait le ou les acides ortho et/ou parahydroxyaryl-
glycolique (s) racémique (s) cherché (s) à l'acétate d'éthy-
le. On isole ainsi après évaporation du solvant d'extrac-
tion un résidu cristallisé qui est soit l'acide ortho oupara-hydroxyarylglycolique racémique cherché brut soit un
mélange d'isomères d~acides ortho et para-hydroxyarylglyco-
liques racémiques brut~ Ce produit ou ce mélange bruts
soumis à une recristallisation fournissent l'acide ortho ou
-- 4 --
~'
.~
137
para-hydroxyarylglycolique racémique pur dont la structure
est déterminee par spectroscopie de résonance magnétique
nucléaire du proton à 60 MHz en solution soit dans le
dim~thylsulfoxyde d6 soit dans l'acétone d6.
Les exemples suivants sont donnés ~ titre purement
illustra~if et nullement limitatif de l'invention.
. _ . _ _ _ _ . . . . . . _ __ _ _ . _ .. _ .. -- .. , _ _ . . .
.
EXEMPLE 1.
On chauffe en 45 minu-tes de 35 à 85C, sous ayita--
tion et en atmosphere d'azote~une solution obtenue en dis~
solvant :
- 1,5 mole (186,2 g) de gaïacol ;
- 0,5 mole (74 g) d'acide glyoxylique a 50 % dans
l'eau ;
- 1,125 mole (45 g) d'hydroxyde de sodium en pas-
tilles dans 900 g d'eau.
Apres refroidissement de 85 à 30C, en 20 minutes,
on acidifie le milieu réactionnel à pH 6,5 avec de l'acide
chlorhydrique concentré ld = 1,18) puis on extrait le gala-
col non transformé a l'acétate d'ethyle. On isole ainsi~-
apres elimination du solvant d'extraction,l,04 mole (129,1 g)
de gaiacol. La phase aqueuse residuelle acidifiee ensuite a
pH 0,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré est lavee à
l'acetate d'éthyle, pour e~traire le produit cherche.
Après élimination sous vide de l'acetate d'ethyle,
on recueille 80 g de produit cristallise possedant un poin-t
de fusion instantane de 116C. Ce produit est recristallise
dans 10 volumes de nitromethane ; on isole ainsi après se-
chage sous vide ~ 80C ~ poids constant,` 66,3 g (0,33 mole)
d'acide hydroxy-4 methoxy-3 mandelique racemique possedant
un point de fusion de 132 + 1C, soit un rendement de 66 %
par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre (littératu-
re : F = 133C, J.A.F. GARDNER et Coll., J. Amer. Chem. Soc.,
1944, 66, 6~7,)
RMN (acetone d6)
= 3,75 ppm s 3 H (OCH3)
~ = 5,05 ppm s 1 II (rl benzylique)
~ = 6,65 - 7,05 ppm m 3 ~I (H aromatiques)
EXEMPLE 2.
On opere selon l'exemple 1, mais on remplace le
gaiacol par l'ortho-ethoxyphenol 1,5 mole (207,2 g). En fin
de traitement, on recup~re 142,3 g (1,03 mole) d'orthoetho-
xyphenol et on recueille 83,5 g de produit cristallisé posse-
dant un point de fusion de 121 + 1C. Après recristallisa-tion
dans 7 volumes de nitrométhane et séchage sous vide à 80C
à poids cons-tant, on isole 72,37 g (0,341 mole) d'acide
éthoxy-3 hydroxy 4 mandéllque racémique possédant un point
de fusion de 126 + 1C, soit un rendement de 68,2 % par rap-
port à l'acide glyoxylique mis en oeuvre (littérature
F = 104 - 105C, hydra-te avec 1 mole H2O, P.P. 5HORYGIN et
Coll., Sintezy Dushistykh Veshchestv, Sbornik Staiei, 1939,
7-13 ; C.A. 42, 3267).
10 Microanalyse -~
.
