Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
3~7
La présente invention a pour objet les nouvelles alcoy-
loximes de ~ormule yénérale I::
NH2
\~ /CONU~ ~5,
N ~ ~R 1
02A
isomere ~y~, dans laquelle R représente:
- ou b.ien un radical Ra, Ra représentant un radical
-(CH2)n-S-R2, dans lequel R2 représente les radicaux:
NH ,NH
-C ~ ou -C~
\ NH NH-NH2
ces radicaux pouvant etre sous une forme protonée et n représen-
te un entier de 1 a 4 ;
- ou bien un radi.cal R~, Rb représentant soit un radical
-~CH2)n-S-CN dans lequel n représente un entier de 1 à 4, soit
un radical -CHF2;
Rl represente un groupement choisi dans le groupe
constitué par:
- le radical -CH2-S-R' dans lequel R' représente un
radical hétérocyclique suhstitué ou non substitué, conkenant
de l'azote, ou un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
~ radi.caux .ic~oxym~hyle ot
- le radical azidomëthyle; et A represente:
soit un atome d'hydrogene ou un groupement ester ~aci-
lement clivable,
soit lorsque R xeprésente Ra, le groupement C02A peut
aussi représenter l'anion -C02 / s
, ~"~
90it, lorsque R represente Rb, A peut aussi représenter
un equivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magn~lum,
d'ammonium ou d'une base organique aminee.
L'inv~ntion a egalement pour objet les sels d'addition
non toxiques des produits de formule I avec les acides organiques
ou mineraux pharmaceutiquement acceptablesO
Parmi- les valeurs possiblas de Rl, on peut aussi citer
les substituants ~CH2-S-R' dans lesquels R' représente les
valeurs 1,2,3 - 1,2,5~ 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle, l-H
tetrazolyle, 1,3-thia201yle, 1,2,3, - 1,2,4 ou 1,3,4;triazolyle;
1,2,3 - 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux
étant non substitues ou substi~ues par un ou plusieurs radicaux
choisis dans le groupe formé par les radicaux mathyle, ethyle,
propyle, isopropyle, mathoxy, athoxy, propyloxy, isopropyloxy,
amino, hydroxycarbonylméthyle, dimethylaminoethyle et diethyl-
aminoethyle. R' peut egalement representer un radical acetyle,
propionyle ou butyryle.~~-~ ~~-~~ - ~ ~ ~ ~
.... _ . .. .. .. . . __ . _ . .. . .. .
3~
Comme esters facilement clivables, on peut citer les
esters formes avec les radicaux méthoxy-methyle, ethoxy-méthyle,
isopropoxy-méthyle, ~ methoxyethyle, ~-ethoxyethyle, methylthio-
methyle, ethylthiomethyle, isopropylthiomethyle, pivaloyloxy-
methyle, acetoxyme-thyle, propionyloxyméthyle, isobutyryloxy-
méthyle, isovaléryloxymethyle, propionyloxye-thyle, isovaleryloxy-
éthyle, l-acétox~éthyle, l~acétoxypropyle, l-acetoxybutyle, 1-
acetoxyhexyle, l-acetoxyheptyle.
Parmi les sels formés avec les bases, on peut citer ceux
formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium,
de calcium, de magnesium, d'ammonium. On peut e~alement citer,
ceux formes avec les bases organiques parmi lesquelles la
triméthylamine, la diethylamine, la trié-thylamine, la méthyl--
amine, la propylamine, la ~,N-diméthyl-éthanolamine, le tris
(hydroxymethyl) aminomethane, l'ethanolamine, la pyridine, la
picoline, la dicyclohexylamine, le N',N'-dibenzylethylènediamine,
la morpholine, la benzylamine, la procalne, la lysine, l'ar-
~inine, l'histidine, la N-methylglucamine.
Les produits de formule I, cites ci-dessus, peuvent se
presenter sous forme de sels d'acides or~aniques ou mineraux
puisque ces produits contiennent au moins un radical amino
saliflable.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les
produits de formule I, on peut citer, entre autres, les acides
acetique, trifluoroacetique, maleïque, tartrique, methanesul-
fonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique,
bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique.
Parmi les produits de formule I telle que deinie
ci-dessus, l'invention vise notamment ceu~ dans lesquels R
_ 3 _
. , .
`:
représellte:
- ou bien un radical -CH2-S-R" dans ]equel R" représente un
radical l-méthyl 1 ~H) tétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4-thia-
diazolyle,
` - ou bien un radical acétoxyméthyle,
- ou bien un radical azidométhyle,
ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec les acides
organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables.
L'invention vise spécifiquement aussi les produits
de formule I, dans laquelle R représente soit un radical:
DNH
-(CH2)2-S~C \ sous une forme éventuellement protonée,
NH2
soit un radicaI -CHF2 et Rl représente un atome d'hydrogène,
un radical l-méthyl l~H)tétrazolyl thiométhyle ou 2-méthyl
1,3,4-thiadiazolyl thiomethyle, un radical acétoxyméthyle ou
un radical azidométhyle.
L'invention vise encore plus spécifiquement les
produits décrits dans les exemples et spécialement l'acide
3-acétoxyméthyl 7-~/2-~2-amino thiazol-4-yl)2-/2-~amino imino
méthylthio)/éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique
(isomère ~y~) sous forme de sel interne ou de sel avec un acide
minéral ou organique et ses esters avec les groupements facile-
ment clivables et l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-~2-amino
thiazol-4-yl) 2-difluorométhoxyimino/ acétamido/ ceph-3-ème
4-carboxylique, isomère ~y~, ses sels avec les métaux alcalins,
alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques
aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables,
ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques.
