Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~f~8~
La presente invent.ion concerne cle nouveaux thiols
(éventuel].emen-t sous leur forme tautomère) repondant à la
formule generale:
N - N\ N - N
I ? S
R
leurs sels avec les metaux alcalins ou alcalinoterreux et leur
preparation,
Dans la ormule générale (I),
le symbole =A représente un atome d'azote ou un radical triva-
lent constitue par l'hydroxy-2 oxo-l ethanyle-l ylidene-2 (IIa)
et le symbole R a la dé~inition suivante:
1/ lorsque A est un radical (IIa) R est choisi parmi
a) dihydroxy-2,3 propyle protégé sous forme de
radical diméthyl-2,2 dioxolannyle-4 méthyler F
b) alcoyle contenant 2 a 4 atomes de carbone substitue
par un radical alcoyloxycarbonylamino,
c) un radical de formule genérale
X~ Ra (a)
- alk - I ~ Y~ R~
- / X~ R~
- ou - CH2CHOH-CH~ (b) 3
\~N ROI/
dans laquelle alk est un radical alcoylene contenant 1 a 4
atomes de carbone, X~ et Y~ sont identiques et representent
des atomes d'oxygene et R~ represente un radical a-lcoyle ou
- bien X~ et Y~ sont identiques ou différents et représentent des
atomes d'oxygene e-t les radicaux R~ forment ensemble un radical
~4B154
alcoylene contenant 2 ou 3 atomes de carbone, e-t R~ représente
un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou bien
d) phenylalcoyle ou alcoylthioalcoyle
e~ un Fadical de formule genérale
X~ R~ _
-alk-CI-I ~ (IIIc)
dans laquelle alk! X~, Y~ et R~ sont définis comme dans les
formules (IIIa) et (IIIb),
"
2/ lorsque A est un atome d'azote, ~ est choisi parmi
a) dihydroxy-1,3 propyle-2 libre ou protege sous
~orme d'un radical diméthyl-2,2 dioxannyle-5
b) un radical (IIIb) ou IIIIc) tel que defini ci-dessus.
Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles
ou acyles cites ci-dessus ou qui seront cites ci-après sont
(sauf mention speciale) droits ou ramifies et contiennent de
1 ~a 4 atomes de carbone.
Dans C.R. Acad. Sci., Ser. C, 267 25 1726 (1968) ont
; ete decrits la thioxo-3 methyl~4 dioxo-5,6 hexahydrotriazine-
1,2,4 et le N-methyl mercapto-3 éthoxycarbonyl-5 triazole-1,?,4,
et leur pr~paration à partir de méthyl-4 thiosemicarbazide et
du diester éthylique de l'acide oxalique.
~; Dans Bull. Soc. Chim., 4, 1599 (1970) a ete decrite la
thioxo-3 me-thyl-4 dioxo 5,6 hexahydrotriazine-1,2,4 et ses formes
tautomères: H
N~ ~ O ~___ N ~N ~=o HN ~ O
S ~ J =O S ~ N/ HS ~N J
¦ H CH3 - CH
CH3 _ _
Dans la demancle de brevet fran~ais publiée sous le
numéro 2 275 215 ont é-té décrites des dioxo-5,6 mercapto 3
triazines substituées en posi-tion -4 par des radicaux alcoyle, r
allyle et méthoxy-2 éthyle, qui sont des intermédiaires pour
la synthèse de céphalosporines.
Dans le brevet belge 872 616 ont été decrites des ,~
triazines de Eormule générale: ~
~ N ~l~OH
HS-
~4
dans laquelle R4 est un groupement alcoyle, qui sont des inter-
médiaires pour la synthese de céphalosporines.
I.orsque le symbole A est un radical
lIIa), les produits selon l'invention sont des triazines qui
existent également sous les diverses formes tautomeres décrites
ci-dessus.
Selon l'invention, les produits de formule génerale
(I) pour lesquels A est un radical (IIa),
et ~ a la définition correspondante,. peuvent etre préparés
: à partir d'une thiosemicarbazide de formule générale:
R - NH CS NH NH2 (IV).
dans laquelle R est defini comme précédemment et d'un dérivé
de l'acide oxalique de formule générale:
X~ yl3 (V)
O O
-~ 30
(dans laque].le X~ et Y~ sont identiques ou différents et
représentent des atomes de chlore ou des radicaux alcoyloxy
droi-ts ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone), en
présence d'un alcoolate alcalin dans l'alcool correspondant
(par exemple éthylate ou méthylate de sodium dans l'éthanol ou
le methanol ou t.butylate de ~otassium dans le t.butanol).
On opère avantageusement à la température du reflux du mélange
reactionnel.
Lorsque l'on veut preparer un produit de formule
genérale II~ pour lequel A est un radical hydroxy-2 oxo-l
éthanyle-l ylidène-2, on opère de préférence en présence de
deux equivalents de l'alcoolate alcalin dans l'alcool corres-
pondant et on isole le sel alcalin directement par cristal-
lisation, ou eventuellement on isole le thiol par chromato-
graphie ou cristallisa-tion apres acidification du mélange
réactionnel et extraction.
Selon l'invention, les produits de formule générale
(I) peuvent également être prépares en faisant agir un isothio-
cyanate ou un dithiocarbamate de ~ormule generale:
R - Z ~VI)
dans laquelle R est défini comme precédemment et Z est un radial
isothiocyanato ou un radical de formule genérale:
- NH - ~ - S - XY ~VII)
dans laquelle X~est un radical alcoyle droit ou ramifie con-
tenant 1 à 4 atomes de carbone, soit sur un produit de formule
generale:
~ ~ - R - R NH NH2 (VIII)
O O
/dans laquelle YY est un radical alcoyloxy droit ou ramifie
contenant 1 à 4 atomes de carbone~ en présence d'un agen-t basi-
que, lorsque l'on ~eut préparer un produit de formule génerale
(I1 dans laquelle A est un radical
(IIa), soit sur l'azoture de sodium lorsque l'on
veut préparer un produit de ~ormule générale (I) dans laquelle
- 4
A est un atome d'azoteO
Il est entendu que, dans le cas o~ R est un radical
dihydroxy-1,3 propyle-2, il est nécessaire de le protéger
préalablement sous Eorme dlacétal cyclique à l'état de radical
diméthyl-2,2 dioxannyle-5. On le régénère par acidolyse après
la réaction. la régénération s'effectue par exemple par l'acid
trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, l'acide para-
toluènesulfonique ou l'acide méthanesulfonique.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale
(I) dans laquelle A est un radical (IIa), on opère genéralement
dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des ir
produits (IV) et ~V).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule géné-
rale (I) dans laquelle A est un atome d'azote, on opère en milieu
aqueux ou hydroorganique ou dans un solvant miscible à l'eau
~tel qu'un alcool (par exemple méthanol ou éthanol), l'acéto-
nitrile, l'acétone ou le diméthylfo:rmamide~, a une température
comprise entre 60C et la tempéra-tu:re de reflux du mélange réac-
tionnel.
La thiosemicarbazide de formule genérale (IV) et
les produits de formule genérale (VI) peuvent etre préparés
par application de l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN t
et coll., Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968), ou par application
de la méthode décrite par Y. KAZAKOV et J.Y. POTOVSKII,
Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 ~1960). De plus:
- Les produits de formule générale (VI) peuvent
egalement etre obtenus par application des methodes decrites
dans Houben Weyl, Tome 9 p. 837-45 et p. 869-78 ~G. Thieme
Verlag Stuttgart (1955)_7.
- Lorsque R est phenylalcoyle, la thiosemicarbazide
de formule genérale (IV) peut être préparée par application de
la méthode décrite par W. sAIRD et coll., J. Chem. Soc., 2527
5 --
5~?aL
(1927).
- Lorsque R est alcoylthioalcoyle, la thiosemicarbazide ~.
de :~ormule génerale (IV) peu-t être préparée par action d'hydrate
d'hydrazine sur le N-(alcoyl-thioalcoyl)dithiocarbamate de methyle
dans l'éthanol, à la -temperature de re~lux du melange reactionnel.
- Lorsque R represente un radical de formule generale
(IIIc), la thiosemicarbazide de formule generale (IV) peut etre
préparee par action d'hydrate d'hydrazine sur l'isothiocyanate
correspondant dans l'e-thanol, à une temperature comprise entre
0 et 10C.
La protection (et l'elimination du radical protecteur)
des groupes amino ou alcoylamino portes eventuellement par R
s'e~fectuent selon les méthodes habituelles qui n'alterent pas
le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement
t.butoxycarbonyle, qui peut être élimine par hydrolyse acide.
Les produits de formule générale (VIII) ont été
décrits par M. PESSON et M. ~NTOINE, Bull. Soc. Chim. France,
4, 1599 (1970).
Les nouveaux produits de formule générale (I) et
leurs sels sont utiles notamment comme intermediaires pour
.
~ la preparation de cephalosporines de formule generale: !
- .
(IX)
\~ ~ .
. N ~ ~ Cl - CONH ~ ~
4~ o_r N ~ CH = CH - S R3
OR
~ OOR'
dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogene ou
un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et le symbole R'
représente un atome d'hydrogene ou un radical facilement élimi-
- nable par voie enzymatique de formule générale:
8~
OCOF~ ' " (X)
dans laquelle R" représente un atome d'hydrogene ou un radical
alcoyle et R"' rcpresente un radical alcoyle ou le radical
cyclohexyle et l'/R3 represente un radical dioxo-5,6 tetra-
hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitue en position -4 r
par un radical
a) dihydroxy-2,3 propyle,
b) alcoyle contenant 2 a 4 atomes de carbone substitue
par un radical amino ou alcoyloxycarbonylamino,
e) un radical de formule generale (IIIa1 ou (IIIb),
d) acylalcoyle ou formyl-2 hydroxy-2 ethyle,
e) phenylalcoyle ou alcoylthioalcoyle,
f~ un radical de formule generale (IIIc), ou bien
2'/ R3 represente un radical alcoyloxyearbonyl-2 triazol-1,3,4
yl-5 aubstitué en position -1 par un radieal défini comme ci-
avant en l't a), b), c) ou d), ou bien E
3'/ R3 est un radical tetrazolyle-5 substitue en position -1 r
par un radical choisi parmi:
a) dihydroxy-1,3 propyle-2,
b) un radical de formule generale (IIIb) ou (IIIc)
tel ~ue defini ci-dessus, ou
c) ~ormylalcoyle ou formyl-2 hydroxy-2 ethyle.
Le substituant en position (-3) des produits de
formule generale (IX) peut se presenter sous forme cis ou trans
ou d'un melangedes formes eis et trans.
Dans ce qui suit la stéreoisomerie trans est désignée
par E et la stéreoisomerie eis est designee par Z.
Par ailleurs, le groupement OR peut se trouver dans
l'une des positions syn ou anti et ees isomères et leurs melanges
peuvent être prepares à partir des produits de la présente inven-
tion.
-- 7 --
, . ,
La forme syn peut ê-tre representee par la ~ormule:
N~ ~ -C-CONH- ~ (IXa~
N-OR O= ~ ~ - CH = CH - SR3
COOR'
La forme anti peu-t etre représentee par la formule:
H2N ~ S~ ~IXb)
- C ~CONH- ~ ~
RO-N -N ~ CH - CH - SR3
COOR'
De plus, lorsque le radical R3 contient un radical
formylalcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde
libre ou hydrate d'aldehyde.
Les produits selon l'invention peuvent etre mis
en oeuvre de la manière suivante:
On fait ayir un produit de formule ~énérale (I)
: ~ou un de ses sels alcalins ou alca:linoterreux), dans la-
quelle R est défini comme précédemment, sur un derivé de la
~ 25 céphalosporine de formule générale:
: R5-N ~ S~ (O) - (XI)
_ C- CONH- ~ ~
N~OR = ,~ - CH = CH - R4
~ . COOR'l
- (ou Im mélange des isomeres de ce derive) dans laquelle R
~ - 8 -
.
est deflni comme précédemment, R'l es-t defini comme R' ou
rep.resente un radical protecteur facilement eliminable, par
exemple methoxyméthyle~ t.~utyle, benzhydryle, p.nitroben-
zyle, p.méthoxybenzyle, n represente 0 ou 1, (lorsque n = 0
le produit se presente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et
lorsque n = 1 le produit se presente sous forme bicyclo-
octene-2 selon la nomenclature des Chemical Abstractsj,
le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du
b.icyclooctène presente la steréolsometrie E ou Z,
R4 représente un radic-al de formule générale:
~ ~ S2 ~ R'4 (XII)
- O - CO - R"4 (XIII)
(dans lesquelles R'4 est un radical alcoyle, trifluoro-
méthyle, trichloromethyle ou phenyle eventuellement substi-
tue par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou
nitro et
R"4 est defini comme R'4 ou represente ~m radical acyl-
methyle, acyl-2 ethyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonyl-
;~ 20 méthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2
propyle) et .
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur
du groupement amino, facilement éliminable, tel qu'un grou-
pement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle,
chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle,
benzyloxycarbonyle,.p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxy-
benzyloxycarbonyle, formyle.ou trifluoracétyle, puis on
reduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1~ et s'il y a lieu on
elimine les radicaux.protecteurs.
. Il est entendu que, lorsque R represente l'hydro-
gene,.il est necessaire de proteger l'oxime. La protection
de l'oxime peut être effectuee par toute methode connue et
qui n'altère pas le reste de la molecule. On uti~ise
notamment les groupements -trityle, tetrahydropyrannyle ou
~ i
. ~,=
methcxy-2 propyle-2, qui sont eliminables par acidolyse par
exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide ~ormiqlle
aqueux ou non ou llacide paratoluènesulfonique. L'elimina-
tion s'effectue indifferemment avant, simultanement ou après
celle des autres radicaux protecteurs.
Il est egalement entendu que, lorsque le produit
de formule generale (I) contient un substituant susceptible
d'interferer a~ec la reaction, il est preferable de proteger
ce groupement (notammen-t lorsqu'il contient un radical
amino, alcoylamino ou hydroxy).
De plus, lorsque le produit de formule génerale
(I) contient un substituant susceptible d'interferer avec
la reaction de reduction, il est pre~erable d'utiliser un
produit de ~ormule genérale (XX) dans lequel n = 0 (notam-
ment lorsqu'il contient un radical hydroxy ou sulfonyle).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formulegenerale (IX) dans laquelle R3 contient un radical formyl-
alcoyle ou acylalcoyle, on fait agir le thiol correspondant
dans lequel ce radical est protege à l'etat d'acetal de
formule genérale (IIIa), (IIIb) ou (IIIc), puis elimine le
radical protecteurO
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule
generale (IX) dans laquelle R3 est substitue par un radical
aminoalcoyle, on fait agir le thiol correspondant de for-
mule generale (I) dans lequel ce radical est protege par unradical t.butoxycarbonyle puis elimine le radical protecteur
apres la reaction.
La reaction s'effectue generalemen-t en presence
d'une base organique, telle qu'une pyridine ou une base
organique tertiaire du type:
/~1
X - N (XIV)
-- 10 --
où Xl, Yl et Zl representent des radicaux alcoyle ou phe-
nyle, ou eventuellement deux d'entre eux forment un cycle
avec l'atome d'azote auquel ils sont ra-ttaches. On utilise
par exemple la diisopropylethylamine ou la diethylphényl-
amine.
On opere avantageusement dans un solvan-t organique
tel que le dimethylformamide, le -tetrahydrofuranne ou
l'acetonitrile ou dans un melange des solvan-ts cites ci-
dessus.
Il est egalement possible d'operer en présence de
bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cite ci-dessus,
eventuellement en presen¢e d'eau.
On opere a une temperature comprise entre -20C et
la temperature de reflux du melange reactionnel r la tempera-
ture choisie etant variable selon le thiol employé. Demême, selon le thiol employé, le temps de reaction peut
varier de 5 minutes à 4~ heures.
Eventuellement on opère sous azote.
Lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalino-
terreux du produit de formule generale (I), il es-t prëferable
d'utiliser une cephalosporine de formule generale (XI) dans
laquelle n = 0 et, par ailleurs, il n'est pas necessaire
d'operer en presence d'une base organique telle que definie
ci-dessus.
De preférence, lorsque l'on veut utiliser un bi-
cyclooctene-3 de formule generale (XI), on met en oeuvre un
tel produit pour lequel R'l est autre que l'hydrogene.
La reduction du S-oxyde peut être effectuee dans
les conditions decrites dans la demande de brevet allemand
2 637 176.
Selon la nature des groupements protecteurs, leur
élimination peut etre effectuee simultanement ou successive-
ment selon les methodes usuelles.
A titre d'exemples:
.... ~ 11 -
~8~
l/ L'élimination des yroupements protecteurs
d'amines s'effectue
- lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle,
p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en
milieu acide. De preference on utilise l'acide -trifluorace-
tique en opérant à une temperature comprise entre 0 et 20C,
ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou
encore l'acide para~oluènesulfonique ou methanesulfonique
dans l'acétone à la température de reflux du melange réac-
tionnel. Dans ces conditions le produit de formule générale(IX) peut etre obtenu sous forme de tri-fluoracé-tate, de sol-
vate avec l'acide formique, de méthanesulfonate ou de para-
toluènesul~onate, dont on peut libérer la fonction amine partoute methode connue en soi pour obtenir une amine à partir
de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molecule.
On opere notamment par mise en contact avec une resine echan-
geuse d'ions ou par action d'une base organique;
- lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 ethoxycarbo-
nyle ou p.ni-tro~enzyl.oxycarbonyle: par reduction (notamment
kraitement par le zinc dans l'acide acetique);
- lorsqu'il s'agit d'un radical chloracetyle ou trichlorace-
tyle: par application de la methode decrite dans le brevet
~rançais publie 50US le n 2 243 199;
- lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou
benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique;
- lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacetyle: par trai-
tement en milieu basique.
2) L'elimination des groupements protecteurs du
radical carboxy s'effectue:
- lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.methoxybenzyle
ou
,
- lla -
~ .
.
kB~5~
benz~ydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions
décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protec-
teur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer
en présence d'anisole;
- lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle:
par traitement en milieu acide dilué;
- lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle:
par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide
acétique ou par hydrogénolyse).
3/ L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime
et/ou des radicaux hydroxy s'effectue
- lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahy-
dropyrannyle, ou des radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl
ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5: par acidolyse, par exemple par
l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou
l'acide paratoluènesulfonique;
- lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2:
selon la métho~e décrite dans le brevet belge ~75 379.
4/ L~éli~ination des groupements protecteurs dans
les radicaux de formule générale (IIIb), (IIIc) ou (IIIa)
(lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX)
dans laquelle R3 doit être un radical formylalcoyle ou acylal-
coyle), s'effectue:
- en présence d'un acide sul~onique (par exemple acide
méthanesulfonique ou acide p.toluènesulfonique) dans un solvant
organique (par exemple acétonitrile ou acétone), éventuellement
en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif
acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzal-
déhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20C
et la température de reflux du mélange réactionnel;
- ou bien, lorsque le radical R3 doit être un radical
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en -4
par formylalcoyle ou acylalcoyle, par action d'acide formique
-12-
i4
aqueux ~contenant de préférence moins de 10 % d'eau~, soit en
présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence
d'un réactif acétalisable tel que defini ci-dessus.
Les produi~s selon l'invention peuvent également être
mis en oeuvre pour la préparation des céphalosporines de formule
générale (IX) en opérant de la manière suivante:
. On prépare un produit de formule générale~
. ... . . .. ,.. _ _
O
/s\
R6 - NH - n I (xv,
O = I N /) - CH = CH - SR3
\j~
COOR ' l
dans laquelle R'l~ R3 et n sont definis comme predécemment
et R6 est un radical facilement el.imi.nable, en faisant agir
un produit de formule générale (I) sur un dérivé de la
céphalospor.ine (ou sur un melange de ses isomères~ de for-
mule genérale:
(~)n
lS R6 - NH - I (~ (XVI)
= llt~y- CH = CH - R~,~
COOR ' 1
''
20 dans laquelle R'l, R~, R6 et n étant definis comme prece-
demment, lorsque n = 0 le produit se présente sous forme
bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente
sous forme bicyclooctène-2 et le substituant sur l'atome de
carbone en position -3 du bicyclooctène presente la stereo-
isomerie E ou Z.
Par radical R6 facilement eliminable on entend un
radical benzhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2
ethyle, un radical acyle de formule generale:
R7 - CO - (XVII)
(dans laquelle R7 est un a-tome d'hydrog~ne ou un radical
alcoyle Ceventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
` d'halogène ou par un radical phényle ou phenoxy~ ou phenyle),
ou bien un radical de formule generale:
.
` - 13 -
.
~B~54
R8 CO - tXVIII)
Lldans la~uelle R8 est un radical alcoyle ramifié non subs-
titué, un radical aleoyle droit ou ramifié ~ortant un ou
plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène,
un radieal cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substi-
tué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou
phényle)], vinyle, allyle ou quinolylel7 ou nitrophénylthio.
De plus le radical R6NH- peut etre remplacé par un radical
méthyleneimino dans lequel le radical méthylène est substi-
tue par un groupement dialcoylamino ou aryle Cce dernier
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy
ou nitro~.
Comme exemples de radicaux R6 pouvant être utilisés
on peut citer les radicaux suivants:
formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacé-
tyle, phénoxyacétyle, benzoyle,
t.butoxycarbonyle
ehloro-2 diméthyl-1,1 éthoxyearbonyle
triehloro-2,2,2 éthoxycarbonyle
trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxyearbonyle
eyano-2 diméthyl-l,l éthoxyearbonyle
triméthylsilyl-2 éthoxyearbonyle
benzyloxyearbonyle
p.méthoxybenzyloxyearbonyle
dimethoxy-3,5 benzyloxyearbonyle
p.nitrobenzyloxyearbonyle
diphénylméthoxycarbonyle
(biphénylyl-4~-2 isopropyloxyearbonyle
vinyloxyearbonyle
allyloxyearbonyle
quinolyl-8 oxycarbonyle
o.nitrophénylthio
p.nitrophénylthio
- 14 -
.,
5~
Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut
citer:
dimethylaminomethyleneimino
dimethoxy-3,4 benzylideneimino
nitro-4 benzylydèneimino
La reaction s'effectue géneralement dans les con-
ditions decrites précédemment pour l'obtention d'une thio-
vinyl-3 céphalosporine de formule generale (IX~ a partir
d'un thiol de formule generale (I) et d'un produit de for-
mule genérale (XI).
On prépare un produit de formule génerale:
~ n
H2N- ~ ~ . (XIX)
Q= ~ - CH = CH - SR3
COOR'l
dans laquelle R'l, R3 et n sont definis comme precédemment,
par élimination du radical R6 ou elimination simultanée des
radicaux protecteurs R6 et R'l du produit de formule géne-
rale (XV) dans laquelle R'l~ R3, R6 et n sont definis comme
precedemment.
L'elimination du radical protecteur R6 s'effectue
par toute methode connue pour lib~rer une fonction amine
sans toucher au reste de la molecule.
A titre d'exemple, on peut citer les methodes
suivantes:
- lorsque R6 represente trityle, benzhydryle, -trichlorace-
tyle, chloracetyle, t.butoxycarbonyle, trichlorethoxycar-
bonyle, benzyloxycarbonyle, p.methoxybenzyloxycarbonyle et
p.nitrobenzyloxycarbonyle, selon les methodes citees ci-
dessus pour la liberation du radical amino du produit de
formule generale (IX),
- 15 -
. ~ .
~ r~
- lorsque R6 représente formyle, chloro-2 dimëthyl-l,l
éthoxycarbonyle, cyano-2 dimethyl-l,l éthoxycarbonyle,
diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylmé-thoxycarbonyle,
(biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle,
allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.ni-trophényl-
thio, p.nitrophénylthio, et lorsque R6NH- est remplace par
diméthylaminomethylèneimino, dimethoxy-3,4 benzylideneimino
ou nitro-4 benzylideneimino, par hydrolyse en milieu acide,
- lors~ue R6 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-
la 2~2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, par traitemen-t par le
zinc dans l'acide acetique,
- lorsque R6 represente acetyle, benzoyle, phenylacetyle ou
phenoxyacetyle, selon la methode décrite dans le brevet
belge BE 758 800,
- lorsque R6 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon
la méthode decrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8),
3039 (1977),
- lorsque R6 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydro-
génolyse en présence de palladium.
On prépare alors un produ:it de formule generale
(IX) tel que definl precédemment en faisant réagir le pro-
duit de formule generale (XIX) avec un acide de formule
générale:
2 ~ - C - COOH IX~)
~ OR
dans laquelle R est défini comme précedemment et dont la
fonction amine est prealablement protegee (ainsi que l'oxime
lorsque R est un atome d'hydrogène), ou avec un derive
reactif de cet acide, puis on reduit eventuellement le sul-
foxyde obtenu (lorsque n = 1) et elimine les radicaux pro-
- 16 -
5~
-tecteurs.
Il est entendu que l'acicle de Eormule generale
(XX) sous forme syn ou antl ou leurs melanges, conduit res-
pec-tivemen-t aux produi-ts de formule generale (IX) de forme
syn ou anti ou a leurs melanyes.
La protection du groupement amino s'effectue par
toute methode connue en soi pour le blocage d'une fonction
amine sans -toucher au reste de la molecule. On utilise en
general un radical protecteur tel que defini precedemment
pour R5.
Lorsque R est un atome d'hydrogene, la protection
de l'oxime s'effectue dans les conditions decrites prece-
demment pour le produit de formule generale (IX).
Generalemen-t on effectue la condensation du pro-
duit de formule generale (XX), dont la fonction acide estlibre et dont la fonction amine a ete prealablement protegee,
sur l'amino-7 cephalosporine de formule generale (XIX) dans
laquelle, R3 et n etant definis comme precedemment, R'l
represente un radical de ormule generale (X) ou un radical
protecteur facilement eliminable tel que methoxymethyle,
t.butyle, benzhydryle, p~nitrobenzyle ou p.methoxybenzyle,
en operant dans un solvant organique tel que le dimethyl-
formamide, l'acetonitrile, le tetrahydrofuranne, le chlorure
de methylènè ou le chloroforme, en presence d'un agent de
condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclo-
hexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'ethoxy-2
ethoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoleine, a une temperature
comprise entre -20 et 40C, puis réduit l'oxyde obtenu
lorsque l'on a utilise une amino-7 cephalosporine de formule
generale (XIX) dans laquelle n - l, et elimine les groupe-
ments protecteurs.
Il est entendu que les groupements amino, alcoyl-
amino ou hydroxy qui existent dans certains radicaux R3 sont
ou peuvent être proteges par tous groupements protecteurs
- 17 -
-
.
habituellement utilises pour la protection des amines ou
des alcools et dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste
de la molécule.
A titre diexemples:
- les ~roupements amino et alcoylamino sont proteges par
des radicaux tels que t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2
éthoxycarbonyle, trichloracétyle~ trityle, benzyle, diben~
zyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.
méthoxybenzyloxycarbonyle, chloracétyle, formyle ou tri-
fluoroacetyle.
- les groupements hydroxy peuvent etre pro-teges par des
radicaux -tels que trityle, tetrahydropyrannyle ou mé-thoxy-2
propyle-2 ou bien sous forme d'un radical diméthyl-2,2
dioxannyle-5 lorsqu'il s'agit de la protection du radical
dihydroxy-1,3 propyle 2.
Il est egalement entendu que, lorsque dans la for-
mule générale (XIX) le radicaJ R3 contient un groupement
hydroxy libre ou sulfonyle, il est préférable de mettre en
oeuvre un produit dans la formule duquel n = 0.
Lorsque l'on veu-t obtenir un produit de formule
génerale (IX) dans laquelle R3 contient un radical Eormyl-
alcoyle ou acylalcoyle, ce radical est éventuellement pro-
tégé a l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule
génerale (IIIa), ~IIIb) ou ~IIIc) tel que defini précédem-
ment.
L'élimination du radical protecteur de R3 est
effectuee après la reduction de l'oxyde, avant, simultane-
ment ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction du S-oxyde s'efEectue par exemple
dans les conditions décrites précédemment.
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide
de formule générale (XX), il est possible de mettre en oeu-
vre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de
formule générale:
- 18 -
,.
H2N V~, '
~ ~ - C - COOZ' (XXI)
11
N~OR
dans laquelle R est de~ini comme ci~dessus et Z' représente
un xadical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phenyle,
dinitro-2,4 phenyle, pentachlorophenyle ou phtalimido, et
dont la fonction amine a ete prealablement protegee (par
exemple par un groupement protecteur tel que ceux cites pre- -
cedemment pour R5). Il est egalement possible de mettre en
oeuvre un halogenure d'acide, par exemple le chlorure
d'acide, en faisant reagir notamment le chlorhydrate du
chlorure de l'acide de formule generale (X~) sur l'amino-7
cephalosporine de formule generale (XI~).
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhy-
dride mixte ou un halogenure d'acide (qui peuvent être pre-
pares in situ), on effectue .la condensation dans un solvantorganique inerte tel qu'un ether (t~-trahydrofuranne ou
dioxanne par exemple), un solvant.chlore (chloroforme ou
chlorure de methylène par exemple), un-amide (dimethylfor-
mamide ou dimethylacetamide par exemple) ou une cetone 25 (acétone par exemple) ou dans un me:Lange des solvants ci-
dessus, en presence d'un accepteur d'acide tel qu'un epoxyde
(par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qulune base azotee
organique comme la pyridine, la N-methylmorpholine ou une
trialcoylamine (triethylamine par exemple), ou dans un mi-
lieu hydroorganique en presence d'un agent alcalin de con-
densation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à
une temperature comprise entre -40 et +~0C, puis on reduit,
le cas echeant, le S-oxyde obtenu, et s'il y a lieu on rem-
place les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.
-- 19 --
Lorsque l'on met en oeuvre un ester reactif de
formule yenérale (XXI), on opere generalement en presence
d'une -trialcoylamlne (par exemple triethylamine) dans un
solvant organi.que tel que le dimethylformamide a une -tempe-
rature comprise entre 0 et 40C, puis on reduit, le casécheant, le S-oxyde obtenu et on remplace les groupements
protecteurs par des atomes d'hydrogene.
La reduction de l'oxyde et l'elimination des
groupements protecteurs s'effectuent selon les methodes
decrites precedemment.
Les produits de formules generales (XI) e-t (XVI)
peuvent être preparés par action d'un derive active des
acides R'4SO3H et R"4COOH du type:
tR'4SO2)2 (,YXII)
15 Rl4SO2 Hal (XXIII)
(R" CO) O (XXIV)
R"~CO Hal (XXV)
(dans ces formules R'4 et R"4 sont definis comme precédem--
ment et Hal represente un atome d'halogène), sur un produit
(ou un melange des isomeres) de formule generale:
O
(r)n
R'6-NH- ~ ~ (XXVI)
25 O= N ~ CH - CHO
OOR"l
~dans-laquelle, n etant defini comme precedemment,
lorsque n = 0 le produit se presente sous forme bicyclo-
octène-2 ou -3 ou oxoethylidene-3 bicyclooctane et
lorsque n = 1 le produit se presente sous forme bicyclo-
octene-2 ou oxoethylidene-3 bicyclooctane
R"1 est defini comme R'1 a l'exception de representer
l'atome dlhydrogene~ et R'6 represente un radical de formule
.- 20 -
~4~
yenerale:
E~ ' 5NH\,/s\
c co (XXVII )
N -vvvOR
dans la~uelle R est defini comme précéde~nent et R'5 est
défini comme R5 à l'exception de représenter l'hydrogène,
ou R'6 représente un radical R6 -tel ~ue deEini précedemment~,
suivie s'il y a lieu de la xéduction du sulEoxyde ~btenu et
s'il y a lieu de l'élimination des radicaux protecteurs de
la fonction amine et de la fonction acide ~lorsque l'on veut
obtenir un produit ~énérale (XI~ pour lequel R'l et/ou R5
sont hydrogène).