C % H % 0 %
10 12 5 212,20 calculés 56,60 5,70 37,70
trouvés 56,20 5,6
RMN (acétone d6)
. .
~ = 1,33 ppm t 3 H (H méthyle) J = 7 Hz
~= 4,03 ppm q 2 H (H - 0CH2) J = 7 Hz
~= 5,22 ppm s 1 H (H benzylique)
~= 6,6 - 6,8 ppm m 3 H (H aromatique)
EXEM~LE 3.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le
gaiacol par le pyrocatéchol 1,5 mole (165,2 g). En fil~ de
traitement, on récupère 1,02 mole (112,3 g) de pyrocatéchol
non transformé et on recueille 88,2 g de produit cristalli-
sé possédant un point de ~usion de 124C. Après recristal-
lisation dans 30 volumes de nitrométhane et séchage sous
vide à 80C à poids constant, on isole 52,9 g (0,287 mole)
d'acide dihydroxy-3,4 mandelique racemique possédant un
point de fusion de 138 + 1C soit un rendeMent de 57,4 % par
rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre (litterature :
F = 137C, K.N.F. Shaw et Coll., J. Org. Chem. 1958, 23, 31).
R.M.N. (acetone d6)
. _
~ = 4,93 ppm s 1 H (H benzylique)
S = 6,7 - 6,8 ppm m 3 H (aromatique)
~6~
EXEMPLE 4.
-
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace leyalacol par l'ortho-crésol 1,5 mole (162,2 g). En fin de
traitement, on récupère 0,97 mole (105 g) d'ortho-crésol
non transformé et on recueille 120 g de produit cristallisé
possédant un point de fusion de 105C. Après recristallisa-
tion dans 120 volumes de dichloroéthane et séchage sous vide
à 80C ~ poids constant, on isole 68 g (0,373 mole) d'acide
hydroxy-4 méthyl-3 mandélique possédant un point de fusion
de 114 + 1C soit un rendement de 74,6 % par rapport à l"a-
cide glyoxylique mis en oeuvre.
~ .
C9H104 = 182~17 C ~ H % 0 ~
calculés 59,33 5,53 35,13
trouvës 59,2 5,5
RMN du proton (acétone d6)
20 ~= 2,15 ppm s, 3 ~ (CH3)
~= 5,05 ppm s, 1 ~1 (H benzylique)
~= 6,55 - 7,15 ppm m, 3 H (aromatique)
A la connaissance de la Demanderesse ce produit
n'i~st pas décrit dans la littérature. L'acide hydroxy-4
méthyl-3 mandéli~ue est cité dans la littérature :
P. K~HLER et ~. BAUFELD, Aerztlolal~ 1964, _ (7), 224-25;
C.A. 1964, 61, 16415a, mais llexamen de la pu~lication in
dique qu'il s'agit de llacide méthoxy-3 hydroxy-4 mandéli-
que ce qui confirme par ailleurs le résumé effectué par lesauteurs en fin de publication.
EXEMPLE 5.
On opere selon liexemple 1, mais on remplace le
galacol par 1,5 mole (225,3 g) d'ortho-tertiobutylphénol. En
fin de traitement, on récupère 1,29 mole d'ortho-tertiobutyl-
j5~
phénol non transformé et on recueille 21,3 g de produit cris-
tallisé qui fournissent apr~s recristallisation dans 4 vo-
lumes de nitrométhane et séchage sous vide ~ 80C à poids
constant 12,8 g (0,057 m~le) d'acide hydroxy-4 tertiobutyl-3
mandélique racémique possédant un point de fusion de 158 +
1C, soit un rendemen-t de 11,5 % par rapport à l~acide glyo-
xylique mis en oeuvre.
Dosaqe potentiométrique
- fonction carboxylique 4,44 méq/g (théorie 4,46
méq/g).