Il est entendu que les produits de formule I précé-
demment cités peuvent exister
r ~ 4 ~
3~7
- soit sous la forme indiquée par la dite formul.e I,
- soit sous la forme des produits de formule Iz:
H
H Iz
S
CONH S~
o N~
R C02A
La présente invention a également pour objet un
procédé pour préparer les produits de formule I objet de
l'invention. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite
un produit de formule II:
~HR'2
S N
COWH~
~ R
R3 C2Al
dans laquelleR'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement
protecteur du radicalamino, Al represente un atome d'hydrogène
ou un ester facilement clivable, Rl a la signi~ication indiquée
précédemment et R3 représente un atome d'hydrogène ou bien un ra-
dicalR'3, R'3 représentant un radical -(CH2)n-Hal dans lequel
n représente un entier de 1 à 4 et Hal represente un atome
d'halogène,
a~ soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un
produit de formule Hall-CHF2 dans laquelle Hall représente
un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de
;
Ji
formule III:
~HR'2
S N III
CONI ~ \ /S'J -R
-CHF2
C2Al
dans laquelle Al, Rl etR'2 ont la signification précédente,
b) soit, lorsque R3 représente R'3, par la thiourée, ou par un
produit de formule:
~ NH-NH-R4
S=C~
NE~2
dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du ra-
dical amino, ou bien encore par un produit de formule N-C-S-R5
dans laquelle R5 représente un groupement ammonium ou un atome
de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule III':
: ~HR'2
- ~
: S N
III'
CONH ~ S
\~R
( 2)n RC C2Al
dans laquelle Rl,R'2et Al ont la signification précédente et
RC représente les radicaux:
~ NH ~ NH-NH-R4
-C ; -C ~ ou nitrile,
NH2 NH
lesdits produits de formule III dans laquelleR'2 et Al repré-
i . .~;
`,, ~;
37
sentent chacun un atome d'hydrogène ainsi que les produits de
formule III' dans laquelle R2 et Al représentent chacun un
atome d'hydrogène et Rc est différent du radical NEI-NH-R4
-C~
` NH
correspondant à des produits de formule I dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène et R ne représente par le
NH
radical -C , que l'on estérifie ou salifie le cas
NH-NH2
échéant par une base ou par un acide,
et l'on traite lesdits produits de formule III ou
III' dans laquelle l'un au moins des substituants R2 ou Al
est différent d'un atome d'hydrogène et ceux de formule III',
dans laquelle Rc représente le groupement / NH-NH~R4,
NH
par un ou plusieurs agents choisis pa~mi les agents d'hydrolyse,
d'hydrogénolyse et la thiourée, pour obtenir des produits
de formule générale T ':
~H2
,~
S N I'
""CONH~
o~ ~R
R C2H
dans laquelle R et Rl ont la signification indiquée precédemment
et correspondant à un produit de formule I dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène, produits de formule I' que,
le cas échéant, l'on estérifie ou salifie par une base ou par
~'9~
un acide.
Dans le produit de formule II, le groupement protec-
teur du radical amino que peut représenter R2 peut être, par
exemple, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que
- ~ préférentiellement tert-butyle ou tért-amyle; R2 peut également
~.
représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle
aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle.
Parmi les groupements acyles aliphatiques, on peut
citer les groupes alcanoyles inférieurs tel que par exemple,
formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéry-
le, isovaléryle, oxalyle, succiny]e, pivaloyle, ainsi que les
groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par
exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle,
l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxy-
carbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, tert-
pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle.
Parmi les groupements acyles aromatiques on peut citer
les groupesbenzoyle, to]uoyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle,
ainsi que lesgroupements phénylacétyle, phénylpropionyle, les
groupes arylalcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles peuvent être substitués par
exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor
tel que par exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloro-
acétyle, tri~luoroacétyle ou bromoacétyle.
Le substituantR'2 peut également représenter un groupe-
ment aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle,
phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle.
Le substituantR'2 peut également représenter un groupe-
ment haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituantR'2 peut également représenter un groupe-
ment chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert-butyl ben-
3~
~oyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle.
Le substituantR'2 peut également représenter un groupe-
ment méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle
ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhausti-
ve. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des
amines, groupements connus notamment en chimie des peptides,
peuvent également être utilisés.
Parmi les valeurs de -CO2Al, on peut citer notamment
les es~ers formés avec les radicaux alkyles tels que les esters
butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique.
On peut également citer les esters acétoxyméthylique,
propionyloxyméthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxymé-
thylique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyl-
oxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.
On peut citer également les esters 2-mésyléthylique,
2-iodoéthylique, ~ -trichloroéthylique, vinylique, allyli-
que, éthynylique, propynylique, benzy:Lique, 4-métho~y benzylique,
4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique,
3,4-dimé~hoxy benzylique.
On peut citer également les esters phénylique, 4-chlo-
rophénylique, tolylique ou tertbutylphénylique.
L'atome d'halogène que représente Hal est de préférence
le brome ou l'iode.
L'action d'un produit de formule HallCHF2 sur un pro-
duit de formule II dans lequel R3 représente un atome d'hydro-
gène est effectuée de pré~érence en présence d'une base telle
que la soude, la potasse, un carbonate ou un carbonate acide
de sodium ou de potassium.
On peut opérer par exemple dans un solvant organique
tel que l'éthanol anhydre, le dioxanne, le méthanol, l'isopropanol,
, . , _ g _
le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces sol~ants.
Le groupement protecteur du radical amino représenté
par R4 peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour
le substituant R'2.
L'action de la thiourée, d'un produit de formule
NH-NH-R4
S=C ou N--C-S-R5 sur un produit de formule II
NH2
dans laquelle R3 représente un radical -(CH2)n-Hal est effectuée
de préférence dans un solvant organique tel que l'hexaméthyl
phosphoro triamide, le chloroforme, le diméthyl formamide,
llacétone ou le dioxanne.
On peut également opérer en présence d'une base.
En l'absence de base, on obtient préférentiellement un produit
de formule IIII sous forme d'un halohydrate de l'acide H-Hal
correspondant à l'halogène représenté par le substituant Hal.
La transformation des produits de formule III et III'
dans lesquels l'un au moins des groupementsR'2 et ~1 représente
un groupement éliminable, ainsi que des produits de formule III'
dans lesquels le groupement Rc représente
/ NH-NH-R4
-C ~ a pour but d'éliminer les groupements R2, A
NH
et R4.
L'élimination des groupementsR'2 et R4 est réalisée
par exemple par hydrolyse.
L'hydrolyse peut être acide ou basique. On peut
également utiliser de l'hydrazine.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour
éliminer les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycar-
bonyle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle
, --10--
. ~ ,;,
3~
ou t~butyloxycarbonyle, les groupernents aryalcoxycarbonyle
éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les
groupements trityle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle.
L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi
dans le g~oupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène
sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoro-
acétique.
On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux
ou organiques.
L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement
pour éliminer les groupements acyles tels que trifluoroacé-
tyle.
La base que l'on utilise de préférence est une base
minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude
ou la potasse.
On peut également utiliser la magnésie ou la baryte
ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que
les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium.