Il est entendu que~ lorsque R'6 est un radical de
formule générale (XXVII) dans laquelle R~ est l'hydro~ène,
il est nécessaire de protéger l'oxime. I.a protection et la
libération s'effectuent selon les methodes decrites précé-
demment.
On opère géneralement en présence d'une base ter~
tiaire telle que definie par la formule génerale (XIV), par
exemple la triethylamine ou la NN-diméthylaniline dans un
solvànt organique chloré (chlorure de méthylène par exemple),
dans un éther (dioxanne, tétrahydro:Euranne par exemple),
dans un amide (dimethylacetamide, diméthylformamide), dans
l'acetonitrile.ou la N-methylpyrrolidone, ou directement
dans un solvant basique comme la pyridine à une temperature
comprise entre -78C et la temperature de reflux du melange
. réactionnel.
30 Il n'est pas absolument necessaire d'avoir purifié
l'intermédiaire de formule ~énérale (XXVI) pour mettre en
oeuvre cette réaction.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protec-
teurs de la fonction amine et de la fonction acide s'eEfectue
- - 21 -
)~f
selon ].es mé-thodes decrites p.recedemment pour l'ob-tention
du produit de formule c3enérale (IX~.
Les produits de formule c3énérale (XI) peuvent
é~aleMent être ob-tenus par action d'un acide de formule
générale ~XX) dont la fonction amine es-t préalablemen-t pro-
tégée ou par action d'un de ses dérives reactifs~ sur un
produit de formule générale:
o
~ n
~ (XXVIII)
Q N ~ - CE-I = CH - R4
COOR'l
dans laquelle R'l~ R4 et n etant définis comme précédemment,
lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclo-
octène-2 ou -3,
lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclo-
octène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en posi-
tion -3 du bicyclooc~ène présente la stéréoisomérie E ou Z,
ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit,
suivie s'il y a lieu de la réduction de l'oxyde obtenu,
puis s'il y a lieu de l'élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue dans les conditions
décrites précédemment pour l'action d'un acide de formule
générale (XX) sur une amino-7 céphalosporine de formule
générale (XIX).
Le cas échéant la réduction de l'oxyde ainsi que
l'élimination des radicaux protecteurs peuvent être eEfec-
tuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit
de formule générale (IX).
Le produi.t de formule générale (XXVIII) peut
être obtenu par élimination du radical protecteur R6 d'un
produit de formule générale (XVI), ou éventuellement par
- 22 -
" ~ ~
, . ~.
s~
éllmina-tion simultanée des rad:icaux ~6 et R'l lorsque l'on
veut obtenir un produit de formule genérale (XXVIII) dans
laquelle R'l est hydrogene.
On opere genéralement dans les conditions décrites
précédemment pour l'obtention d'un produit de formule gené-
rale (XIX) à partir d'un produit de Eormule générale (XV).
Les produits de formule génerale (XXVI), dans
laquelle n est égal a 0, peuvent être obtenus par hydrolyse
de l'énamine (ou du mélange d'énamines isomeres) de formule
lo . générale:
- - ~ C~l = CH - N / (XXIX)
OOR"l RlQ
dans laquelle, R"l et R'6 étant définis comme precedemment,
le produit se présente sous forme bicyclooctene-2 ou -3, et
le substituant sur l'atome de carbone en posi-tion -3 du
bicyclooctene présente la steréoisomérie E ou Z, et
R9 et R1o qui sont identiques ou di:Eferents représentent des
radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical
hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou
phenyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils
. sont rattaches un hetérocycle saturé ~ 5 ou 6 chalnons~
contenant eventuellement un autre heteroatome choisi parmi
l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué
par un radical alcoyle sur le second atome d'azote.
De préference on hydrolyse une enamine de formule
génerale (XXIX) dans laquelle Rg et Rlo representent chacun
un radical methyle.
On opere generalement dans un acide organique
(acide formique, acide acetique par exemple) ou mineral
(acide chlorhydrique, acide sulfurique par exemple) en pre-
sence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à
- 22a -
. ..
~8~S~
une temperatu~e comprise entre -20C et la tempera-ture de
reflux du melange reactionnel. Lorsque l'on opère en milieu
organique, l'hydrolyse est realisée par ad~ition d'eau au
melange réactionnel, puis on traite eventuellement par une
base minerale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine
tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opère en presence d'un solvant, il
n'est pas necessaire que le solvant soit miscible à la phase
aqueuse acide. Le contact est alors realise par agitation
vive.
Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités
les solvants chlorés 7 l'acétate d'éthyle, le tetrahydro-
furanne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools.
Il n'est pas absolument necessaire d'avoir purifié l'inter-
- médiaire de formule générale (XXIX) pour mettre en oeuvre
cette reaction.
Les produits de formule generale (XXVI) dans
laquelle n est egal a 1, peuvent être obtenus par oxydation
des produits de formule générale (XXVI) pour lesquels n est
Z0 égal à 0, par application de la méthode décrite dans la
demande de bxe~et allemand DE 2 637 176.
Les produits de formule genérale ~XXIX~ dans
laquelle Rg et Rlo ont la definition précédente, à l'excep-
tion de representer alcoyle substitué par hydroxy, amino ou
alcoyLamino, peuvent être obtenus par action d'un produit
de formule ~énérale:
1 1~ ~ R ,~
,~'H - N ~XXX)
R 12 10
éventuellement préparé in situ, ~pour lequel Rg et Rlo sont
définis comme precédemment et Rll et R12, qui sont identiques
ou différents, soit représentent des groupements de formule
generale:
2 13 (XXXI)
dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R13 représente un
radical alcoyle ou phényle,
soit représentent l'un un radical de formule générale (XXXI)
(dans lequel X2 représente un atome dloxygène ou de soufre et
R13 est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de
formule générale:
~ 14
-N \ (XXXII)
R15
dans laquelle R14 et R15 sont définis comme Rg et Rlo,
soit encore Rll et R12 représentent chacun un radical de formule
genérale (XXXII)~ sur un dérivé de céphalosporine de formule
générale:
R'6-NH- ~ (XXXIII)
~ , ~ -CH2
COOR"l
dans laquelle, R"1 et R'6 étant définis comme précédemment, le
produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-
3 bicyclooctane.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XXX)
dans laquelle le radical (XXXII) est différent de -NR9Rlor
il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine
HNR14R15 soit plus volatile que HNRgRlo.
-23-
5~
On opère généralement dans un solvant oFganique-tel
que le diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants (diméthyl-
formamide-tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide,
diméthylformamide-éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple)
à une température comprise entre 20C et la température de reflux
du mélange réactionnel.l
Il est entendu que, lorsque R'6 est un radical de
formule génerale (XXVII) dans Laquelle R est un atome
d'h~drogène, il est preferable que l'oxime soit protege
dans les conditions decrites precedemment.
Les produi~s de formule generale (XXIX) dans la-
quelle R"l et R'6 SQnt definis comme precedemment et Rg et
Rlo representent des radicaux alco~le subs-titues par hydroxy,
amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transenamina-
tion à partir d!un produi-t de formule ~enerale (XXIX) dans
laquelle Rg et Rlo representent des radicaux alcoyle, de
preference me-thyle.
La reaction s'effectue par action d'une amine de
formule generale:
/ R'g
HN \ (XXXIV)
R 10
dans laquelle R'g et R'10~ qui sont identiques ou differents,
representent des radicaux alcoyle substitues par hydroxy,
am:ino ou alcoylamino sur le produit de formule generale
~(XXIX) et l'on opère dans les conditions decrites precedem-
ment pour l'action d'un produit de formule generale (XXX)
sur un derive de formule ~enerale (XXXIII).
I,es produits de formule generale (XXX) peuvent etre
prepares selon les methodes decrites par H. BREDERECX et
coll., Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber 101, 3058 (1968)
et Chem. Ber. 106, 3725 (1973).
Les derives de la cephalosporine de formule gene-
rale (XXXIII) dans laquelle R'6 represente un radical de
formule génerale (XXVII) peuvent être prepares à partir des
produits de formule generale:
- 24 -
~8~S~
o_~ (XXXV)
COOR"l
dans laquelle R"l est defini comme precedemment en operant
par action dlun acide de formule generale (XX) ou d'un de
ses derives, dans les conditions decrites precedemment pour
l'o~tention des produits de formule generale (IX).
Les derives de la cephalosporine de formules
génerales (XXXIIr) et (XXXV) dans lesquelles R"l represente
un radical de formule generale (X) peuvent etre obtenus par
esterification des acides correspondants, par toute methode
connue en soi pour preparer un ester à partir d'un acide
sans toucher au reste de la molecule.
Generalemen-t on f.ait réagir un sel de métal alca-
lin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule
généra~.e (XXXIII) ou (XXXV) dans lesquelles R"l est un
atome d'hydrogene et dont le cas echeant la fonction amine
et/ou l'oxime ont été prealablement protegees, sur un pro-
duit de ~ormule generale:
2 ÇH - OCO - R" ~
(XXXVI)
R"
dans laquelle R" et R" ' sont definis comme pre.cedemmen-t
et Z2 represente un atome d'halogène, dans un solvant inerte
tel que le dimethylformamide, a une temperature comprise
entre 0 et 30C.
Les produits de formule generale (XXXVI) peuvent
etre prepares selon la methode decrite dans la demande de
brevet allemand 2 350 230.
L'introduction des groupements protecteurs R"
et R'6 du produit de formule generale (XXXIII) ~ou (XXXV~
~8~5~
pour R"l~ peut être eEfectuee sur une amino-7 cephalospo-
rine de Eormule générale:
H N- ~ ~
O= ~ ~ ~ C~l2 (XXXV~I)
COOH
dans laquelle la posi-tion de la double liaison est definie
comme precédemment, selon les méthodes connues ou décrites
dans la litterature;
- lorsque R'6 est un radical formyle, selon J.C. SHE~AN et
coll., J. Amer. Chem. Soc. 80 1156 (1958),
- lorsque R'6 est acetyle, chloracétyle, trichloracétyle,
phénylacétyle, phenoxyacetyle ou benzoyle, selon E.H. FLYNN,
Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972~,
- lorsque Rl6 est un radical t.butoxycarbonyle, selon L.
MORODER et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357
1651 ~1976~,
- lorsque R'6 est trichloro-2,2,2 dimethyl-l,l éthoxycarbo-
nyle, selon J. UGI et coll., Angew. Chem. ~nt~ Ed. Engl.
17(5) 361 (1978),
- lorsque R'6 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2
diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxy-
carbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxy-
carbonyle, p.methoxybenzyloxycarbonyle, dimethoxy-3,5
benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxy-
carbonyle, par abtion d'un chloroformiate en milieu hydro-
organi~ue en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon
le brevet belge 788 885,
- lorsque R'6 est diphénylméthoxycarbonyle, par action de
l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en
présence d'un bicarbonate alcalin,
- lorsque Rr6 est (biphénylyl~4)-2 isopropyloxycarbonyle,
-, - 26 -
~8~5~
par analogie avec la methode décri-te dans Helv. Chim. ~cta,
51, 92~ ~1968),
- lorsque R'6 est quinolyl 8 oxycarbonyle ou allyloxycarbo-
nyle, par action du carbonate correspondant en milieu
hydroorganique basique,
- lorsque R'6 est o.nitrophenylthio ou p.nitrophenylthio,
par analogie avec la me-thode decrite par L. ZERVAS et coll.,
J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963).
- lorsque R'6NH- est remplace par dimethylaminomethylène-
imino, par analogie avec la methode decrite par J.F. FITT,J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977),
- lorsque R'6NH- est remplace par nitro-~ benzylidèneimino
ou dimethoxy-3,4 benzilidèneimino, selon la methode decrite
par R.A. SIRESTONE, Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977),
- lorsque R"l est methoxymethyle, selon S. SEKI e-t coll.,
Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977),
- lorsque R"l es-t t.butyle, selon R.J. STEDMAN, J. Med.
-Chem., 9, 444 (1966),
- lorsque R"l est benzhydryle, selon la demande de breve-t
neerlandais 73 03263,
- lorsque R"l est p.nitrobenzyle ou p.me-thoxybenzyle, selon
R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973).
Les produits se]on l'invention peuvent egalement
être mis en oeuvre pour la preparation des cephalosporines
de formule generale (IX) en operant de la manière suivante:
On prepare un thioloester de formule genérale
R5NH ~ S\
Il 11 .
N__~- C - CO S R~3 (XXXVIII)
N
~`OR
- 27
f.
1~48~5~L
~dans laquelle R5 es-t défini comme précedemment, R est
defini comme precedemment ou représente un radical protec-
teur choisi parmi trityle, tetrahydropyrannyle ou méthoxy-2
propyle-~ et R'3 est defini comme R3, etant entendu que
les groupements amino ou alcoylamino contenus dans ce
radical son-t obligatoirement proteges et que les groupe-
ments hydroxy sont libres ou protege~7 par ac-tion d'un
thiol de formule generale (I~ tou un de ses sels alcalins
ou alc~alinoterreux3 sur un acide ou un derive réactif de
l'acide de ~ormule generale
.. . . .
15 ~ R5NH ~
- C - COOH . ~XXa)
~ R
.
. dans laquelle R5 et R sont definis comme ci-dessus à l'ex-
ception de representer un atome d'hydrogène, suivie de
l'élimination du radical protecteur de l'aminothia~ole
lorsque l'on veut obtenir un thioloester de formule géné-
rale (XXXVIII) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène,
et éventuellement des autres radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un thioloester pour
lequel R est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime
peut être èffectuée par toute méthode qui n'altère pas le
reste de la molécule, notamment par le radical trityle qui
peut etre éliminé après la réaction.
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel
R'3 contient un radical hydroxy, il est préférable de pro-
téger préalablement ce groupement, par exemple par un
radical trityle.
Il est avantageux de n'éliminer ces groupements
protecteurs qu'après la mise en oeuvre des thioloesters
pour la préparation des produits de formule générale (IX).
a/ Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (XXa)
sous forme acide! la condensation s'effectue généralement
dans un solvant organique tel que le diméthylformamide,
l'acetonitrile, le tetrahydrofuranne, le chlorure de methy-
lène, le chloroforme ou l'acetate d'ethyle, en presence
d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide ~par
exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldii-
midazole ou l'ethoxy-2 ethoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quino-
leine, à une temperature comprise entre -20 et 40C, puis
on elimine eventuellement les groupements protecteurs.
b/ Lorsque l'on utilise un derivé réactif de l'acide de
formule générale (XXa), il est possible de mettre en oeuvre
l'anhydride, un anhydride mixte, un halogenure d'acide ou
; un ester reactif de formule generale:
: . '
- 28 -
i4
R5 -HN ~ ~
1~
N -C-COOZ- ~XXIa)
Il
N
OR
dans laquelle R et R5 sollt déEinis comme ci-dessus et Z
représente un radical tel que succinimido, benzo-triazolyl-l,
nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou
phtalimido.
c) Lor$que l'on veut obtenir un produit de formule générale
~: (XXXVIII) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est
egalement possible de mettre en oeuvre un halogénure
d'acide, par exemple le chlorure d'acide, en faisant réagir
le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale
(XX~ sur le thiol, ou sur un de ses sels.
- Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhy-
dride mixte ou un halogénure d'acide ~qui peuvent 8tre pré-
parés in situ), on effectue la condensation dans un solvant
organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydro-
furanne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloro-
forme ou chlorure de méthylène)~ un amide (par exemple
dimethylformamide ou diméthylacetamide) ou une cetone (par
exemple acetone), ainsi que des melanges des solvants ci-
.dessus, en presence d.'un accepteur d'acide tel qu'un epoxyde
(oxyde de propylene par exemple) ou tel qu'une base organique
azotée comme la pyridine, la N-methylmorpholine ou une
trialcoylamine (par exemple triethylamine) ou dans un milieu
hydroorganique en presence d'un agent alcalin de condensation
tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une tem-
perature comprise entre ~40 et ~40C, puis on élimine éven-
tuellement le ou les groupements protecteurs.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de
- 29 -
i~ .
formule generale (XXIa) on opère generalement en presence
d'une ~rialcoylamine (par exemple -triethylamine) dans un
solvant organique tel que le dirnethylformam:ide a une tem~
perature comprise entre 0 et 60C, puis eventuellement on
elimine le ou les groupements protecteurs.
~ titre d'exemple, la liberation des difEerents
radicaux proteges peut etre effectuee dans les conditions
suivantes:
- lorsque l'on veut obtenir un produit de formule generale
(XXXVIII) dans laquelle R5 est hydrogène, on elimine le
radical t.butoxycarbonyle protecteur de l'aminothiazole par
traitement en milieu acide anhydre. Dans ce cas on obtient
le produi-t soit à l'etat de sel, soit à l'etat de solvate
avec l'acide employe. De preference on utilise l'acide
trifluoracetique en operant entre 0 et 20C. Il est egale-
ment possible d'eliminer le radical benzyle protecteur de
l'aminothiazole par hydro~enation catalytique.
- lorsque lion veut obtenir un produit de formule ~enerale
(XXXVIII) dans laquelle le radical R'3 comprend un groupe-
ment hydroxy et/ou dans laquelle R est un atome d'hydro-
gène, on elimine le ou les groupements trityle par acidolyse
par l'acide trifluoracetique anhydre. L'elimination
s'effectue avant, simultanement ou après l'elimination du
radical protecteur de l'aminothiazole.
On prepare alors un produit de formule generale
(IX) tel que défini precedemment en faisant agir le thio-
loester de formule generale (XXXVIII) sur une amino-7
cephalosporine de formule generale (XXVIII), puis en redui- -
sant le sulfoxyde obtenu ~lorsque l'on a utilise le sulfoxyde
du produit de formule generale (XXVIII),7 et en eliminant les
radicaux protecteurs.
Il est entendu que les thioloesters de Eorme syn
ou anti ou leurs melanges conduisent respectivement aux
produits de formule génerale (IX) de forme syn ou anti ou
-~ - 30 -
4~3~S~
leurs mélanges.
Il est également entendu que les radicaux R3 qui
comprennen-t un yroupement susceptible d'in-terférer avec la
réaction sont préalablement pro-tégés. Il en est de même
pour l'oxime lorsque R représen-te l'a-tome d'hydrogene.
De même t ainsi que pour les procédes decrits
precedemment, lorsque R contient un substituant hydroxy ou
sulfonyle, on prefère mettre en oeuvre un produit de formule
genérale (XXVII.I) dans laquelle n = 0.
La protection e-t l'elimination des radicaux pro-
tecteurs s'effec-tue dans les conditions decrites precedem-
ment.
La reaction du thioloester avec l'amino-7 cepha-
losporine de formule generale (XXVIII) s'effectue generale-
ment en presence d'un accepteur d'acide tel qu'une base
organi~ue, plus particulièrement en presence d'une pyridine
ou d'une base organique tertiaire de formule generale (XIV),
notamment la triethylamine, la NN-d:Lisopropyl N-éthylamine,
la diéthylphénylamine ou la N-mé-thylmorphol.i.ne.
La réaction s'effectue avantageusemen-t dans un
solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthyl-
formamide, diméthylacétamide), un éther (par exemple tetra-
hydrofuranne, dioxanne),.un solvant chlore (par exemple
chloroforme, chlorure de mëthylène), une cetone I par
- 25 exemple acetone) ou un nitrile (par exemple acetonitrile),
ou ~ien dans un melange de ces solvants. Il est egalement
possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans
l'un des solvants cites ci-dessus, eventuellement en pre-
sence d'eau.
On opère a une température comprise entre -20C
et la temperature de reflux du melange réactionnel. La
réaction s'effectue eventuellement sous azote.
La reduction du S-oxyde et l'elimination des
radlcaux protecteurs s'effectuent dans les conditions
.- - 31 -
,,;
s~
décrites précédemment.
Les acides de formule générale (XX) dans laquelle
R est hydrogène, a].coyle ou trityle peuvent être prepares
selon la methode decrite dans le brevet belge 850 662.
Les acides de formule generale (XX) dans laquelle
R est un radical vinyle peuvent être preparés selon la
methode decrite dans le brevet belge 869 07~.
Les acides de formule generale (XX), dans la-
quelle R est un radical cyanomethyle, peuvent être prepares
selon la methode decr.ite dans la demande de breve-t allemand
2 812 ~25.
Les acides de formule generale (XX), dans la-
quelle R est un radical protecteur, peuvent être prepares
par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R est
hydrogène~ par toute methode connue qui n'altere par le
reste de la molecule. La protection s'e~fectue notamment
par les groupements trit~le, tetrahydropyrannyle ou methoxy-
2 propyle-2.
Les produits de formules generales (XI), (XV),
(XVI), (XIX) ou (XXVIII) dans lesquelles n est eyal à 1
peuvent être obtenus respectivement par oxydation des pro-
duits de Eormules génerales (XI), (XV), (XVI), (XIX) ou
(XXVIII) dans lesquels n est egal à 0 par application de la
methode decrite dans la demande de brevet allemand DE
2 637 176.
Les isomères des produits de ~ormules generales
(IX), (XI), (XV), (XVI), (XIX), (XXVI), (XXVIII), (XXIX) ou
(XXXVIII) peuvent être separes par chromatographie ou cris-
tallisation.
Les produits selon l'invention et les produits de
formule generale (IX)~peuven-t être purifies par des methodes
physiques telles que la cristallisation ou la chroma-tographie.
Les produits selon l'invention peuvent être trans-
formes en sels alcalins ou alcalino-terreux, selon les
32 -
~8~
rnéthodes habituelles de prépara-tion des thiolates qui
n'al-tèxent pas le reste de la molécule.
Les produits de formule genérale (IX) peuvent
être transformés en sels d'addition avec les acldes. Selon
les procédés décri.ts ci-dessus ils peuvent être obtenus
sous forme de trifluoroacétate, de solva-te avec l'acide
formique ou avec l'eau, de paratoluènesulfonate ou de
méthanesulfonate. Les produits de formule générale (IX),
dans laquelle R3 est defini selon l'invention, ob-tenus sous
forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en
sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.
Les acides de formule genérale (IX) peuvent aussi
ê-tre transformés en sels mé-talliques ou en sels d'addition
avec les bases azotees selon les methodes connues en soi.
Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base metalli-
que (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammo-
niac ou d'une amine sur un acide de formule (IX) dans un
solvant approprie tel qu'un alcool, un ether ou lleau ou
par reaction d'échange avec un sel d'un acide or~anique.
Le sel formé précipite après concentration éventuelle de
sa solution, il est sépare par filtration ou decantation.
Il peut egalement être isole par lyophilisation de la solu-
tion.
Les derives de la cephalosporine de formule
génerale (IX) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables
: . présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement
intéressantes. Il manifestent une activité remarquable in
vitro et in vivo sur les germes Gram-positi~s et Gram-
négatifs.
In vitro, les produits de formule générale (IX)
sont actifs a une concentra-tion comprise entre 0,5 et
15 ~g/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles a la
penicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concen-
tration comprise entre 1 et 30 ~g/cm3 sur des souches de
i. - 33 ~
8~5~
staphylocoques xésistantes à la pénici.lline G (S-taphylo-
coccus aureus MB 9), à une concentra-tion comprise entre
0,001 et 1 ~g/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à
une concentration comprise entre 0,06 et 30 ~g/cm3 sur
Rlebsiella pneumoniae. De plus certains se son-t mon-tres
actifs a une concentra-tion comprise entre 0,01 et 30 ~g/cm3
sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre
0,1 et 30 ~g/cm3 sur En-terobacter aerogenes.
In vivo les produi-ts de formule genérale (IX)
sont actifs sur les infections experimentales de la souris
a Staphylococcus aureus Smi-th (sensible à la penicilline G)
à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie
sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des
doses comprises entre 0,001 et 10 mg/~g par jour par voie
15 sous-cutanee.
Par ailleurs, la DL50 des produi-ts de formule
generale (IX) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses
superieures a 2,5 g/kg par voie sous-cutanee chez la souris.
D'un interêt particulier son-t les produits de
~: 20 formule generale (I) dans laquelle:
- ~ represente un radical hydroxy-2 oxo-l ethanyle-l
ylidène-2 et R est choisi parmi dihydroxy-2,3 propyle et
dihydroxy-1,3 propyle-2 proteges, alcoyle contenant 2 à 4
a-tomes de carbone et substitue rar un radical alcoylsulfo-
nylamino, acylamino Idont la partie acyle est substituee
par amino), alcoyloxycarbonylamino ou alcoylureido~, phenyl-
alcoyle, aIcoylthioalcoyle ou un radical de ~ormule (IIIb)
ou (IIIc) ou
-A represente un atome d'azote
et R represente dihydroxy-1,3 propyle-2 eventuellement pro-
tege ou un radical de formule generale (IIIc).
Les exemples suivants, donnes a -titre non limita-
ti~, illustrent la presente invention.
EXEMPLE 1
. - 34 -
.~ ,.~ ' .
A une solution a 20C de 1,15 g de sod.ium dans
50 cm3 de mé-thanol, on ajou-te 9,06 g de benzyl-4 thiosemi-
carbazide preparee selon W. sAIRD et coll., J. Chem. Soc.
2527 (1927), puis 6,76 cm3 d'o~alate de diethyle. On
chauffe au reflux pendant 2 heures, refroidit a 4C pendant
3 heures et separe le precipite sur filtre. Le sel de
sodium ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 d'eau et la
solution acidifiee a pH = 2 par addition d'acide chlorhy-
drique lN en refroidissant à 4C. Au bout d'une heure, on
filtre, seche et recueille 9,2 g de benzyl-4 dioxo-5,6
thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
en cm 1 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695..
EXEMPLE 2
A une solution de 1,83 g de sodium dans 80 cm3 de
methanol, on ajoute 13,6 g de (methylthio-2 ethyl)-4 thio-
semicarbazide pui.s goutte a goutte, en 15 minut.es, 10,8 cm3
: d'oxalate de diethyle. On chauffe à re~lux pendant 3 heures,
` laisse refroidir et ajoute sous agitation 1 litre d'ether
diethylique. On :Eiltre le precipite. Le solide ~aune obtenu
est dissous dans 100 cm3 d'eau, on ajuste le pH de la solu-
tion à 2 par addition d'acide chlor:hydrique lN en refroidis-
sant dans un bain de glace.
Après filtration et sechage on recueille 3 g d'un
solide blanc, qui est puri~ié par 2 cristallisations succes-
sives dans 50 cm3 d'eau bouillante. On obtient 2,4 y de
dioxo-5,6 (méthylthio-2 ethyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-
1,2,4.
Spectre infra-rouge (~sr)~ bandes carac-teristiques
en cm 1 3550, 3490, 3280, 3220, 1690.
La (méthylthio-2 ethyl)-4 thiosemicarbazide peut
etre préparee par addition d'hydrate d'hydrazine (6,8 cm3)
a une solution de 26 g de N-(méthylthio-2 ethyl) dithio-
carbamate de methy~e dans 500 cm3 d'éthanol et chauffage à
, - 34a -
~8~
reflux pendant 3 heures. Apr~s concentration à sec a 20C
sous 20 mm de mercure (2,~ kPa), l'huile ob-tenue est tri-
turee dans 100 cm3 d'ether diethylique. Les cristaux formes
sont filtres et seches. On recueille 18,16 g de thiosemi-
carbazide, F = 70C.
Spectre infra-rouge (Ksr)~ bandes caracteristiques
en cm 1 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260.
EXEMPLE 3
On prepare une solution de methylate de sodium
par dissolution de 4,15 g de s'odium dans 140 cm3 de methanol,
ajoute 32,3 g de (dimethoxy-2,2 ethyl)-4 thiosemicarbazide et
ajoute 26,3 g d'oxalate d'ethyle. On porte à reflux sous
agitation pendant 4 heures et laisse refroidir. Apres une
nuit, la suspension obtenue est filtree et le precipité lave
par 3 fois 25 cm3 d'ether. Le solide est mis en solution
dans 40 cm3 d'eau et, apres refroidissement vers 4C, la
solution est acidifiee a pH 3 par de l'acide chlorhydrique
4N et laissée'à 4C pendant 30 minutes. Apres fil-tration et
séchage, on recueille 12 g de (dimethoxy-2,2 ethyl)-9
dioxo 5,6 thio~o-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un
solide blanc.
F. inst. (Kofler) = 172C (déc.).
Spectre infra~rouge (KBr), bandes caractéristiques
en cm 3280, 3250, 1695, 1380, 1130r 1050.
Spectre de ~N du proton (80 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en ~z) 3,30 (s, 6H, -OCH3); 4,38 (d, J - 5,5, 2H,
~NCH2-); 4,94 ~t, J = 5~51 lH, -CH(OCH3)2).
A une so3ution de 14,35 9 d'llydrate d'hydrazine dans
40 crn3 c-l'ethallo] on ajoute en 1 heLIre, sous a~itation a une
temperature comprise entre 5 et 9 C, 3~,7 g d'isothiocyanate
de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4C, le mélange
est concentré à se~c à 20C sous pression réduite (20 mm de
mercure; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après
amor,cage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de
méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique.
Après une dizaine d'heures à 4C, on filtre et recueille 32,3 g
de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme
d'un solide blanc.
F. inst. (Kofler) = 69 C.
EXEMPLE 4
A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de
méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2
éthyl)-4 thiosemicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle
et chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange
refroidi est dilué par 300 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate
d'éthyle puis acidifié à pH = 2 en refroidissant à 4C par de
l'acide chlorhydrique concentré. On décante, extrait la phase
aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase
organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure
de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec à 20C ,ou~ 20 nlm cle ll~erc~lre (2,7 kl'a). On recueil:le 22,6 g
d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diethoxy-
2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO D6, ~ en ppm,
J en }Iz) 1,1 à 1,3 (M, 6H, CE~3-); 3,36 à 3,6 (M, 4H, -OCll2-);
4,4 (D, J=6, 2H, -CEI2CE-I); 5,1 (T, J=6, 1ll, -CH).
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être
préparée de la manière suivante:
A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2
L8~
éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en l heure a 4C 27,3 cm3
d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes
à 4C et filtre le mélange, on ob~ient 86 ~ du produit recherché,
solide blanc, F - 96C,.
,
~8~5gL
E~EMPLE 5
On prépare une solution de 1,12 g de so~ium dans
50 cm3 de methanol anhydre, ajou~e, sous azote et en agitant
à 25C, 10 g de (dim~thyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 thio-
sem:icarbazide puis, goutte a goutte en 10 minutes, 6,6 cm3
d'oxalate de diethyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures.
On laisse refroidir à 20C, dilue par 1 litre d'ether diethy-
lique, filtre et recueille apres sechage 3,7 g d'un solide
blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure de
methylène et agite en presence d'acide chlorhydrique lN
(10 cm3). On decante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturee
de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium et concen-
tre à sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend
l'huile residuelle dans 50 cm3 de chlorure de methylène,
amorce la cristallisation par grattage et laisse à 4C pen-
dant 3 heures. Après filtration et sechage, on recueille
1,5 g de (dimethyl-2,2 dioxolannyl-4 me-thyl)-4 dioxo-5,6
-thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la ~orme de cristaux
blancs.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6~ ~ en
ppm, J en Hz) 1,30 et 1,42 (2s, 6H, ~C(CH3)2); 3,95 (m, 2H,
-CH2O-); 4,50 (m, 3H, -CHO~ et -N-CH-2).