RMN (acétone d6)
S = 1,4 ppm s 9 H (tert.Bu)
= 5,08 ppm s 1 H (benzylique)
~ = 6,7 ppm d 1 H (H5 aromatique) J H5 - H6 = 8 ~Iz
~ = 7,12 ppm q 1 H (H6 aromatique~ J H6 ~ H5 = 8 Hz
J H6 H2 = 2 Hz
~= 7,4 ppm d 1 H (H2 aromatique) J H2 ~ H6 = 2 Hz
A la connaissance de la Demanderesse, ce produit
n'est pas décrit dans la littérature.
EXEMPLE 6.
On opère selon l~exemple 1, mais on remplace le
gaiacol par 1,5 mole (225,3 g) de para-tertiobutylphénol.
En fin de traitement, on récupère 1,35 mole (202,8 g) et on
recueille 28 g de produit cristallisé qui fournissent apres
recristallisation dans 3 volumes de dichloro-1,2 éthane,
16,15 g (0,072 mole) d'acide hydroxy-2 tertiobutyl-5 mandé-
lique racémique possédant un point de fusion de 119 + 1C
soit un rendement de 14,4 % par rapport à l'acide glyoxyli-
que mis en oeuvre.
'` . '`" _A
5~'7
~licroanalyse
12 16 4 , C % H % 0 %
calculés 64,27 7,1928,54
trouvés 64,3 7,15
RMN (acétone d6)
= 1,23 ppm s 9 H (tertioBu)
~ = 5,38 ppm s 1 H (El benzylique)
~= 6,7 p.pm d 1 H (H3 aromatique) J H3 H4 = 8,5 Hz
~= 7,13 ppm q 1 H (H4 aromatique) J H4 H3 = 8,5 H3
J H4 H6 2 H3
~= 7,3 ppm d 1 H (H6 aromatique) J H6 ~14 = 2 Hz
A la connaissance de la ~emanderesse, ce produitn'est pas décrit dans la littérature.
EXEMPLE 7.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le
ga;acol par 1,5 mole (192,8 g) d'ortho-chlorophénol. En fin
de traitement, on récupère 1,07 mole (137,6 g) d'ortho-
chlorophénol non transformé et on recueille 82,4 g de produit
cristallise (F = 130 - 138C) qui fournissent après recris-
tallisation dans lO volumes de nitrométhane et sécha~e à
poids constant sous vide à 80C, 68,2 g (0,337 mole) d'acide
chloro-3 hydroxy-4 mandélique racémique possédant un point de
fusion de 146 + 1C, soit un rendement de 67,4 -O par rapport
~ llacide glyoxylique mis en oeuvre.
Microanalyse
C8H7Cl O4 = 202~6 C % H % Cl % 0 %
calculés 47,42 3,4817,50 31,59
trouvés 47,6 3,6 17,4
RMN (acetone d6)
_ .
~ = 5,13 ppm s 1 H (H benzylique)
$ - 6,93 ppm d 1 H (~ aromatique) J H5 H6 = 9 Hz
~ = 7,27 ppm q 1 H (H6 aromatique) J H6 H5 = 9 Hz
6 2 Z
3= 7,43 ppm d 1 H (H2 aromatique) J H2 H6 = 2 ~Iz
A la connaissance de la Demanderesse, ce produit
n'est pas decrit dans la littérature.
ExEMpLE 8.
On op~re selon l'exemple 1, mais on remplace le
ga1acol par 1,5 mole (186,2 g) d'éther monométhylique de
l'hydroquinone (para-méthoxyphénol). En fin de traitement,
on récupère 1,09 mole (135,3 g) d'éther monométhylique de
l'hydroquinone non transformé et on recueille 81 g de pro-
duit cristallisé, F = 129 ~ 1C, qui fournissent après re-
cristallisation dans 10 volumes de nitrométhane et séchage
~ 80C sous vide ~ poids constant 65,6 g (0,331 mole) d'aci- -
de hydroxy-2 méthoxy-5 mandélique racémique possédant un
point de fusion de 135-136C soit un rendement de 66,2 %
par rapport ~ l'acide glyoxylique mis en oeuvre. (F = 135C-
Th. Koppe et Th Witoszynskyj, Arch. Pharm. 1975, 308,344).