On peut également utiliser l'acétate de sodium ou
de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de
préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Les groupementsR'2 et R4 peuvent également être éliminés
par le système zinc-acide acétique (par exemple le groupement
trichloroéthyle).
Les groupements benzhydryle et benzyloxycarbonyle sont
éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un ca-
talyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de
la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réac-
tion décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508. 1968).
On peut également utiliser d'autres moyens de dépro-
--11--
" ~ 9 ~,,
tection de l'amine connus de la littératu~e.
L'inventiona plus spécialement pour objet le procédé
décrit ci-dessus, caractérisé en ce que llon met en oeuvre
des produits dans lesquelsR~2 est choisi dans le groupe constitué
par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle,
tert-butylo~ycarbonyle et benzyloxycarbonyle.
L'élimination du radical Al lorsque celui-ci est diffé-
rent d'un atome d'hydrogène est réalisée dans des conditions
semblables à celles décrites précedemment pour llélimination
deR'2 ou R4. On peut utiliser entre autres l'hydrolyse acide
ou basique. On utilise préférentiellement llhydrolyse acide
pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement
substitués ou aralkyle éventuellement substitués.
On peut choisir l'acide utilisé dans le groupe con3titué
par les acides chlorhydrique, formiquer trifluoroacétique ou
p-toluène sulfonique. Les autres valeurs du radical ~l sont
éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier.
On opère de préférence dans des conditions modérées,
c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement.
Naturellement on peut, lorsque par exempleR'2, R4 et
Al sont des groupements éliminables appartenant à des types
différents, faire agir sur les produits III ou III', plusieurs
agents envisagés dans les énumérations précédentes.
Lors des réactions décrites précédemment, une fraction
des produits obtenus peut être constituée par des produits
ceph-2 ème.
On procède, dans ce cas, à la transformation de la
frac~ion de produits ~2 en produits ~3. On opère alors selon
un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau
céphème.
Le schéma est le suivant: le produit contenant une
-12-
~ t~3~
partie de ~2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde
correspondant. On utilise de préférence un peracide tel que
l'acide métachloroperbenzo~que. Le passage du sulfoxyde de Q2
au sulfoxyde de ~3 se falt en présence d'un solvant hydroxylé
ou d'eau.
La réduction du sulfoxyde ~3 est ef~ectuée en présence
d'un halogénure d'acide ou du trichlorure de phosphore.
Ce type de passage des produits ~2 aux produits Q3 a
été décrit par exemple par:
KAISER et Coll. J~Org. 35, 2430 (1970) et SPRY et
Coll. J.Org. 40, 2411 (1975) ou dans les brevets américain
3.705.897 au allemand 1.937.016.
La salification des produits de formule I' dans
lesquels R représente Rb peut être effectuée selon les méthodes
usuelles.
La salification peut par exemple être obtenue par
action sur ces acides ou sur un solvat: (par exemple le solvat
éthanolique) ou un hydrate de cet acicle, d'une base minérale
telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate
acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou
de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides
minéraux tel que le phosphate tri-sodique. On peut également
faire appel à des sels d'acides organiques.
Comme sels d'acides organiques on peut mentionner par
- exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques,
linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de
préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques
peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel
que l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux
aryles comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou
plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes
337
d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement
chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxy-
carbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxy-
carbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux
aryloxy, de préférence phénoxy. ~
De plus on peut utiliser comme acides organiques des
acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des
acides benzo~ques substitués, de préférence par des radicaux
alkyles inférieurs.
Comme exemples de tels acides organiques on peut men-
tionner les acides formique, acétique, acrylique, butyrique,
adipique, isobutyrique, n-caproique, isocaproique, chloro-
propionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3-
thiétnylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester
monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique,
heptanoique, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3-
hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyri-
que, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique,
4-éthylbenzo~que, 1-propylbenzo~que.
~0 On utilise cependant de préférence comme sels de sodium
l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le di-
éthyl acétate de sodium.
- La salification peut également être obtenue par action
d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine,
la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol-
amine ou le tris (hydroxy méthyl)amino méthane. Elle peut être
aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine,
l'éthanol amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine,
la p~ocaine, l'histidine, la N-méthyl glucamine, la morpholine
et la benzylamine.
Cette salification est réalisée de préférence dans
-14-
33~
un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther,
éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristalli-
sée selon les conditions réa^tionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence
en faisant réagir les acides li~res avec l'un des sels des
acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de
préférence avec l'acétate de sodium.
La salification des produits de formule I' par un
acide minéral ou organique, peut être effectuée selon les
méthodes usuelles.
On peut faire agir sur les produits de fromule I'
un tel acide minéral ou organique.
L'estérification éventuelle des produits de formule
I' est e~fectuée dans les conditions classiques. On opère,
en générale, en faisant réagir l'acide de formule I' avec un
dérivé de formule Z-R6 dans laquelle Z représente un radical
hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore, bro-
me, iode et R6 désigne le groupement ester à introduire,
groupement dont une liste non limitative ~igure ci-dessus.
L'invention a également pour objet une variante du
procédé de préparation des produits de formule générale I telle
que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on traite
un produit de formule IV:
NHR'2
S N IV
~ 2H
N
- O-R3
dans laquelleRl2représente un atome d'hydrogène ou un groupement
~.
8~33~
protecteur du radical amino et R3 représente un atome d'hydrogène
ou un radical R'3, R'3 représentant un radical -~CH2)n-Hal dans
lequel Hal représente un atome d'halogène et n représente un
entier de 1 à 4,
a) soit, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, par un
produit de formule Hall-CHF2 dans lequel Hall représente un
a'come de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de
formule:
NHR'2
S ~ N V
"~ ", C02H
N \
O-CHF2
dans laquelleR'2 a la signification précédente,
b) soit, lorsque R3 représente R'3 par la thiourée, ou par un
produit de formule:
/ NI~-NH-R4
S=C\
NH2
~20
dans laquelle R4 représente un groupement protecteur du
radical amino ou bien encore par un produit de formule
N-C-S-R5 dans laquelle R5 représente un groupement ammonium
- ou un atome de métal alcalin, pour obtenir un prodùit de
formule V'
N~R'2
S ~N V'
\= ~ C02H
O-(cH2)n-s-Rc
dans laquelleR'2 a la signification précédente et Rc repré-
-16-
8.~3~7
sente les radicaux:
Nll / MH-NH-R4
-N ; -C ~ ou nitrile;
NH2 NH
.~ produits de formule V et V' que llon fait agir, tels quels
ou sous forme de dérivé fonctionnel, sur unproduit de formule
VI:
H2N ~ S~
l I ¦ VI
~ N ~ Rl
C2Al
dans laquelle Al représente un atome d'hydrogène ou un ester
facilement cli.vable et Rl a la signification indiquée précé-
demment, pour obtenir respectivement les produits de formules
III et III' précédemment définies que l'on traite, le cas
échéant de la même façon que décrit ci-dessus.