. La (dimethyl 2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 thiosemi-
carbazide peut être preparee de la manière suivante:
On chauffe a reflux pendant 2 heures 30 un melange
de 23,6 g de N-(dimethyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl) dithio-
carbamate de methyle prepare selon le brevet US 4 064 242,
500 cm3 d'ethanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine.
On concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)
et reprend dans 100 cm3 d'ether diéthylique. Après filtra-
tion et séchage on recueille 15,2 g de (dimethyl-2,2 dioxo-
lannyl-4 methyl)-4 thiosemicarha~ide sous la forme d'un
- 36 -
~g8~
solide de couleur crème fondant à 145C.
Spectre in~ra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1) 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210,
1~0 .
Spectre de RMN du proton (80 Mllz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz) 1,38 et 1,48 (2s, 6H, -C(CH3)2); 3,72 (dd, J = 5
et 6, 2H, -CH2N-); 3,90 (s, lH, -NH2); 4,10 (dd, J - 6 et 7,
2H, -CH2O-); 4,38 (m, lH, CHO-); 7,78 (t, J = 5, lH,
-CH2NH-); 7,98 (s, lH, -NH-N).
EXEMPLE 6
A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de
methanol, on ajoute à 20C 9,37 g de (t.butoxycarbonylamino~
2 ethyl)-4 thiosemicarbazide et goutte à goutte en 10 minutes,
5,4 g d'oxalate de diethyle. On chauffe à reflux pendant 3
heures. On laisse refroidir, a~oute 100 cm3 d'eau, ajoute
goutte à gou-tte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentre, ex-
trait par 2 fois 100 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 2 fois
50 cm3 d'une solution sa-turee de chlorure de sodium, sèche
sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 65 cm3
de chlorure de methylène, amorce la cristallisation, laisse
pendant 2 heures ~ 20C, ~iltre et recueille 4,59 g de cris-
taux blancs fondant à 160C de (t.butoxycarbonylamino-2
éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
_l
~cm ) 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO, ~ en ppm,
J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,32 (q, J = 5, 2H,
-CH2CH2NH-); 4,38 (t, J = 5, 2H, -CH2-CH~-NH-); ~,72 (d,
J = 5, lH, CH2CH2NH-); 12,3 (s large, lH, -NH- triazine).
Le (t.butoxycarbonylamino-2 e-thyl)-4 thi~semi-
carbazide peut e-tre prepare de la manière suivante:
On chauffe à reflux pendan-t 1 heure 30 un melange
de 22,53 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 ethyl) dithiocar-
.
~- - 37 -
~8~
bamate de rnethyle, 90 cm3 dlet~lanol e-t ~,4 cm3 d'hydra-te
d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 30C sous
20 mm de mercure (2~7 kPa) et triture le residu en présence
de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisa-tion s'amorce
en 5 minutes. On laisse pendant 1 heure à 20C, filtre et
sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rose fondant à
85C de (t.butoxycarbonylamino-2 ethyl)-4 thiosemicarbazide.
Spectre infra-rou~e (CHBr3), bandes caracteristi-
ques (cm ) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370,
1250, 1225 et 1160.
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CII3)3); 3,45 et 3,80 (2t, J = 5,
C 2CH2 ) .
A une solu-tion de 17,62 g de t.butoxycarbonyl-
amino-2 éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95 %, on ajoute
15,5 cm de triethylamine et, en maintenant la température
entre 20C et 25C, ajoute goutte à goutte en 10 minutes
6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant 1 heure
30 à 22C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure de méthyle
et agite pendant 1 heure 30 à 22C. On concentre à sec à
20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3
d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche
sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de
N-(t.butoxycarbonylamino-2 ethyl) dithiocarbamate de
methyle sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-
ques (cm ) 34~0, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945.
Spectre de RMN du proton (60 mHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,65 (s, 3H, -CH3);
3,50 et 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2-CH2-).
La t.butoxycar~onylamino-2 éthylamine est préparée
par h~drazinolyse de la N-t.butoxycarbonyl phtalimidoéthy-
lamine:
.
~ - 38 -
s~
A une suspension de 53,7 g de N-t.butoxycarbonyl
phtalimido~2 ethylamine dans 5~10 cm3 d'ethanol, on ajoute
10,8 cm3 d'hydra-te d'hydrazine et le melange est chauffe a
reflux pendant 25 minutes. On refroidit a 0C et filtre le
mélange. Le filtrat est concentré a sec sous pression
réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa~. On obtient ainsi
19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous la forme
d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristi-
ques (cm ) 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370,
1160, 490-
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13,~ en ppm,
J en Hz1 1,43 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,20 (s large, 2H, -NH2);
2,80 (t, J = 5, 2H, H2N-CH2-CH2-); 3,18 (t, J = 5, 2H,
H2NCH2CH2-); 5,50 (s large, lH, -NHCO-).
EXEMPLE 7
A 3,43 g d'azoture de sodium dans 80 cm3 de
diméthylformamide à 50C on ajoute goutte à goutte 7 g de
diméthyl-2,2 isothiocyanato-5 dioxanne-1,3 dans 15 cm3 de
diméthylformamide. On chauffe ensuite à 80C. On sépare
un solide par filtration et concentre à sec sous pression
reduite ~0,5 mm de mercure; 0,07 kPa) à 40C. On reprend
le résidu avec 100 cm3 d'ether ethylique et isole par ~il-
tration 8,5 g de sel de sodium du (dimethyl-2,2 dioxanne-
1,3 yl-5)-1 mercapto-5 tetrazole.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
(cm 1) 1390, 1360, 1280, 1115, 1060, 825.
Le dimethyl-2,2 isothiocyanato-5 dioxanne-1,3
- peut être prepare de la manière suivante:
A une solution de 3,4 g de dimethyl~2,2 amino-5
dioxanne-1,3 dans 100 cm3 de -tetrahydrofuranne on ajou-te
5,3 g de dicyclohexylcarbodiiminde. Apres dissolution on
refroidit à -10C et ajoute 12,9 g de sulfure de carbone en
maintenant la temperature à -10C. On laisse pendant une
- 39 -
:
~L4~33 54
nuit au repos en laissan-t la -tcmperature revenir vers 20C.
On concentre à sec sous pression redui-te (20 mm
de mercure; 2,7 kPa), reprend le residu par 50 cm3 d'ether
ethylique sous agitation, separe un solide par filtration,
le lave avec 20 cm3 d'ether ethylique, et concentre à sec
les solutions etherees sous pression reduite (20 mm de
mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 4,1 g de dimethyl-2,2
isothiocyanato-5 dioxanne-1,3 sous forme diune huile vis-
queuse orange.
Spectre lnEra-rouge (CIIC13) -N=C=S 2100 cm
Le dimethyl-2,2 amino-5 dioxanne-1,3 peut etre
prepare de la manière suivante:
22 g de dimethyl-2,2 nitro-5 dioxanne-1,3 en so-
lution dans 200 cm3 de tetrahydrofuranne sont reduits par
de l'hydrogène à temperature voisine de 20C sous 50103 kPa
en presence de 15 g de nickel de Raney. Après separation
du catalyseur par ~iltration, on concentre à sec sous
pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient
ainsi 16,3 g de dimethyl-2,2 amino-5 dioxanne-1,3 sous
forme d'une huile jaune pale.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caracteristi-
ques (cm 1) 3380, 1585, 1380, 1375, 1080, 1055 et 940.
Le dimethyl-2,2 nitro-5 d:ioxanne-1,3 peut etre
prépare selon la me~hode decrite par G.B. LINDEN et M.H.
GOLD, J. Org. Chem., 21 1175 (1956).
_XEMPLE ~3
A 22 g de sel de sodium du (dimethyl-2,2 dioxanne-
1,3 yl-5)-1 mercapto-5 tetrazole (tel qu'obtenu selon l'ex-
emple 7) dans 100 cm3 d'eau, on ajoute 50 cm3 d'acide
~0 chlorhydrique 4N et on chauffe pendant 30 minutes à 80C.
On ajoute 25 cm3 de soude 4N et concentre a sec sous pression
reduite 120 mm de mercure; 2,7 ]sPa). On reprend deux fois
par 100 cm3 d'acetonitrile bouillant, separe un insoluble par
filtration, evapore l'acetonitrile sous pression reduite
- 40 -
(20 mm de mercure; 2,7 kPa) et reprend par 100 cm3 d'ether
ethylique. On isole par filtra-tion 11 g de (dihydroxy-1,3-
propyl-2) mercapto-5 tetrazole fondant à 138C.
EXEMPLE 9
, _
On prepare une solution de 0,46 g de sodium dans
60 cm3 de methanol, ajoute 4,74 g de (diethoxy-3,3 hydroxy-2
propyl)-4 thiosemicarbazide et 2,73 cm3 d'oxalate d'ethyle .
puis chauffe a reflux en agitant sous azote pendant 5`
heures, On concentre le melange reactionnel jusqu'a 20 cm3
à ~0C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), filtre, lave le
solide blanc par 3 cm3 de methanol et 2 fois 5 cm3 d'éther
diéthylique, seche à 20C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa)
et recueille 3,2 g du sel de sodium de la (diéthoxy-3,3
hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-2 perhydrotriazine-1,2,4
sous la forme d'une poudre blanche.
Spectre infra-rouge (Ksr), bandes caracteristiques
(cm ) 3190, 1685, 1595, 1560, 1095,1065.
La thiosemicarbazide peut etre preparee de la
maniere suivante:
On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 une solu-
tion de 15,8 g-de.N-(diéthoxy-3/3 hydroxy-2 propyl) dithio-
carbamate.de méthyle et de 3,03 cm3 d'hydrate d'hydrazine-
dans 60 cm3 d'éthanol puis abandonne pendant 12 heures à
20C et chasse le solvant sous vide à 20C sous 20 mm de
.mercure (2,7 ]cPa). On dissout le residu dans 25 cm3 d'ace-
tate.d'ethyle et chromatographie la solution sur une colonne
de 100 g de gel de_silice ~
s~
Merck (0,06-0,2) (diametre de la colonne: 3 cm, hauteur: 41 cm);
on elue par :L litre d'acétate d'éthyle en recueillant des frac-
tions de 100 cm3~ On evapore à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 ~.Pa) les ~ractions 3 à ~, xeprend le residu dans 35 cm3
d'ether diéthylique et amorce la cristallisation, laisse pendant
30 minutes à 5C, filtre, sèche et recueille 6,1 g de (diethoxy-
3,3 hydroxy-2 propyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme de
cristaux blancs fondant à 83C.
Spectre infra-rouge (CHBr3~, bandes caractéristiques
(cm 1) 3560, 3340, 1615, 1540, 1085, 1055.
A une solution à 20C de 10,6 g de (diethoxy-3,3
hydroxy-2 propyl) hydrazine (preparee selon le brevet US
2 875 248) dans 50 cm3 d'ethanol a 9S % (p/p), on ajoute 9,11
cm3 de trie-thylamine puis, goutte a goutte, 3,92 cm3 de sulfure
- de carbone. Après 1 heure lS d'agitation, on ajoute 4,04 cm3
d'iodure de methyle; la température monte à 35C; on a~ite pen-
dant 2 heures et evapore à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). Le residu est repris dans 240 cm3 d'acetate d'ethyle,
on lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution (0,1 M) de thiosulfate
de sod1um et 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre
et concentre ~ sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On
recueille 15,9 g de N-(diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl) dithio-
carbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristiques
(cm 1) 3560, 3360, 1495, 1370, 1060, 940.
EXEMPLE 10
Le sel de sodium du (diméthoxy-2l2 ethyl)-l mercapto-
5 tétrazole peut être preparé de la manière suivante:
On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de
sodium dans 1680 cm3 d'ethanol à 95 %. On ajoute goutte a goutte
sous agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g d'iso-
thiocyanate de dimethoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d'ethanol a
-41-
l ~B154
95 ~ et chauffe à reflux pendant 12 heures. On concentre ~ sec
à 40C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa~, reprend le résidu dans
600 cm3 d'acetone, fil~re et ajoute 1 litre d'éther diéthylique.
On amorce la cris-tallisation et ajoute à nouveau 2,5 litres
d'ether diethylique. On abandonne a 20C pendant 24 heures,
et filtre. Après sechage on recueille 208,2 g de sel de sodium
du (d1methoxy-2,2 ethyl)-l mercapto-5 tetrazole a l'état d'hy-
drate~.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
(cm 1~ 3480r 3220~ 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025
790.
Les produits de formule genérale ~I) peuvent être
mis en oeuvre pour la préparation des produits de formule
generale (IX) en operant comme dans les exemples suivants.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
Le ~roduit de 1'exemple 1 peut être utilise comme suit:
On agite à 60C pendant :3 heures un melange de 10,04 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acetamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl~-3
thia-5 aza-l bicyclo~4.2~0~ octène~2, isomère syn, forme E,
200 cm3 de dimethylformamide, 2,82 g de benzyl-4 dioxo-5,6
thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropylethyl-
amine~ On verse dans 500 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 2 fois
250 cm3 d'eau et 2 fois 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure
de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre e~
~l9,B~S4
concentre a sec a 20C sous 20 ~n de mercure (2,7 kPa). On L
dissout le résidu dans 30 cm3 d'un melange cyclohexane-acetate ~'
d'ethyle ~20-80 en volumes) et ce-tte solution est chromatogra-
phiee sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (marque
de commerce) (0,04-0,06) (diametre de la colonne : 8 cm,
hauteur . 30 cm)~ On elue par 2 litres de melange cyclohexane-
acetate d'ethyle (20-80 en volumes), 2 li-tres de melange (10-90
en volumes) et 2 li-tres d'acetate d'ethyle sous une pression
de 40 kPa en receuillant des ~ractions de 100 cm3. Gn evapore
à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 k~a) les fractions 45
à 60 et obtient 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(benzyl-4 ~
dioxo-5,6 tetrahydro 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~~3 t
~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidoJ-7 oxo-8
oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme
E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques
en cm 1 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940, 755
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13 ~ en ppm,
J en Hz) 3,32 et 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,97 (s, 3H, -OCH3);
4,60 (d, J = 4, lH, H en 6~ ; 5,0 (s, 2H, / NCH2-) ; 6,02
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7) ; 6,70 (s, lH, H du thiazole) ;
6,80 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-) ; 6,94 (s, lH, -COOOEI~) ;
11,87 (s large, lH, = N NHCO-). I
On traite à -10C sous agitation pendant 30 minutes
une solution de 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~(benzyl-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3
~méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2, isomère
syn, forme E dans un melange de 25 cm3 de chlorure de methylene
et 0,95 cm3 de dimethylacetamide par 0,44 cm3 de trichlorure de 9phosphore. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par
50 cm3 d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, 2 fois
- 42 -
~4~L5~
5G cm3 d'eau e-t 50 cm3 d'une solu~ion sà-turée de chlorure de
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concen-tr~ à sec
à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement
fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est depose sur
une colonne de 40 g de gel de silice (diamètre de la colonne :
1~4 cm, hauteur : 15 cm~. On élue par 1 litre d'un mélange
cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) en recueillant
des f~actions de 60 cm3. Les ~ractions 2 a ~
~ une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2
t buto~ycarbonylamino-7 (diméthylamino 2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicyclo~ .2.0~ octène-2 (forme E) dans 1 litre de tétrahy-
drofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formi~ue dans
500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20C pendant
20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous
pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On reprend le
concentrat dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois
500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois
500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure
de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec
à 20C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille
112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3
de pyridine anhydre à 5C par 57,2 g de chlorure de tosyle.