Microanalyse
9 10 5 198,17 C % H % 0 %
calculés54,54 5,0840,37
trouvés54,6 5,05
RMN (diméthylsulfoxyde d6)
~ = 3,6 ppm s 3 H (-OCH3)
= 5,18 ppm s 1 H (H benzylique)
~- 6,6 - 6,8 ppm m 3 H (H aromatique)
EXEMPLE 9.
Qn opère selon l'exemple 1, mais on remplace le
ga`iacol par 1,5 mole (162,~ g) de para-crésol. En fin de
traitement, on récupère 1,12 mole (121,1 g) de para-crésol
non transformé et on recueille 78 g de produit cristallisé
S qui fournissent après recristallisation dans 2 volumes de
nitrométhane et séchage sous vide à poids constan-t à 80C,
42,5 g (0,233 mole) d'acide hydroxy-2 méthyl 5 mandélique
racémique possédant un point de -fusion de 104 + 1C soit
un rendement de 46,6 % par rapport à l'acide glyoxylique
mis en oeuvre.
Microanalyrse
C9H104 2, C % H %0 %
Calculés 59,33 5,5335,13
Trouvés 59,3 5,6
RMN du proton (acé-tone d )
= 2,18 ppm s 3 H (CH3)
~= 5,37 ppm s 1 ~ (H benzylique)
~= 6,65 ppm d 1 H (H3 aromatique) J H3 H4 = 8 Hz
~= 6,9 ppm q 1 EI (H4 aromatique) J H4 H3 = 8 Hz
J H4 H6 = 1,5 Hz
~= 7,03 ppm d 1 H (H6 aromatique) J H6 H4 = 1,5 Hz
Dosa~e par potentiométrie
Fonction phénol 5,44 méq/g
Fonction carboxyle 5,45 méq/g ( ' q/g)
A la connaissance de la Demanderesse, ce produit
n ~ est pas décrit dans la littérature. Toutefois son sel de
potassium en solution aqueuse a été obtenu intermédiairement
par F. B~EDECKER, (brevet allemant 621567) au cours de la
préparation de l'hydroxy 2 méthyl-5 benzaldehyde à partir
du para-cresol~
'
37
]2
EX~MPLE 10.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le
galacol par 1,5 mole (183,2 g) de méta-éthylphénol. ~n fin
de traitement, on récupere 1,1 mole (13~,4 y) de méta-
5 éthyphénol e-t on recueille 95 g de produit brut. Ce produit
brut est analysé par RMN du pro-ton en solution dans le dimé-
thylsulfoxyde deu-téré et les signaux du pro-ton en position
benzylique son~ intégrés. Les spectres indiquent que ce pro-
duit brut est constitué de 30 ~ d'acide éthyl-2 hydroxy- 4
10 mandélique racémique, isomère para, déplacement chimique du
proton benzylique ~= 5 ppm et de 70 % d'acide éthyl-4
hydroxy-2 mandélique racémique, isomère ortho, déplacement
chimique du proton benzylique~ = 5,15 ppm.
Par recristallisation dans le nitromethane, on isole
l'acide éthyl-4 hydroxy-2 mandélique racemique possedant un
point de fusion de 98 ~ 2C.
Microanalyse
20 CloH12O4 = 196,20 C % H ~ 0 ~
calculés 61,21 6,17 32,62
trouvés 61,4 6,1
RMN (diméthylsulfoxyde d6)
= 1,15ppm t 3 H (CH3) J = 7,5 Hz
- 2,5ppm q 2 H (CH2) J = 7,5 Hz
- 5,15ppm ~ 1 H (H benzylique)
~ = 6,55ppm q 1 H (H5 aromatique) JH5H6 = 8 Hz
JH5H3 = 1 Hz
~= 6,6ppm d 1 H (H3 aromatique) JH3L-I5 = lHz
~= 7,05ppm d 1 H (H6 aromatique) JH6H5 = 8 Hz
A la connaissance de la Demanderesse, ce produit
n'est pas connu dans la litterature.