L'action des produits de formule Hall-CHF2 sur les
produits de formule IV dans laquelle R3 représente un atome
d'hydrogène et de la thiourée, des produits de formule
.20 / NH-NH-R4
S=C \ et des produits de formule NEC-S-R5 sur les
produits de formule IV dans laquelle R3 représente un radical
-(CH2)n-Hal est effectuée dans les mêmes conditions que celles.
décrites précédemment pour l'action des mêmes produits sur les
produits correspondants de formule III.
Le dérivé fonctionnel du produit de formule V ou V'
peut être un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte,
un amide ou un ester activé.
Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par
exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle ou le
-17-
33~7
chlorure de tosyle. Comme exemple dlester activé on peut
rnentionner l'ester formé avec le 2,A-dinitrophénol ou celui
forme avec ]e l-hydroxybenzo/l/triazole. Comme exemple d'ha-
l~génure on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut également citer l'azide d'acicle ou l'amide
d'acide.
L'anhydride peu~ être Eormé in situ par action de
carbocliimides N,N-disubstitués par exemple la N,N-dicyclohexyl
carbodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence
dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétra-
hydrofurannel le chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhy-
dride mixte formé par action du chloroformiate d'isobutyle, Oll
réalise la réaction d'acylation de préférence en présence d'une
base telle la soude, la potasse, les carbonates et carbona~es
acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium, la
triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méithyl
morpholine.
La température de réaction est en général inférieure
ou égale à la température ambiante.
La transformation des produits de ~ormule III et III'
en produits de formule I correspondants est e~fectuée dans
les conditions décrites ci-dessus.
L'invention a plus spécialement pour objet le procéde
décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre
des produits dans lesquels le substituantR'2 est choisi dans
le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle,
tert-pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle et benzyloxy-
carbonyle.
:~ -18-
Les produits de formule générale I et leurs sels
d'addition avec les acides minéraux ou organiques, possèdent
une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (~)
telles que les staphylocoques, les streptocoques et, no~amment,
sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité
sur les bactéries gram (~), notamment, sur les bactéries coli-
formes, les pseudomonas, est particulièrement remarquable~
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à
être utilises comme médicaments dans le traitement des affections
à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies
telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes
de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppu-
rantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aig~es
primitives ou post grippales bronchopneumonie, suppuration
pulmonaire.
Ce~produi-ts peuvent également être utilisés comme
médicaments dans le traitement des collibacilloses et inec-
tions associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella,
à Salmonella et à Pseudomonas et dans d'autres affections pro-
2p . voquées par des bactéries à gram (-).
Les pr~duits de formule I, tels que définis ci-dessus,
ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec les acides
minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, peuvent
donc être utilisés à titre de médicaments et, notamment, de
médicaments antibiotiques.
Parmi ces médicaments, on retient notamment ceux
contenant les produits de formule I et leurs sels d'addition
non toxiques avec les acides minéraux ou organiques.pharmaceu-
tiquement acceptables, formule I dans laquelle R1 représente:
- ou bien un atome d'h~drogène,
- ou bien un radical -C~2-S-R" dans lequel R" représente
-19-
~8~37
un radical l-méthyl l~)tétrazole ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle,
- ou bien un radical acétoxymé~hyle,
- ou bien un radical azidométhyle,
ainsi que les produits de formule I dans laquelle R représente
soit
/ NH
un radical -(CH2)2-S-C ~ sous une forme éventuelle-
NH2
ment protonée, soit un radical -C~IF2 et Rl représente un atome
d'hydrogène, un radical l-méthyl l(H)tétrazolyl thiométhyle
ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolylthiométhyle, un radical acétoxy-
méthyleou un radical azidométh~le et, tout particulièrement,
l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-t2-amino thiazol-4-yl)2-/2-
(amino imino méthylthio)/éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-
carboxylique, isomère s~n, sous forme de sel interne ou de sel
avec un acide minéral ou organique et ses esters avec les groupe-
ments facilement clivables, pharmaceutiquement acceptables et
l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-difluoro-
méthoxyimino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~X~,
~0 ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium,
l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec
l.es groupements facilement clivables ainsi que ses sels avec les
. acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.
Les produits de formule I, pharmaceutiquement accep-
tables, peuvent donc être utilisés pour préparer des compositions
pharmaceutiques, renfermant, à titre de principe actifs, l!un
au moins desdits produits.
Ces compositions peuvent être administrées par voie
buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application
topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter
-20-
3 3 ~
sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine
humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés,
les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations
injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont
préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes
actifs peuvent y être incorporés a des excipients habituellement
employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc,
la gomme arabique, le lactose,l'amidon, le stéarate de magnésium,
le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras
d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les
glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants,
les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous
forme d'une poudre destinée à être disso~te extemporanément
dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile
apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'afEection
traitée, le sujet en cause, la voie dladministration et le
produit consideré. Elle peut être, par exemple, comprise entre
2G 0,250 g et 4 9 par jour par voie orale, chez l'homme, avec
le pr~duit décrit à l'exemple 1 ou 9 ou encore comprise entre
0,500 g et 1 g, trois fois par jour par voie intramusculaire.
Les produits de formule I et leurs sels peuvent égale-
ment être utilisés comme désinfectants des instruments chirur-
gicaux.
Le procédé de l'invention permet de préparer des
produits industriels nouveaux, utiles, notamment, dans la prépa-
ration des produits de formule I, à savoir
a) les produits de formule IIIa:
-21-
37
NHR~2
S N IIIa
CONH
\O N \ ~ R
~CHF2 T
CO 2Al
isomère ~y~l
dans laquelle Rl et Al ont la signification indiquée ci-
dessus et R"2 représente un groupement protecteur du radical
amino,
b) les produits de formule III'a:
NHR"
~.