Après 30 minutes à 5C et 1 heure à 20C, on verse la solution
dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée. On sépare la phase
aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le
produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle,
on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2 fois
750 cm3 d'une solution à 5 ~ de bicarbonate de sodium et 4 fois
750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec
sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. On obtient
121 g de produit constitué principalement de benzhydryloxycar-
bonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-1 bicyclo~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) sous
la forme d'une meringue brune brute.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
(diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0
octène-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière
suivante:
On dissout 90,5 g de benæhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-
carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-
2 dans 400 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre. La solution
-5~-
s~
obtenue est chauffée à 80C sous atmosphère d'azote. On ajoute
alors rapidement une solution de 36,1 9 de bis-diméthylamino
t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre
préchauffée à 80C. Le mélange réactionnel est maintenu à
~0C perldant 5 minutes puis verse dans 3 litrcs d'acetate d'éthyle.
Après addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique
est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée; séchée
sur sul~ate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant.
On concentre à sec sous pression rédui~e (20 mm de mercure) à
30C et obtient 101 3
13 sont evaporees a sec a 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On recueille 1,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2
~benzyl-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,~,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl~-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-
2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo l4.2.07 octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur
crème.
Spectre infra-rouge (CH~r3), bandes caracteristi-
ques en cm 1 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495; 1430, 1045,
940~
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 3,54 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,02
(s,.3H, -OCH3); 5,06 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,10 (s, 2H,
`NCH2-); 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H
du thiazole); 6,82 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,95 (s, lH,
-COOCH-); 7,03 (d, J = 9, lH, -CONH-); 11,60 ~s, lH, =NNH
CO-) .
On agite à 50C pendant 30 minutes une solution
de 1,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Llbenzyl-4 dioxo-5,6
tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~~3
Gethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q7 octène-2, isomère.syn,
forme E dans un melange de 1.6 cm3 d'acide formi~ue et 8 cm3
d'eau. On filtre la solution refroidie et concentre à sec
à 50C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le
residu dans 50 cm3 d'ethanol, evapore à sec à 20C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa) et repete cette operation 2 fois.
Le solide jaune obtenu es-t traite a reflu~ par 100 cm3
d'e~hanol, on elimine UII leger insoluble par filtration et
concentre la solution à 50 cm3 (20C, 20 mm de mercure;
2,7 kPa). Après refroidissement pendant 3 heures à 4C, on
filtre, sèche le precipite et obtient 0t69 g d'~(amino-2
thiazolyl-4)-2 methosyimino-2 acetamido~-7 C(benzyl-4
dloxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2
:~ - 43 -
viny~7-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~
octène-2r isomère syn, forme E sous la Eorme d'une poudre
i aune .
Spectre irlfra-rouge (KBr), bandes carac-teristiques
en cm 3500, 2300, 1770, 1710, 1680~ 1585, 1530, 1045, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
ppm, J en ~Iz) 3,58 et 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SC~2-); 3,88
(s, 3H, -OCH3); 5,10 ts, 2H, ,NCH2); 5,18 (d, J = 4, lH,
H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1~, H en 7); 6,75 (s, lH, H
du thiazole); 6,86 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-)i 7,05 (d, J =
16, lH, =CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH3 ); 9,60 ~d~ J = 9, lH,
-CONH-); 12,69 (s, lH, =NNHCO-).
- EXEMPLE DE REFERENCE 2
Le produit de l'exemple 2 peut etre utilise comme
suit: -
- On agite a 60C pendant 4 heures un melange de
8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 (tri-tyl-
amino-2 -thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~.2.0~ oc-tène-2, isomère
syn, forme R, 150 cm3 de dime-thylformamide, 2,19 y de dioxo-
5,6 (methylthio-2 ethyl)-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4
et 1,7 cm3 de diisopropylethylamine. On verse le melange
dans 300 cm3 d''acetate d'ethyle, lave par 3 fois 200 cm3
d'eau et 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
- sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit
prealablement fixe sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-
0,2) est chromatographié sur 200 ~ de ~el de silice (dia-
' mè-tre de la colonne: 3,4 cm, hauteur: 40 cm). On élue
successivement par les mélanges cyclohexane-acétate d'é-
thyle suivants: 40-60 (vol.) 500 cm3, 30-70 (vol.) 500 cm3
20-30 (vol.) S00 cm3, 10-90 (vol.) 500 cm3 et on termine
par 2 litres d'acétate d'ethyle pur en recueillant des frac-
tions de 120 cm3. On concentre à sec les frac-tions 22 à 32
- `? ~ I
et ohtient 5,66 g cle benzhydryloxycarbonyl-2 {~lioxo-5,6
(methylthio-2 e-thyl)-9 te-trahydro-1,4,5,6 -triazine-1,2,4
yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 (-tri-tylamino-2 thia-
zolyl-4~-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
L~4-2.07 octane-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une
meringue de couleur creme.
Spectre infra-rouge (Ksr), bandes caracteristiques
en cm 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755,
700.
On traite a -10C pendant 30 m:inutes et sout agi~
tation une solution de 5,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{~dioxo-5,6 (methylthio-2 ethyl)-4 tetrahydro-l t 4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tri-
tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 oxo-8 oxyde-S thia-5
aza-l bicycloL~.2. ~ octene-2, isomere syn, forme E dans
un melange de 53,8 cm3 de chlorure de methylene et de
1,99 cm3 de dimethylacetamide par 0,941 cm3 de trichlorure
de phosphore. On dilue le melange par 200 cm3 d'acetate
d'ethyle, lave successivement par 100 cm3 dlune solution
saturée de bicarbona-te de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et
100 cm3 dlune solution saturée de chlorure de sodium, seche
sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
Le produit est`Eixe sur 15 g de gel de si.lice
Merck t0,05-0,2) et la poudre est deposee sur une colonne
de 100 g de ~el de silice (diametre de la colonne: 3 cm,
hauteur: 30 cm). On elue par 1,5 litre de melange cyclo-
hexane-acetate dlethyle 20-80 (vol.) en recueillant des
fractions de 60 cm3. Les fractions 3 a 18 sont concentrées
à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient
4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~ioxo-5,6 (methylthio-2
ethyl)-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2
vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7 octene-2,
:
- - ~5 -
~'
~48~
isomere syn, forme E sous la ~orme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caractéristiques
en cm 1 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750,
700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 2,18 (s, 3H, -SCH3); 2,78 (t, J = 6, 2H,
-CH2S-); 3,58 et 3,67 (d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3/95 ~ 4,05
-~ (m, 5H, -OCH3 et `NCH2-); 5,08 (d, J = 4, lH, H en 6); 5,93
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole);
6,82 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,95 (s, llI, -~OOCH-); 11,55
(s large, lH, =NNHCO-).
On agite a 50C pendant 30 minutes une solution
de 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~ioxo-5,6 (methyl-
thio-2 ethyl)-4 tetrahydro-1-,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7
thio-2 vinyl}-3 L~ethoxYimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E dans un melange de 40 cm3 d'acide for-
mique et 20 cm3 d'eau. Le melange refroidi est ensuite
filtré et concentré à sec sous pression reduite (40C, 20 mm
de mercure; 2,7 kPa). On reprend le residu dans 100 cm3
d'ethanol et concentre à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On xepète cette opera-tion 2 fois puis dissout
le solide dans 250 cm3 dléthanol bouillant, filtre à chaud
et concentre la solution a 20 cm3 (20C, 20 mm de mercure;
2,7 kPa). On separe le prëcipité sur filtre, sèche et
obtient 1,95 g d'[(amino-2 thia~olyl-4)-2 methoxyimino-2
acétamido}-7 carboxy-2 {~aioxo-5,6 (methylthio-2 ethyl)-4
tétraAydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
o~o-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.Q7 octène-2, isomère syn,
forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiquès
en cm 3600, 2200, 1770, 1720, 1680, 1585, 1535, 1040, 945.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ~ en
- ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -SCH3); 2,73 (t, J = 7, 2H,
-:
- 46 -
~ .
-CH2S-C~I3); 3,64 e-t 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,35
(s, 3H, -OCH3); 4,0 (-t, J - 7, 2H, -NCH2-); 5,20 (d, J = 4,
lH, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 (s, lH,
H du -thiazole); 6,92 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,12 (d,
J = 16, lH, =CHS-); 7,15 (s, 3~lr -NH3 ); 9,66 (d, J = 9, lH,
-CO~H-); 12,61 (s~ lH, =NNHCO-).
EXEMPLE DE REFERENCE 3
Le produit de l'exemple 3 peut être utilise comme
suit:
On agite à 60C 50US azote pendant 2 heures 30 un
mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lmethoxyimino-2
(tritylamino-2 -thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ oct8ne-2,
isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g
de (dime-thoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 et 1,9 cm3 de M,N-diisopropylethylamine. On
di.lue le mélange par 600 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par
2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique lN, 2
fois 150 cm3 d'une solution demi-saturee de bicarbonate de
sodium et 2 ~ois 150 cm3 d'une solution demi-saturee de
chlorure de sodium, sèche sur sulfa.te de sodium, filtre et
concentre à sec sous pressi.on redui.te (20C, 20 mm de mer-
cure; 2,7 kPa). L,e residu, mis en solution dans 30 cm3 de
chlorure de methylene, est chromatographie sur une colonne
de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diametre de la colonne:
7 cm, hauteur: 35 cm). On elue par 7 litres d'un melange
cyclohexane-acetate d'ethyle 40-60 (vol.l sous une pression
de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les
frackions 27 a 46 sont concentrees à sec à 20C sous pres-
sion reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On recueill`e
- 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L(diméthoxy-2,2 ethyl)-4
dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-i~ thio-2
vinyl}-3 Gethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza~l bicycloC4.2.0
- 47 -
, .
~ ? ~
octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une meringue
de couleur beige.
Spectre in~ra~rouge (KBr), bandes caractéristi~ues
en cm 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040,
940, 760, 700.
Spectre de R~N du proton (350 ~Hz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz) 3,34 et 4,12 12d, J -- 18, 2H, -SCH2-); 3,40 (s,
6E~, -OCH3); 3,94 à 4,06 (m, 5H, -OCH3 et 'NCH2-); 4,60 a
4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J = 4 et 9,
1~, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole); 6,82 (d, J = 16,
lH, -CH=CHS-); 6,96 (s, lH, -COOCH-).
On traite a -10C, sous agitation, une solution
de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~diméthoxy-2,2 ethyl)-
4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1~2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamidQ7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~
octène-2, isomere syn, forme E et de 3 cm3 de dimethyl-
acétamide dans 100 cm3 de chlorure de methylène par 1,40 cm3
~ de trichlorure de phosphore; au bout de 1 heure 30, puis de
2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure
de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acetate
d'éthyle, lave par 2 fois.l50 cm3 d'~me solution à 2 ~ de
bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une soluti.on demi-
saturée de chlorure de sodium, sèche sur sul~ate de sodium,
.25 filtre et concentre à sec a 20C sous une pression de 20 mm
de mercure ~2,7 kPa). Le residu est repris dans 50 cm3
d'acétate d'ethyle et la solution est chromatographiée sur
une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2)
(diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 25 cm). On elue
.par 1 litre d'acetate d'ethyle en recueillant des fractions
de 200 cm3- Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrees à
sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20C. On recueille 7,5 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(dimethoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-
5,6 tetrahydro--1,4,5,6 -triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3
.
. - 48 -
.
.5~
f~éthoxyimi.no-2 ~-trlty].amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido,7 7
oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.07 octène-2, isomère syn,
forma E sous la forme d'une meringue orangee.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caracteristi-
ques en cm 3380, 1780r 1720, 1680r 1515r 1490, 1445r 755,
740.
Spectre de RMN du proton (350 MHzr CDC13r ~ en
ppm, J en Hz) 3r40 (s, 6H, -OCH3); 3,54 et 3,66 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-); 3,98 (d, J = 5, 2H, >NCH2-); 4,02 (s, 3H,
=NOCH3); 4,65 (t, J = 5, lH, -CH(OCH3)2); 5,08 (d, 3 = 4,
lH, H en 6), 5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,73 ~s, lH,
H du thiazole); 6,83 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,95 (s, lH,
-COOCH-).
a) On traite à 50C pendant 30 minutes une solu-
tion de 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl 2 {~(dimethoxy-2,2
ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~
thio-2 vinyl}-3 L~ethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-
2 acetamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 %.
On concentre le melange à sec à 50C sous une pression de
0,05 mm de mercure (0!007 kPa), reprend dans 50 cm3 d'ace-
tone, concentre à sec à 30C sous pression reduite (20 mm
de mercure; 2,7 kP.a) et repete cette operation une seconde
fois.
`. 25 Le solide obtenu est traite a 60C pendant 10
. minutes sous agitation par 50 cm3 d'acetone, on filtre la
suspension refroidie, seche le residu et ob-tient 0,51 g
d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétami.do~-7
carboxy-2 {~dioxo-5,6 formylmethyl-4 tetrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza~l
bicycloL~.2.Q7 octene-2, isomere syn, forme E.
Spectre infra-rouge (Ksr)~ bandes caracteristiques
: en cm 1 3500, 23.00, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, ~ en
.~ . '
114B~54
ppm, J en Hz) 3,87 (~B limite, 2H, SCH2-); 4,30 (s, 3~,
-OCH3); 5,20 ~s large, 2H, -NCH2-); 5,38 (d, J = 4, lH, H
en 6): 6,03 (d, ~ - 4, lH, H en 7); 7,22 (d, J = 16, lH,
-CH=CHS-); 7,50 (s, 1~1, H du thiazole); 7,72 (d, J = 16, lH,
-CHS-); 9,74 (s large, lH, -CHO).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3~00D ~ D20,
~ en ppm, J en Hz) 3,82 (AB limite, 2H, -SCH2-); 4,26 ~s,
lH, -OCH3); 5,10 ~s large 2H, `NCH2-); 5,31 (d, J = 4, lH,
H en 6); 5,96 (d, J = 4, lH, H en 7); 7,06 (d, J = 16, lH,
-CH=CHS-); 7,43 (s, lH, H du thiazole); 7,56 (d, J = 16, lH,
=CHS-); 9,67 (s large, lH, -CHO).
b) On peut egalement operer de la maniere suivante.
On chauffe à 50C pendant 30 minutes et sous agi-
tation un melange de 1 g de benzhydry~oxycarbonyl-2 {C(di-
méthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acetamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.Q7 octene-2, isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide for-
mique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck
~0,05-0,2). On concentre à sec à 30C sous 20 mm de
mercure (2,7 kPa) et depose la poudre obtenue sur une
colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre
de la colonne: 2 cm, hauteur: 17 cm). On elue par un
melange acetate d'éthyle-acide formique~eau 3-1-1 (vol.)
en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec
les fractions 3 à 26 à 27C sous 0,05 mm de mercure
(0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est triture dans 60 cm3
d'ether, on filtre, sèche le residu et obtient 0,4 g
d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamid~-7 car-
boxy-2 ~dioxo-5,6 formylmethyl-4 tetrahydro-1,4~5,6 tria-
zine-1,2,4 yl-3) thio`-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo
~-2._7 octène-2, isomère syn, forme E dont les caracteris-
tiques RMN et infra-rouge sont identiques à celles du pro-
duit de l'exemple de reference 3 (a).
- 50 -
c) On agite jusqu'~ di.ssolution et sous azo-te un
mélange de 0,2~7 y d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acetamido7-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,5 formylméthyl-4 tétra-
hydro-1,4,5,6 -triazine-1,2,4 yl-3) -thio-2 vinyl~-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicycloL4.2.07 octène-2, isomere syn, forme E,
10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, filtre et
lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de
sodium d'[(amino-2 thiazolyl~4)-2 methoxyimino-2 acétamido~-
7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6 formylmethyl-4 tetrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl~-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicycloC.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, hydrate
d'aldehyde~
Spectre infra-rou~e (KBr), bandes caracteristiques
en cm 1 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945.
Spectre de R~IN du proton (350 MHz, DMSO d6 ~~ D2O,
~ en ppm, J en Hz) 3,54 (AB limite, 2H, -SCH2-); 5,06 (d,
J = 4, lH, H en 6); 5,08 (s, lH, -CH(OH)2); 5,63 (d, J - 4,
lH, H en 7); 6,44 (d, J = 16, l~I~ -CH=CHS-); 6,76 (s, lH,
H du thiazole); 7,24 (d, J = 16, lH, =CHS-); 9,60 (s, 0,05H,
-CHO).
Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate
d'aldehyde tire dans CF3COOD montre qu'en solution dans ce
solvant le produit est sous forme aldehyde ~spectre identi-
que à celui decri.t dans l'exemple de reference 3 (a)~.
EXEMPLE DE REFERENCE 4
Le produit de l'exemple 4 peut etre utilise comme
suit:
On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diéthoxy-
2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~méthoxyimino~2 ~tritylamino-2 thia-
zolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-~ oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo
- ~4.2.07 octene-2, isomère syn, ~orme E comme decrit à
l'exemple de reference 3 mais à partir de 15,06 g de tosy-
late et de 8 g de (diethoxy-2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3
5~
perhydrotriazine~l,2,4 en presence de 2,85 cm3 de N,N-
diisopropylethylamine dans 75 cm3 de diméthylformamide. La
chromatographie es-t réalisee sur une colonne de 250 g de
gel de silice Merc~ (0,05-0,2) (diamètre de la colonne:
5 cm, hauteur: 40 cm) en eluant par 5 litres d'un mélange
cyclohexane-acétate d'ethyle 30-70 (vol.). On recueille
8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue
brun-rouge.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, ~ en Hz) 1,15 (-t, J = 7, 6H, -CH3); 3,38 (d, J = 18,
lH, -SCH=); 3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH2-);
3,90 à 4,20 (massif, 6H, -NCH2-, -OCH3 et -SCH-); 4,65 (d,
J = 4, lH, H en 6); 4,72 (t, J = 5, lH, -CH(O Et)2); 6,04
(dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,70 (s, lH, H du thiazole);
6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,97 (s, lH, -COOCH-);
11,94 (s large, lH, =NNHCO-).
On traite à -10C pendant 2 heures une solution
de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(diethoxy-2,2 ethyl)-
4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2
vinyl}-3 L~éthoxYimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido~~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q7
octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de
méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacetamide par 1,33 cm3 de
krichlorure de phosphore. On traite comme decrit à l'exem-
ple de référence 3(a) en chromatographiant sur une colonne
de 200 g de ~el de silice Merck (0,05-0,2) (diametre de la
colonne: 4 cm, hauteur: 44 cm) et en eluant par 2 litres
d'un melange cyclohexane-acetate d'ethyle 30-70 (vol.).
On recueille 5~3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {L~diethoxY-
~`30 2,2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,S,6 triazine-1,2,4
yl-37 thio-2 vinyl} 3 ~méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo
L~.2.Q7 octène-2, isomere syn, forme E sous la forme d'une
meringue jaune-orange. Le produit est puri~ie par dissolu-
- S2 -
~1
5~
lution dans 20 cm3 d'acetate d'éthyle et addition de 100 cm3
d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide
de couleur creme.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristi-
ques en cm 1 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1~95, 1~45,
lQ50, 940, 750, 740-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,1~ (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,52 et 3,75
(2 q ~B, ~ = 7 et 10, 4TI, -OCH2-); 3,60 (d, J = 1~, lH,
-SCH=); 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -OCH3, -NCE~2-, -SCH=);
4,76 (t, J = 5, lH, -CH(O Et)2); 5,09 (d, J = 4, lH, H en 6);
5,92 (dd, J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,75 ~s, lH, H du thia-
~ole); 6,85 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,92 (d, J = 9, lH,
-CONH-); 6~92 (s, lH, -COOCH-); 11,30 (s large, lH, =NNHCO-).
On chauffe à 50C pendant 30 minutes une solution
de 1 g de ben~hydryloxycarbonyl-2 {L~diethoxY-2,2 ethyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 ~ 7 thio-2
vinyl}-3 L~éthoxYimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4j-2
acetamid~7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~.2.Q7 octène-2,
isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On
concentre à sec à 40C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa),
reprend le residu par 20 cm3 d'acetone, concentre a sec à
- 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), repète l'operation 2
fois, triture le residu dans 40 cm3 d'acetone, chauffe à
reflux pendant 10 minutes en agitant et filtre la suspen-
sion refroidie. On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on
purifie de la manière suivante:
On dissout 50 mg du produit precedent dans 5 cm3
d'acide formi~ue pur, ajoute 2,5 g de gel de silice Merck
(0,05-0,2) et concentre à sec à 30C sous 0,05 mm de mercure
(0,007 kPa). On depose la poudre sur une colonne de 5 g de
gel de silice ~diamatre de la colonne: 2,5 cm, hauteur:
3 cm) et elue par un melange acetate d'ethyle-acide acetique-
eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On
-f - 53 -
concen-tre à sec les fractions 2 ~ 7 (30C sous 0,05 mm de
mercure; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'L~amino-2 thiazolyl-
4)~2 méthoxyi.mi.no-2 acetamido7-7 carboxy-2 ~(dioxo-5,6
formylméthyl 4 tétrahydro-1,4,5,6 -triaæine-1,2,4 yl-3)
thio-2 viny~7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur
crème dont les caracteristiques infra-rouge et RMN sont
identi~ues à celles du produit de l'exemple de reference
3(a)-
EXEMPLE DE REFERENCE 5
On agite à 60C, sous azote, pendant 3 heures un
melange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L~ethoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido7-7 oxo-8 o~yde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL~4.2~07 octene-2,
isomère syn, forme E, 93 cm3 de dimethylformamide, 1,5 g de
(dimethyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3
perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-dii.sopropylethyl-
amine. On dilue le melange par 200 cm3 d'acetate d'ethyle,
lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium,
iltre et concen-tre à sec à 20C sous 20 mm de mercure
(2,7 kPa). On fixe le residu sur 10 g de gel de silice
: Merck (0,06-0,2) et depose la poudre sur une colonne de
100 ~ de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamatre de la
colonne: 2,5 cm, hauteur: 40 cm). On elue par 1,3 litre
d'acetate d'ethyle en recueillant des fractions de 60 cm3.
On concentre à sec les fractions 6 à 20 à 20C sous 20 mm
de mercure (2,7 kPa) et recueille 2~48 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 {~(dimethyl-2,2 dioxolannyl-4 methyl)-4 dioxo-
5,6 tetrahydro-1.,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}~3
Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido~-7
oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo ~ .2.0J octène-2, isomère
syn, forlne E sous la forme d'une merin~ue jaune.
Spectre de.R~IN du proton '350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,32 et.l,43 (2s, 6~ C(CH3)2); 3,34 et 4,05
- - 54 -
`~ ~
,, 0
s~
o
(2d, J = 18, 2~ C~I2-); 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH2O-); 3,84
(s, 3H, =NOCH3); 3,95 (t, J = 6, 2H, `N-CH2-); 4,38 (quint.,
J = 6, lH, `CH-O-~; 4,65 (d, J - 4, lH, H en 6); 6,06 (dd,
J = 4 et 9, lH, H en 7); 6,71 (s, lH, H du thiazole); 6,84
(d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 6,g6 (s, lH, -COOCH~)i 11,60
(s, lH, =N-N~ICO-).
- On -traite ~ -10C pendant 40 minutes une solution
de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(dimethyl-2,2 dioxo-
lannyl-4 methyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 L~ethoxyimino-2 (tri-tylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1
bicycloL~4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 22,9 cm3
de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de dimethylacetamide
par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le
melange dans 250 cm3 d'acetate d'ethyle, lave successivement
par 200 cm3 d'une solution saturee de bicarbonate de sodium,
2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et
concentre a sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On
reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène,
ajoute 10 g de gel de silice Merck t0,06-0,2), concentre à
sec à 20C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue
sur une colonne de 40 g de gel de silice ~erck (0,06-0,2)
(diamètre de la colonne: 1,5 cm, hauteur: 15 cm). On élue
par 500 cm3 de chlorure de mé-thylène en recueillant des
fractions de 60 cm3. On réunit les fractions 2 à 7, concen-
tre à sec à 20C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 {L7diméthYl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-
4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-~7 thio-2
vinyl}-3 GéthoxYimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-~)-2 aceta-
mido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07 octene-2, isomere
syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
On chauffe à 50C pendant 30 minutes un melange
de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {a dimethyl-2,2 dioxo-
- 55 -
5~
lannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}~3 ~méthoxyimino-2 (-tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.Q7
octène-2, isomère syn, Eorme E, 13 cm3 d'acide ~ormique e-t
6,5 cm3 d'eau. On re~roidit à 20~C, filtre et concentre à
sec à 30C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend
le residu dans 100 cm3 d'ethanol, chasse le solvant a 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'operation 2 foisA
On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouillant,
filtre, concentre le Eiltrat à 50 cm3 à 20C (20 mm de
mercure; 2,7 kPa3, filtre, lave le solide par 20 cm3 d'ether
diethylique et sèche. On recueille 0,49 ~ d'L(amino-2
thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acetamido~-7 carboxy-2 ~C(di-
hydroxy-2,3 propyl~-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.07
octène-2, isomere syn, forme E.
La R~lN montre que ce produit con-tient environ 25
d'ester formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
(cm ) 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 9~5.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 ~ D2O,
~ en ppm, J en Hz) diol: 3,87 (s, 3~, =NOCH3); 5,20 (d,
J = 4, lH, H en 6); 5,75 (d, J = 4, H en 7); 6,74 (s, lH, du
thiazole); 6,95 et 7,10 ~2d, ~ = 16, 2H, -CEI=CH-S-); ester
formique: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, lH, H en 6~;
5,75 (d, J = ~, lH, H en 7); 6,74 (s, lH, H du thiazole~;
6,93 et 7,08 ~2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-~; 8,22 (s, lH, HCOO-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 ~methoxyimino-2 (trityl-
amino-2 *hiazolyl-4)-2 acetamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl~-3~thia-5 aza-l bicyclo E.2.0~ octène-2 (isomère syn,
forme E et forme Z) peut être prepare de la manière suivante:
A une solution refroidie à +4C de 7,97 g d'acide
syn- methoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl~4)-2 acé-tique
dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous a~ita-
C:! _ 56
.,~ . .
s~
tion 1,85 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant
40 minutes ~ ~4C puis 30 minutes a 20C et filtre la
solution.
A la solution filtrée, refroidie a -30C, on
ajoute rapidement une solution de 3,47 g d'amino~7 benzhy-
dryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo C4.2.o3 octene-2 brut (melange des formes E et
Z) dans 30 cm3 de chlorure de methylane additionnee de
0,84 cm3 de triethylamine. On enleve le bain refrigerant
des la fin de l'addition et on agite 1 heure 50 minutes a
20C. I,e melange reactionnel est concentre a sec a 20C
sous pression reduite ~20 mm de mercure) et repris dans
250 cm3 d'acétate d'ethyle. On lave la phase organique par
3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N,
100 cm3 d'une solution a 1 % de bicarbonate de sodium et
- 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturee de chlorure de sodium,
seche sur sul~ate de sodium, filtre et concentre ~ sec sous
pression reduite (20 mm de mercure a 20C). Le resiclu est
repris dans 20 cm3 d'acétate d'ethyle, on ajoute 20 cm3 de
cyclohexane, ~iltre et chromatographie la solution sur une
colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm)
tdiametre de la colonne: 6 cm, hauteur: 30 cm). On elue
par~4 litres d'un mélange cyclohexane-acetate d'ethyle 40-60
(en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des
fractions de 125 cm3. Les fractions 6 a 25 son-t concentrées
sous pression reduite t20 mm de mercure) a 20C; on recueille
4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cmethoxyimino-2 ttrityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 oxyde-5 (tosylosy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0~ octene-2 tisomere syn,
melange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de
couleur creme.
En opérant une seconde chromatographie identique
a la precédente, on separe dans les fractions 12 a 16,
1,21 g d'isomere 2 et dans les fractions 22 a 40, 1,~9 g
- 57 -
d'isom~re E; les Eractions 17 ~1 21 contiennen-t 0,8 g du
Mélange ~ et Z.
Isomère Z:
-1 Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques
(cm ) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045,
1000, 735.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en ppm,
J en Hz) 2,03 (s, 3H, -C6H~CH3); 3,36 et 4,07 (2 d, J = 19,
2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4, lH, H en 6);
6,16 (dd, J = 4 et 9~ lH, H en 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H,
-CH=CH-); 6,86 (s, lH, -CH-OCO-); 6,71 (s, lH, H en 5 du
thiazole); 7,75 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Isomère E:
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristiques
--1
(cm ) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070,
1050, 755, 735-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, (~ en
ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 et 3,77 (2 d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,6 (d, J = 4, H
en 6); 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7); 6,72 (s, lH, H en 5 du
thiazole); 6,93 ~d, J = 12, lH, -CH=CH-OSO2-); 7,11 (d,
J = 12, lH, -CH-CH OSO2-); 6,90 (s, lH, -COOCH-); 7,73 (d,
J - 9, 2H, H en ortho du tosyle).
L'amino-7 benæhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5
(tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.o3 octane-2
~melange des formes E et Z) peut etre prepare de la maniere
suivante:
On agite a 20C pendant 16 heures une solution de
4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo
~.2.~ octene-2 (mélange des formes E et Z) dans 150 cm3
- d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.toluenesulfonique mono-
hydraté. On concentre sous pression redui-te (20 mm de
- mercure) a 20C jusqu'a un volume de 10 cm3, dilue par
- 57a -
~B~.5~
150 cm3 d'acétate d'ethylel lave pax 100 cm3 d'une solution
a 2 % de bicarbvna-te de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau
saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium
et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)
a 2QC. On recueille 3,5 g d'amino-7 henzhydryloxycarbonyl-2
oxo-8 oxyde-5 ~tosyloxy~2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo
~4.2.0~ octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la ~orme
d'un solide brun brut.
Spectre inEra-rouge (KBr) bandes caractéristiques
(cm 1) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745,
700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 2,43 (s, 3H, -CH3); 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18,
2H, -SCH2-); 4,36 (d, J = 4, lH, H en 6); 4,74 (d, J = 4,
lH, H en 7); 6,87 (d, J = 12, lH, -CH=CH OSO2-); 6,90 (s,
lH, -COOC~-); 6,99 (d, J = 12, lH, =CH OSO2-); 7,40 et 7,71
2 d, J = 9, -C6H4-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo
r4 . 2.0~ octène-2 peut être preparé de la manière suivante:
Dans une solution refroidie à -10C de 180,56 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamine-7 o~o-8 ~tosy-
loxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0~ octène-2 (ou 3)
(melange des formes E et Z) dans 1,4 litre de chlorure de
méthylène, on ajoute goutte à ~outte en 2 heures une solu-
tion de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzoique à 85 ~ dans
600 cm3 de chlorure de méthylene. Le mélange est lavé par
1,5 litre d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et
2 fois 1,5 litre d'eau, seche sur sulfate de sodium et con-
centre à 20C sous pression reduite (20 mm de mercure)jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromato-
graphiee sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck
(0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne: 9,2 cm; hauteur:
145 cm). On elue par des melanges cyclohexane-acetate
- 57b -
d'ethyle, successivement: 15 li-tres ~0~20 (en volumes)~
et 32 litres ~70-30 (en volumes)3 en recueillant des frac-
-tions de 600 cm3. Les frac-tions 27 à 28 sont recueillies
et concentrees à sec, on obtient 5,56 g de la forme Z du
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8
oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0
octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristi-
~ues (cm 1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180,
1050, 1010, 730.
Spectxe de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3)
3,36 et 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5,
lH, H en 6); 5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5
et 9, lH, H en 7); 6,42 (d, J = 7, lH, -CH=CH OSO~-); 6,46
(d, J = 7, lH, =CH OSO-2); 6,89 (s, lH, -COOCH-~; 7,77 (d,
J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Dans les fractions 29 a 34, on obtient 26 g du
melange des formes Z e-t E.
Enfin dans les fractions 35 a 58, on obtient 43 g
de la ~orme E du produit:
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caracteristi-
ques (cm 1) 3~20, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180,
1075, 935, 745.