13
EXEMPLE 11.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le
galacol par 1,5 mole (168,15 g) cle méta-fluorophénol. En
fin de traitement, on récupère 1,03 mole (115,5 g) de méta-
fluorophénol et on recueille 91 g de produi-t cristallisé,
F = 127 + 2C, qui fournissent après recristallisation dans
5 volumes de nitrométhane et séchage à poids constant
80C sous vide, 62,5 g (0,336 mole) d'acide Eluoro~2
hydroxy-4 mandélique racémique, possédant un point de fusion
de 144C soit un rendement de 67,2 % par rapport ~ l'acide
glyoxylique mis en oeuvre.
Microanalyse
.
15 C8H7F 04 = 186,14 C % H %F % 0 %
calculés 51,61 3,7910,2134,38
trouvés 51,7 3,9
RMN (acétone d6)
= 5,3 ppm s 1 H (H benzylique)
~= 6,47 ppm q 1 H (H3 aromatique) J H3 F = 10 Hz
3 5 2 Hz
25 ~= 6,57 ppm sext. 1 H (H5 aromatique) J H5H3 = 2 Hz
J H5 H6 = 8 Hz J I-15 F = 2 Hz
~= 7,21 ppm t 1 H (H6 aromatique) J H6H5 = 8 I-Iz
J H6 F = 8 Hz
A la connaissance de la Demanderesse, ce produit
3~ n'est pas décrit dans la littéra-ture.
EXEMPLE 12.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le
gaiacol par 1,5 mole (231,2 g) de diméthoxy-2,6 phénol. ~n
fin de traitement, on récupere 0,98 mole (151,1 g) de dimé-
thoxy-2,6 phénol et on recueille 115 g de produit cristallisé,
14
F -- 109C, qui fournissent après recristallisation dans 5
volumes d'acétate d'ethy~e et sechage sous vide à 80C a
polds constant 91,26 g (0,37 mole) d'acide dimethoxy-3,5
hydroxy-4 mandelique monohydrate racemique possedan-t un
point de fusion de 109C, soit un rendement de 74 % par rap-
port a l'acide glyoxylique mis en oeuvre.
Microanalyse
10 ClOH1206, H20 = 246,22 C % H % O % H20
calcules 48,78 5,73 45,49 7,32
trouves 49,05,7 . 7,1
~determines par la methode de K. Fischer
RMN (acetone d6)
~= 3,72 ppm s 6 H (OC~3)
~= 4,97 ppm s 1 ~ (E~ benzylique)
~= 6,67 ppm s 2 H (.~ aromatique)
A la connaissance de la Demanderesse, ce produit
n'est pas decrit dans la lit-terature.
EXEMPLE 13
.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le
gaïacol par 1,5 mole de ~-naphtol (216,2 g). En fin de trai-
tement, on recupere 1,1 mole (158r6 g) de ~-naphtol et on
recueille g1,sg d~produit cristallise, F = 126C, qui fournis-
sent apres recristallisation dans 7 volumes de nitromethane
et sechage a 80~ sous vide à poids constant 24,2 g (0,111
mole) d'acide ~hydroxy-l naphtyl-2) glycolique racemique
possedant un point de fusi.on de 126 + 1C soit un rendement
de 22,2 % par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre.
l~l4~i5~ d
Microanalyse
, . . .
12 10 4 ' C %H ~0 0 %
calcules 66,054,62 29,33
trouvés 66 r 1 4,6
~IN (di.methylsulfoxyde d6)
. . ~ . . .
= 5,9 ppm s 1 H (H benzylique)
= 6,~8 - 8,1 ppm m 6 H (aromatique)
A la connaissance de la Demanderesse, ce produit
nlest pas décrit dans la littérature.
1~
Il va de soi que la présente invention n'a été dé-
crite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif
et que toute modification utile pourra y être apportée sans
sortir de son cadre tel que défini par les revendications
ci-apres.