S N
:ONH ~ ~ III'a
N N \ ~ R
(CM2)n S Rc O2A
isomère syn,
dans laquelle n, Rc, Rll Al on la signification indiquée
ci-dessus et R"2 a la signification précédente
c) les produits de formule V:
NHR'2
S N V
` `\
O-CHF2
isomère ~y~l
dans laquelleR'2a la signification indiquée ci-dessus et
d) les produits de formule V':
-22-
37
~ '2
S\ ~ V'
=~ C02H
~O~
( 2)n cisomère syn,
dans laquelle n,R'2 et Rc ont la signification indiquée
ci dessus.
Les produits de ormule II utilisés au départ peuvent
être obtenus, par exemple, de la façon suivante:
a) Les produitsde-formule II dans laquelle R3 repré-
sente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus en .traitant
un produit de formule A:
NHR 2
S IN A
C02H
N\
OH
produit décrit par exemple dans le brevet français 2.383.188,
. par le 2-méthoxypropène pour obtenir un produi.t de formule:
~ ~ ~'2
S N
~ .
~ C02H
\ 1 3
--Cl-OCH3
! CH3
que l'on fait agir, par exemple, sous forme d'un dérivé fonc-
tionnel tel que l'anhydride symétri~ue, sur un produit de formule:
-23-
3.¢~37
ll2~" ~S~
~1
C2Al
pour obtenir un produit de formule:
NHR'2
N
~ CON~
~ O N~
CH3
Cl-OCH3 C2Al
que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide
chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule:
NHR'2
~ ~ IIa
OH ~ Rl
C~2 1
correspondant à un produit de formule II dans laquelle R3
représente un atome d'hydrogène.
b) Les produits de formule II dans laquelle R3 repré-
sente un radical -(CH2~n-Hal sont obtenus en ~aisant agir un
produit de formule Hal~(CH2)n-Hal sur le produit de formule IIa
ci-dessus.
Les produits de formule IV dans laquelle R3 repré-
sente le radical -(CH2)n-Hal sont obtenus en faisant agir un
produit de formule Hal-(CII2)n-Hal sur un produit de formule
A.
-2~-
h' ~ 3 ~
En plus des exemples suivants qui ill~strent l'inven-
~ion sans toutefois la limiter, les produits de formule
NH2
,~
S N
CONH ~ ~
O ~ H
R CO2A
dans laquelle A a la signification précédente et R représente:
~,NH 2
- (CH2) 2-S-C~ ou -CEIF2
NH
constituent de~ substances supplémentaires pouvant etre obtenues
par l'invention.
EXEMPLE 1: Trifluoroacétate de l'acicle 3-acétoxyméthyl 7-/~
(2-amino th_azol-4-yl) 2-/~2-_~ ino imino méthyl thio) éthoxy/
imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxyliq~e (isomère syn).
. _ . . . _ _ _ ... ... _ ~ _ . .
STADE A: Aclde 2-(2-tritylamino thlazol-4-yl) 2-~
(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique isomère ~y~
________ ______________________________~____________________
~(sous forme de seI lnterne).
On agite pendant 27 heures, à température ambiante
et à l'abri de la lumière, 4,6 g d'acide 2-(2-iodo éthoxy)imi-
no 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère s~n, sol-
vaté au dichloréthane, 1 g de thiourée et 20 cm3 d'hexamé-
thylphosphorotriamide. On verse le mélange dans 320 cm3 d'éther
isopropylique. La gomme précipitée obtenue est reprise par
de l'éther isopropylique puis par de I'eauO On essore, lave
à l'eau, sèche et obtient 3,5~ g de produit F = 260C.
SPECTRE R.M N (CF CO D)
- ' 3 2
-CH2S- : triplet centré sur 3,57 p.p.m. J = 6 Hz
-25-
337
-N-O-CH2 : triplet centré sur 4t72 p.p.m. J - 6 Hz
S rADE_B: Iodhydrate de 3-a_etoxymethyl 7-~2-~2-
trltylamino _hlazol-4-xlL 2-~(2-amino imino methylthlol ethoxy
imlno~ac~tamido~ce~h-3-eme 4-carboxylate de benzhydryle.
On agite 10,63 g du produit obtenu précédemment, 4,14 g
d'iodhydrate de pyridine, 8,24 g de dicyclohexylcarbodiimide,
7 g de 7-amino 3-acétoxymé-thyl cèph-3-ème 4-carboxylate de
benzhydryle et 60 cm3 de diméthylformamide anhydre. Après
25 minutes à 15C et 10 minutes à température ambiante, le
mélange réactionnel est essoré et l'insoluble lavé par du
chlorure de méthylène. On élimine le chlorure de méthylène
du filtrat sous pression réduite à 45C maximum, verse le ré-
sidu liquide dans l litre d'éther isopropylique et agite.pen-
dant 20 minutes. On décante, enlève le surnageant, reprend
le précipité par de l'éther isopropylique et agite pendant
20 minutes la suspension. Après décantation, l'insoluble est
dissout dans le méthanol. On précipite par de l'éther éthylique,
agite pendant 70 minutes, essore, rince à l'éther, sèche et
obtient 18,2g de produit.
F (décomposition): ~ 194C.
STADE C: Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl
____~__ ____________________________________ ___ _
7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~2-(amino imino méthyl thio)
__ __ _____________ ____ _____ ___ _______________ _______
éthoxy~imino/acétamido/cè~h-3-ème 4-carboxyli~ue (isomère syn).
______ ____________ ___
On agite 7,5 g du produit obtenu ci-dessus et 75 g
d~acide trifluoroacétique pendant 3 minutes à temperature am-
biante, essore l'insoluble et recueille le filtrat dans 1,2 1
d'éther glacé. Après 15 minutes à températur.e ambiante, on
essore le précipité formé, le dissout dans du méthanol et le
reprécipite par addition d'éther, agite 15 minutes, essore,
rince à l'éther, sèche et obtient 2,19 g de produit attendu.
F (décomposition) = 256C.
-26-
8~3~7
SPECTRE R.M.N. ~C D ) SO
- 3 2
-OAC : 2,02 p.p.m. singulet
N-O-CH2- : ~,25 p.p.m.
H5 thiazole : 6,78 p.p.m. singulet
SPECTRE I.R. (NUJOL-marque de commerce)
~ lactame : 176 a cm 1
Amide II + hétérocycle : 1538 cm 1
SPECTRE U.V. (EtOH,HCl N/10)
max. 262 nm El : 291
L'acide 2-(2-iodoéthoxyimino)2-(2-tritylamino
thiazol-4-yl)acétique isomère ~X~ utilisé au départ de 1'exemple
1 est décrit dans le brevet belge n 875.217.