Spectre de ~SN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9Hr (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3);
3,16 et 3,81 l2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,46 (d, J - 4,5,
H en 6); 5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et
4,5, lH, H en 7), 6,83 (d, J = 13, lH, -CH=CH OSO2-); 6,83
(s, lH, -COOC~H-); 7,08 (d, J = 13, lH, =CH OSO2-); 7,73 (d,
J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylarnino-7
oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 -thia-5 aza-l bicyclo C4 2.0~
octène-2 (melange des Eormes E et Z) peut être obtenu de la
manière suivante:
~ 57c -
.. ..
5~
du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarobnylamino-7 ~dimé-
thylamino-2 vinyl3~3 oxo 8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0]
octène-2 ~forme E) sous la forme d'une meringue orangee.
Rf = 0,29; chromatoplaque silicagel ~cyclohexane-
acetate d'ethyle 50-50 (en volumes)~.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7
methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~ octene-2 peut être
obtenu de la manière suivante:
A une solu-tion ~e 188,6 ~ de -t.bu-toxycarbonylamino-
7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 -thia-5 aza-l bicyclo @.2.0~
octene-2 dans 2100 cm3 d'acetonitrile on ajoute goutte à
goutte, en 45 minutes, à temperature comprise entre 25 et
30C. une solution de 116,5 g de diphenyldiazomethane dans
800 cm3 d'acetonitrile. Le melange reactionnel est agite
pendant 16 heures à 22C puis concentre à sec sous pression
reduite (20 mm de mercure) à 40C. Le residu est redissous
dans 2 litres d'aceta-te d'ethyle et la solution est lavee
par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de
solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium et par
700 cm3 de solution aqueuse saturee de chlorure de sodium.
La solution es-t sechée sur sulfate de sodium, -traitee au
noir decoloran-t et filtrée puis concentree à sec sous
pression reduite (20 mm de mercure) à 40C. Le residu est
dissous dans 600 cm3 d'acetate d'ethyle à ebullltion. On
ajoute 1 litre de cyclohexane, chaufe au reflux puis laisse
-refroidir. Les cristaux apparus sont separes par ~iltration,
laves par 3 fois 250 cm3 d'ether diethylique puis seches.
On obtient 1-91 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl- -
amino-7 methyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo~4.2.0~ octene-2
sous la forme de cristaux blancs (F = 179C). En concentran-t
les liqueurs mères a 500 cm3, on obtient unc ~euxieme frac-
tion de produit (32,6 g, F = 178C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 methyl-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo C4.2.0] octene-2 peut être obtenu
- 59 -
de la manière su.ivante:
371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicycloC4.2.0] octène-2 sont dissous dans une solution
de 307 g de bicarbonate de sodium dans un melanye de 2
litres d'eau distillee et 2 litres de dioxanne. On ajoute
en 10 minutes une solution de 421 g de di t.butyldicarbonate
dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est aCJité
pendant 4~ heures a 25C. La suspension obtenue est concen-
trée sous pression reduite (20 mm de mercure) à 50C
jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par
1 litre d'acetate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée. La
phase aqueuse es-t décantee, lavee par 500 cm3 d'acetate
d'ethyle et acidifiee a pH = 2 par de l'acide chlorhydrique
6N en presence de 1500 cm3 d'acetate d'ethyle. La phase
aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acetate d'éthyle.
Les phases organiques ressemblees sont lavées 2 fois par
250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et sechees
sur sulfate de sodium. Après filtration, le so].vant est
évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2j7 kPa) à
50C. On obtient 4~6 g de t~butoxycarbonylamino-7 carboxy-2
méthyl-3 oxo-8 -thia-5 azà-l bicycloC4.2.0~ octène-2 sous la
forme de cristaux jaunes (F = 190C, décomposition).
EXEMPLE DE REFERENCE 6
.
On agite à 60C pendant 3 heures 30 un melange de
10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ~méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-
2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo C .2.o7 octene-2, isomère
syn, forme E, 200 cm3 de~dimethylformamide, 3,45 g de (t.
. butoxycarbonylamino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-
triazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropylethylamine. On
dilue par 800 cm3 d'acetate d'é-thyle, lave par 400 cm3 d'une
solution demi-saturée de chlorure de sodium, seche sur sul-
fate de sodium, filtre et concentre a sec à 30C sous 20 mm
de mercure ~2,7 kPa). On chromatographie le produit en
- 60 -
solution dans 50 cm3 de chlorure de me-thylène sur une
colonne de 100 g de gel de silice Merck ~0,06-0,2~ (diamètre
de la colonne 3 cm, hauteur: 30 cm). On élue par 500 cm3
d'un mélange cyclohexane-acetate d'éthyle 50-50 (vol.),
500 cm3 du melange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acetate
d'ethyle en recueillant des fractions de 125 cm3. On con-
centre à sec les fractions 9 à 21 (sous 20 mm de mercure;
2,7 kPa à 20C) et recueille 7,69 g de henzhydryloxycarbonyl-
2 {L~t.butoxYcarbonylamino-2 e-th~1)-4 dioxo-5,6 te-trahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~-thio-2 vinyl}-3 ~me-thoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-l bicyclo~2.Q7 octene-2, isomère syn, forme E
sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
15 - (cm 1) 3380, 1795, 1715, 1-690, 1590, 1520, 1495, 1~45, 1205,
1160, 1040, 940, 750, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,36 ~s, 9H, ~C(CH3~3); 3,30 et 4,65 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-); 3,95 (m, 2H,
-CH2-CH2NH-); 4,0 (s, 3H, CH30N=); 5,20 (d, J = 4, H6);
6,03 (dd, J = 4 e-t 9, H7); 6,70 (s, H du thiazole); 6,86
(d, J = 16, -CH=CHS-); 6,94 (s, -COOCH-); 11,7 (s large,
-NH- triazine).
On traite à -10C pendant 1 heure 30 sous a~ita-
tion une solution de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2
{L~t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 -tetrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl- y thio-2 vinyl}-3 L~methoxyimino-
2 ~tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamid~7-7 oxo-8 oxyde-5
thia-5 aza-1 bicycloL~.2.~7 octène-2, isomère syn, forme E
dans 30 cm3 de chlorure de methylène et 1,2 cm3 de dimethyl-
acetamide par 1,04 cm de trichlorure de phosphore. On
dilue par 250 cm3 d'acetate d'ethyle, lave par 150 cm3
d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois
100 cm3 d'eau demi-saturee de chlorure de sodium, sèche sur
- 61 -
~.,"'
5~
sulfate de sodium, fil-tre et oncentre a sec a 20C sous
20 mm de mercure ~2,7 kPa~. On fixe le produit sur 5 g de
~el de silice r~erck (0,06-0,2) et chromatographie sur une
colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diametre
-de la colonne: 3 cm, hauteur: 15 cm). On élue par 6
litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de
600 cm3. On concentre a sec les fractions 2 a 7 à 20C
sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1,97 ~ de
benzhydryloxycarbonyl-2 {~(t.butoxycarbonylamino-2 ethyl)-4
dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2
vinyl}-3 ~methoxyimino-2 (-tri-tylamino-2 -thiazolyl-4)-2
acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2,
isomere syn, ~orme E, sous la forme dlune meringue jaune.
Spectre infra-rouge ~KBr), bandes caracteristiques
--1
(cm ) 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450,
1040, 945, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, ~ en
ppm, J en Hz) 1,33 (s, 9H, -C(CH3)3; 3,20 lm, 2H, -CH2CH2N~);
- 3,64 et 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,83 (-t, J - 6, 2H,
-CH2-CH2N~); 3,84 (s, 3H, ~NOCH3); 5,25 (d, J = 4, lH, H6);
5,77 (dd, J = 4 et 9, lH, H7); 6,72 (s, lH, H du thiazole);
6,92 (s, lH, -COOCH ); 9,93 et 7,02 (2d, J = 12, 2H,
-CH=CH-S-); 8l82 (s, lH, -NH-); 9,58 (d, J = 9, lH, -NHCO-);
12,55 (s, lH, -NH-triazine).
On chauffe à 50C pendant 30 minutes un melange
de 1,88 ~ de benzhydryloxycarbonyl-2 {~(t.butoxycarbonyl-
amino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro 1,4,5,6 triazine-1,2j4
yl-3~7 thio-2 vinyl}-3 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-
zolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 thia-5 aza~l bicycloL4.2.07
octene-2, isomere syn, forme E, 35 cm3 d'acide formique et
15 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, laisse
refroidir a 20C, filtre et concentre a sec à 50C sous
0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le residu dans
2 fois 100 cm3 dlethanol en concentrant à chaque fois à sec
- 62 -
5~
à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On -trai-te le residu
par 50 cm3 d'éthanol à 45C pendant 15 minutes, filtre, lave
le solide par 2 fois 20 cm3 d'é-ther e-t sèche. On recueille
1,08 g d'~amino-2 thiazoly]-4)-2 methoxyimino-2 acetamido~-7
{L~amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 -te-trahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1
bicycloL~.2.q7 octène-2,-isomère syn, forme E à l'etat de
formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caracteristiques
--1
(cm ) 3500, 2200, 1770, 1710, 16~0, 1630, 1530, 1380, 1040,
930.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS~, ~ en ppm,
J en Hz~ 3,12 (m, 2H, -CH2-CH2-NH); 3,51 et 3,60 (2d, J -
18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, CH30N=); 4,12 (t, J - 6, 2H,
`NCH2-CH2-NH2); 5,12 (d, J = 4, lH, H6); 5,67 ~dd, J = 4 et
9, lH, H7); 6,44 (d, J = 8, lH, -CH=CHS-); 6,73 (s, lH, H
du thiazole); 7,2 (s large, 2H, -NH2); 8,18 (s, lH, H du
formiate); 9,55 (d, J = 9, lH, -NHCO-).
EXEMPLE DE REFERENCE 7
-
A une suspension refroidie à 4C et 2,17 g d'acide
méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetique, iso-
mère syn, et de 1,05 ~ de (t.butoxycarbonylamino-2 ethyl)-4
dioxo-5l6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 50 cm3
d'acetate d'ethyle, on ajoute 1,11 g de N,N-dicyclohexyl-
carbodiimide. On agite pendant 4 heures à 20C, filtre et
concentre a sec a 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le
résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylene et
la solution versée dans 250 cm d'oxyde de diisopropyle.
Après filtration e-t séchage on recueille 0,73 g de (t.butoxy-
carbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thiazolyl-4)~2 acétylthio~-3 -té-trahydro~1,4,5,6
traizine-1,2,9, isom~rc syn, sous la Eor~e d'une poudre
]aune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristi-
- 63 -
... .
ques (cm 1) 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1~50, 1390,
1370, 1050, 955, 900, 755.
On chau~fe à 60C pendant 6 heures sous azote un
melange de 0,614 y d'amino-7 benæhydryloxycarbonyl-2 oxo-8
oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo ~4.2.0~
octene-2, forme E, 50 cm3 de dimé-thyl~ormamide et 0,70 g de
(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 ~méthoxyimino-2
(trltylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétylthio~-3 té-trahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 isomère syn. On dilue le mélancJe
par 150 cm3 d'acétate d'ethyle, lave par 2 fois 120 cm3
d'eau, 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydri~ue lN, 100 cm3
d'eau et 100 cm3 d'eau saturëe de chlorure de sodium, sèche
sur sulate de sodium, filtre et concentre à sec à 20C
SQUS 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le residu est chromato-
graphie sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck
(0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2,5 cm, hauteur:
29 cm). On élue par 2 litre d'acét:ate d'éthyle en recueil-
lant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 a 6 sont
concentrees à sec à 20C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On recueille 0,21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {C(t.butoxy-
carbonylamino-2 ethyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro--1,4,5~6 tria-
zine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3 ~léthoxyimino-2 (trityl-
amino-2 thia~olyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5
aza-l bicyclo ~4.2.0~ octène-2, isomère syn, forme E, sous
la Eorme d'une meringue brune.
En traitant ce produit comme décrit précédemment
à l'exemple de référence 6 on obtient 1~ ~ tamino-2 thiazolyl-
4)-2 méthoxyimino-2 acétamido~-7 {~(amino-2 éthyl)-4 dioxo-
5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thio-2 vinyl}-3
carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L~.2.Q7 octène-2, iso
mère syn, forme E à l'etat de formiate dont les caractéris-
tiques sont identiques à celles du produit de l'exemple de
référence 6.
EXEMPLE DE REFERENCE 8
- 64 -
8~L5~
On agi-te à 50C sous azote pendant 3 heures 30 un
melange de 4,94 cJ de benzhy~ryloxycarbonyl-2 L~éthoxyimino-2
(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétam.ido~-7 oxo-8 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloL~.2.0~ octène-2, isomere syn,
forme E, 60 c~3 de dimethylformamide et 1,56 g du sel de
sodium de (diethoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-
3 perhydrotriazine-1,2,4. Après -traitement comme dans l'exem-
ple de réference 6 et ch~romatographie sur 150 g de gel de
silice Merck (0,06-0,2) (diamè-tre de la colonne: 3 cm,
hauteur: 77 cm) en eluant par de l'acetate d'ethyle, on
recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {C(diethoxy-3,3
hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-
1,2,4 yl-~7 thio-2 vinyl}-3 ~ethoxyimino--2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.~7
octene=2, isomère syn, forme E sous la forme d'une merin~ue
crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristi-
ques (cm ) 3540, 3390, 3200, 1785, 1715, 1680, 1585, 1515,
1495, 1445, 1045 940, 755, 740-
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ~ en
ppm, J en Hz) 1,22 et 1,26 (2 t, J = 7, 6H, -CH3); 2,78
(s large, lH, -OH); 3,60 et 4,01 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-);
3,50 a 3,80 (mt, 5H, (-OCH2-)2 + -CHOEI-); 4,02 (s, 3H,
=N-OCH3); 4,10 (mt, 2H, ~N-CH2-); 4,48 ~d, J = 6, lH,
-CH~o_ ~; 5,0~ (d, J = 4, lH, -H en 6); 5,92 ~dd, J = 4 et
9, lH, -H en 7); 6,72 (s, lH, -H thiazole); 6,83 et 6,84
(2d, J = 16, lH, -CH=CH-S-); 6,94 (s, lH, -COO-CH(C6H5)2);
7,1 et 7,13 (2d, J = 9, lH, -CO-NH-); 11,38 (mf, lH,
=N-NH-CO- ou =N-N=C-OH).
On chauffe à 50C pendant 40 minutes une solution
de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {C(diethoxy-3,3 hydroxy-2
propyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-1,4,5,6 tr.iazine-1,2,4 yl- ~
thio-2 vinyl}-3 Cmethoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acetamido~-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL~.2.0~ octène-2,
- 65 -
,
s~
isomere syn, Eorme E, dans 30 cm3 d'acide formique pur,
dilue par 3 cm3 d'eau, chauffe a nouveau 10 minu-tes et con~
centre a sec à 30C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le
résidu par 3 Eois 30 cm3 d'acétone en concentrant a sec a
chaque fois à 20C sous 30 mm de mercure, puis le solide
est repris dans 50 cm3 d'acétone. On chauffe à reflux 10
minutes sous agitation et filtre. On recueille 0,6 g
d'~(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7
carboxy-2 {~dioxo-5,6 (hydroxy-2 oxo-3 propyl)-4 tetrahydro-
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3~ thlo-2 vinyl}-3 oxo-8 thia--5
a2a-l bicycloL~.2.~7 oct~ne-2, isomère syn, forme E sous la
forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques
(cm 1) 3405, 3260, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940,
700.
EXEMPLES DE REFE~ENCE 9 a 12
_.
En opérant de manière analogue, les produits selon
l'invention peuvent être utilisés pour préparer les produits
de formule générale
2 \ / \
N~l- C - CON~
(~OR ~- CH=CH-S 1'<3
OOH
identifies ci-après:
- 66 -
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