EXEMPLE 2: Trifluoroacétate de l'acic!e 3-acétoxyméthyl 7-
/~2-(2-amlno thiazol-4-Yl) 2-/2-(amlno imino méthyl thio)
éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (isomère sy_).
STADE A: Iodhydrate du 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-trityl-
amino thiazol-4-yl) 2-~(2-amino imino méthyl thio) éthoxy imino~
________________ _ ___ ______________.____ _____________ ______
acétamido/cè~h-3-ème-4-carboxylate de benzhydryle.
____________ __~_____________ _______._____ __ __
On agite pendant 32 heures, 870 mg de 3-acétoxyméthyl
7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-iodoéthoxy) imino/
acétamido/cèph-3 ème 4-carboxylate de benzhydryle, 131 mg de
thiourée et 1,7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre. On
ajoute, en agitant, 75 cm3 d'éther isopropylique puis après
décantation, 45 cm3 d'éther éthylique et essore pour obtenir
1,229 g de produit solvaté. F ~ 100C.
SPECTRE R.M.N. (C DC13)
O.A.C. : 2,0 p.p.m. singulet
CH2S : de 3,33 à 3,83 p.p.m.
OCH2 : 4'5 p.p.m.
C~H2 OAC : 4,88 - 4,98 p.p.m.
H en position 6 : doublet 5,14 p.p.m. J = 5 HZ
-27-
~`
8~3~'7
Il en position 7 5,83 - 6,08 p.p.m.
H en position 5 (thiazole : syn) 6,78 p.p.m. singulet
s~rADE B: Trifluoroacétate de l'aclde 3-acétoxyméthyl
7~/2-~2~amlno thlazol-4-yl) 2-/2-(amino imino méthyl thlo)
éthoxy lmino~acetamido~ceph-3-eme-4-carboxyli~ue (lsomere syn).
On agite pendant 3 minutes à température ambiante
450 mg du produit obtenu ci-dessus et 4,5 cm3 d'acide tri-
fluoroacétique, essore l'insoluble, recueille le filtrat dans
45 cm3 d'éther éthylique glacé et agite 15 minutes. On essore,
rince à l'éther et reprend le précipité dans 0,8 cm3 de méthanol,
ajoute 8 cm3 d'éther, agite 15 minutes, essore, rince à l'éther,
sèche et obtient 100 mg de produit F (décomposition) 256-258Co
SPECTRE R.M.N. ~C D ) SO
_ 3 2
~c 2,02 p.p.m. singulet
proton en 5 du thiazole : 6,77 p.p.m. singulet
SPECTRE_I.R. (NUJOL)
~ lactame 1769 cm 1
amide II + hé~érocycle : 1534 cm 1
Spectre U.V. (EtOH HCl N/10?
Max. 259 nm El = 327
L'ester de benzhydryle de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-
tritylamino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy)imino/acétyl/amino/
ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn est décrit dans le brevet
belge n 875.217.
EXEMPLE 3: Acide 3-acétoxyméthyl 7-/~2=(2-aminothiazol 4-
Yl? 2-/(2-amino imino methylthio) éthoxy/imino/acétamido/cèph-
3-ème 4-carbox~yllque ~sous forme de iodhydrate)
Pendant 36 heures et demie, on agite à température
ambiante 130 mg de trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl
7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-iodoéthoxy)imino/acétamido/
cèph-3-ème 4-carboxylique, 28 mg de thiourée et 0,37 cm3 de
-28-
.~
;. ..~,, ~
37
diméthyl formamide. On précipite la solution avec 3 cm3 d'éther
isopropylique, décante, reprend la gomme formee par de l'éther
isopropylique, puis de l'éther éthylique enfin avec de l'acétate
d'éthyle. On essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et
obtient 133 mg de produit que l'on purifie dans l'acétate
d~ethyle pour obtenir 85 mg de produit attendu Fi ~ 250C.
SPECTRE R.M.N. (C D3)2SO
OAC : 2,02 p.p.m. singulet
N-O-C~l2- : triplet 4,28 p.p.m. J = 6 Hz
H en position 6 : doublet 5,16 p.p.m. J = S Hz
H en position 7 : 5,68 à 5,88 p.p.m.
Proton en 5 du thiazole : 6,82 p~p.m. singulet
SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10)
Maximum à 220 nm El = 444 ~ 29.800
Inflex à 2S5 nm El = 262 ~ 17.600
Le trifluoro acétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-
amino thiazol-4-yl)2-/(2-iodoéthoxy)i!nino/acétamido/cèph-3-
ëme 4-carboxylique, isomère syn est décrit dans le brevet belge
n 875.217.
EXEMPLE 4: Acide 3-~(1-mé~yl lH-tétrazol 5-yl) thiom__~y~
7-//2-_(2-aminothiazol 4-yl) 2~/(2-amino_imlno méthylthio)
éthoxy/imino~acétamido/cèph-3-ème 4-carboxylique (sous forme
de sel lnterne).
STADE A: Acide 3-~(1-me-thyl lH-tetrazol 5-yl)thio-
methyl~ 7-~2-12-trltylamlnothiazol--4-yl) 2-/(2-amlno lmino
me_hylt_lo) ethoxy~lmino~acetamido~ceph-3-eme 4-carboxyli~ue
~sous forme _e sel_lnterne).
On mélange ~60 mg d'acide 7-amino 3-/(1-méthyl lH-
tétrazol 5-yl) thiométhyl/ cèph-3-ème 4-carboxylique et 10 cm3
de diméthylformamide anhydre, agite 10 minutes, refroidit à
+ 15C et ajoute par fractions en 5 minutes, sous agitation,
-29-
-
3~7
260 mg de triéthylène diamine~ Après 3 minutes on ajoute
rapidement 1,68 g d'iodhydrate cle pyridine, agite 2 min~tes,
ajoute 1,06 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(2-
amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique, agite 5 minutes
et à 15C ajoute d'un seul coup 840 mg de dicyclohexylcarbodiimide.
Le mélange est essoré après 45 minutes, le filtrat est versé
dans 250 cm3 d'eau glacée. On agite une demie heure, essore,
lave à l'eau, sèche et obtient 1,338 g de produit amorphe.
On agite pendant une demie heure, 1,23 g de ce dernier avec
10 cm3 de chlorure dé méthylène, essore l'insoluble, traite le
filtrat au charbon actif, essore, concentre le Eiltrat à sec
et obtient 857 mg de produit.
SPECTRE R.M.N. (C D ) SO
_ _- 3 2
-N-CH3 : 3,9 p-p.m-
Protons du trityle : 7,3 p.p.m.
SPECTRE I.R. (CHC13)
~ lactame : 1769 cm 1
Amide : 1674 cm 1
C2 ~ aromatique : 1600 cm 1, 1493 cm 1
Amide II + hétérocycle : 1525 cm 1
SPECTRE U~V. (EtOH HCl N/10)
Ma~. 271 nm Ei = 230
STADE B: Aclde 3-~(1-méthyl lH-tetrazol 5-yllthlomethyl~
7-~2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-~(2-amlno lmino méthylthlo~ethoxy~
lmlno~acetamido~cè~h-3-ème 4-car~oxyll~ue (so_s forme d_ sel
- interne).
On dissout 800 mg du produit obtenu cl-dessus dans
8 cm3 d'acide acétique aqueux à 92% en chauffant à 48-50C et
maintient cette température pendant 2 heures 1/4. On essore
l'insoluble et ajoute au filtrat 150 cm3 d'éther isopropylique,
agite 1/2 heure, laisse au repos une heure, essore/ lave à
-30-
3~
l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient
537 mg de produit Celui-ci est agité pendant une demie heure
avec 2 cm3 d'éthanol, puis avec 2,5 cm3 d'eau, enfin on reprend
les 325 mg obtenus par 2 cm3 d'acide acétique et ajoute, goutte
à goutte, 20 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'eau. Après agitation
pendant une demie heure, on essore et traite le filtrat au charbon
actif, essore, évapore et obtient un résidu que l'on reprend
plusieurs fois par de l'éthanol. On obtient 175 mg de produit
blanc F ~ 258 C.
SPECTRE R.M.N. (C D ) SO
- 3 2
Proton en 5 du thiazole (syn) 6,82 p.p.m. singulet
N-CH3 : 3,92 p-p-m-
N-OCH2 et CH2 -S- : 4,33 p.p.m.
H en position 6 et 7
H du ~ lactame : ~ 5 à 5,83 p.p.m.
SPECTRE I.R. (NUJOL)
~ lactame 1766 cm 1
C, amide 1667 cm 1
o
CO2~ 1597 cm 1
Amide II; 1533 cm
SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10)
Inflex. 223 nm El = 338
Max 263 nm El = 295 ~ = 17.700
Infl. 280 nm El = 255
EXEMPLE 5: Acide 3-azidométhyl 7-~/2-~2~aminothiazol-4-yl)
2-/2-(amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétamido~ce~h-3-ème
4-carboxyli~ue (sous forme de sel interne).
STADE A: Acide 3-azidométhyl 7-~2-12-tritylaminothia-
___ ___ _________________ ____ __ ______ ____________
zol 4-yl) 2-~(2-am1no lmino methylthio) ethoxy~1mino~acetam1-
do~cè~h-3-ème 4-carboxyligue ~sous forme de sel interne~
__ __ ________________ __ ___ ___ _____________________
-31-
.~, , ..~
3~
On agite pendant 15 minute~s 255 mg d'acide 7-amino
3-azidométhyl cèph-3~ème 4-carboxylique avec 3 cm3 de formamide
anhydre et ajoute, par fractions, 168 mg de triéthylènediamine.
A la solution obtenue on ajoute 412 mg de iodhydrate de pyridine
et refroidit le mélange à + 15C pour ajouter d'un seul coup
la solution suivante: 532 mg d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-
4-yl) 2-/(2-amino imino méthylthio) éthoxy imino/acétique,
207 mg d'iodhydrate de pyridine et 3 cm3 de diméthylformamide.
Aussitôt on ajoute 412 mg de dicyclohexylcarbodiimide et agite
20 minutes à 15C, 40 minutes à 20C, essore. On ajoute au
filtrat 100 cm3 d'eau et agite une demie heure, laisse une
demie heure au repos, essore, lave à l'eau, sèche et obtient
437 mg de produit brut. 432 mg de ce dernier sont purifiés par
agitation avec 8,6 cm3 de chloroforme pendant une demie lleure.
On essore, traite le filtrat au charbon actif, essore et évapore
le solvant et obtient 350 mg de produit.
SPECTRE I.R. (CHC13)
azide : 2160 cm 1
~-lactame : 1769 cm 1
amide : 1670 cm 1
CO2~ : 1600 cm 1
Amide II : lS21 cm 1
STADE B: Aclde 3-azidomethyl 7-~2-(2-aminothia~ol-4-
Yll 2-~2-(amino lmlno_methylthio~ ethoxy im1no~acetamido~ce~h_
3-eme 4-caLboxyligue lsous_forme de sel interne~
On chauffe à 46-50C pendant 2hl5, 344 mg du produit
obtenu précédemment et 3,5 cm3 d'acide acétique à 92%. On
traite au charbon actif et chauffe encore 30 minutes, essore
à chaud et ajoute 80 cm3 d'éther éthylique au filtrat. Après
15 minutes de repos, on essore, lave à l'éther et recueille
159 mg de produit F ~ 238C.
: ~ -32-
37
SPECTRE R.M.N. (C D )2SO
- 3
Proton en 5 du thiazole : 6,8 p.p.m. singulet
H en position 6 : doublet 5,06 p.p.m. J = 5Hz.
l en position 7 : apres traitement à 2El2O
doublet 5,67 p.p.m. J = 5Hz
SPECTRE I.R. (NUJOL)
~-lactame 1770 cm 1
I amide 1667 cm 1
N3 ~ 1
~ ) 2102 cm~
et CO2
C=C 1600-1535 cm 1
SPECTRE U.V. ~EtOH HCl N/10)
_
Infl. : 222 nm El = 325
Max. : 261 nm El = 3~9
Infl. : 280 nm El = 271
EXEMPLE 6: Aeide 3 /(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl)thio
méthy~7=~/2-~2-aminothiazol 4-yl)2-/~2-amino imino méthylthio)
. .
éthoxy~imino/aeétamido/eèph-_-ème 4-carboxyli~ue (sous de sel
interne)
STADE A: Aelde 3-~t2-methyl 1,3,4-thiadlazol 5-yl~
thiométhyl~ 7-~2-12-tritylaminothiazol 4-yl) 2-~ (2-amino
________ _ ___ __ ______ ________________ _____ _ _______
imino méthylthio)éthoxy~imino~aeétamido~cè~h 3-ème 4-earboxylique
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
(sous forme de sel interne~.
__________________________
On agite pendant 1/2 heure, 207 mg d'acide 7-amino 3 /(2-
méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl/eèph 3-ème 4-earboxylique
et 1,8 em3 de diméthylformamide, ajoute à 15C et par fractions,
90 mg de triéthylènediamine puis 252 mg de iodhydrate de pyridine.
A ee mélange on ajoute rapidement la solution obtenue en agitant
318 mg d'aeide 2-(2-tritylaminothiazol 4-yl) 2-/(2-amino imino
méthylthio)éthoxy imino/acétique, 252 mg d'iodhydrate de pyridine
-33-
i. .
et 1,8 cm3 de diméthylformamide puis, aussitôt, 252 mg de
dicyclohexyl carbocliimide. On agite 15 minutes à lSC et 30
minutes à 20C, puis essore l'insoluble. Le filtrat est ad-
ditionné de 120 cm3 d'eau, agité 15 minutes, essoré, lavé à
l'eau et sèché. On obtient 361 mg de produit brut que l'on
agite pendant une demie heure avec 20 cm3 de chlorure de
méthylène, essore, concentre à sec le filtrat. Le résidu est
repris par du chloroforme, traité au charbon actif et essoré.
Le filtrat est amené à sec sous argon et donne 171 mg de produit.
SPECTRE I.R. (NUJOI.)
!3-1aCtame : 1764 cm
amide : 1667 cm 1
aromatique et CO2 : 1599 cm 1, 1497 cm 1
amide II + hétérocycle : 1526 em 1, 1511 cm 1
SPECTRE U~V. (EtOH HCl N/10)
__.
Max. 271 nm El = 227 f = L9 500
STADE B: Aelde___~l2-méthy.L_~,3L4_thiadlazol 5-yl)thlo
methyl~7-~2-12-amlnothlazol 4-yl)2-~2-amino imino_methylthio)
éthoxy~imino~acétamido~cè~h-3-ème 4-carboxyli~ue ( SOU9 forme de
_____ _____ ____ ___ __ ________________ __ _____.___________
sel lnterne).
Pendant 2hl/2, on chauffe à 48C-50C, sous agitation,
171 mg du produit obtenu ci-dessus et 1,71 em3 d'acide acétique
à 92~. On filtre la solution, ajoute 30 cm3 d'éther isopropylique
au filtrat, agite 15 minutes, essore après 15 minutes de repos,
lave à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et
obtient 93 mg de produit F ~ 260C.
SPECTRE R.M.N.. (C D3)2SO
CH3-C : 2,67 p.p.m. singulet
N-OCH2 et CH2S (en 3) : 4,33 p.p.m.
H en positions 6 et 7 5,0 à 5,83 p.p.m.
du thiazole : 6,78 p.p.m. singulet
-3~-
~,~'
~B~37
S PECTRE I . R . ( NUJOL )
~-lactame 1760 cm 1
amide 1660 cm ~
co2~ 1613-1595 cm 1
amide II ~ hétérocyle 1531 cm
SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10)
Infl. 220 nm El = 312
Max. 265 nm El = 307
Infl~ 280 nm El = 273
EXEMPLE 7: Acide 3-acétoxyméthy]. 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl)
2-(2-thiocyanato éthoxy)imino~acétamido/cèph 3-ème 4-carboxylique
STADE A: Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-~1)2-~2-
_______ _______________ ____________..____ _______
thiocyanato ethoxy imlno~ acetl~ue.
Pendant 139 heures, on agite à -~15C, à l'abri de la
lumière 6,83 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy)imino 2-(2-~ritylamino
thiazol 4-yl) acétique isomère syn, solvate au dichlor-
éthane, 7,61 g de thiocyanate d'ammonium et 35 cm3 de diméthyl-
acétamide. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée
et ajoute 400 cm3 d'eau distillée puis 150 cm3 de solution
saturée de chlorure de sodium. On agite 2 heures, essore, lave
: à l'eau, sèche et obtient 4,55 g de produit brut~ Après deux
recristallisations dans l'acétate d'éthyle on obtient 3,44 g
de produit attendu. F = 194C.
STADB B: 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-trltylamlnothiazol-
4-yl~2-~(2-thiocyanato ethoxy)imlno~acetamido~ce~h-3-eme 4-
carboxylate de benzh~dryle.
______ _______ _____ __ __
On mélange 1,69 g du produit obtenu ci-dessus, 0,685 g
d'iodhydrate de pyridine, 1,16 g de 7 amino 3-acétoxyméthyl
cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et I,36 g de dicyclo-
hexylcarbodiimide. On ajoute aussitôt 17 cm3 de diméthylfor-
mamide, refroidit à 16C pendant 30 minutes, essore l'insoluble,
-35-
, L~. ~
33~7
ajoute 400 cm3 d)éther éthylique au filtrat, agite 5 minutes
et laisse reposer une heure. Après décantation, on lave la
gomme obtenue avec de l'éther puis ajoute 50 cm3 d'éther et
malaxe jusqu'à concretisation. On essore, lave à l'éther, sèche
et obtient 1,92 g de produit brut que l'on purifie par ehroma-
tographie sur silice en eluant par un mélange chloroforme-
aeétonitrile (91-9).
On recueille 790 mg de produit amorphe
SPECTRE R.M.N. (C PCl )
OAC : 2,0 p.p.m. singulet
les CH2-S : 3,17 à 3,65 p.p.m.
N~O-CH2 : triplet 4,58 p.p.m. J = 6Hz
CH2-OAC : 4,65-4,87 p.p.m. et 4,98-5,2 p.p.m.
H5 thiazole syn : 6,77 p.p.m. singulet
SPECTRE I.R. (CHCl )
C~N : 2156 em 1
~-lactame 1793 em 1
ester ~ OAC : 1739-1733 em 1
amide : 1689 em 1
SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10)
Max. 267 nm El = 209 E 19 540
STADE_C: Aclde 3-acétoxyméthyl 7-~2-12-amlnothlazol
4-yl) 2-(2-thlocyanato éthoxylimino~aeetamido~ee~h-3-eme 4-
carboxyli~ue.
On aqite 445 mg du produit obtenu ei-dessus et 4,4 em3
d'acide trifluoroaeétique pendant 3 minutes à température am-
biante, ajoute 44 em3 d'éther isopropylique glaeé, agite 5
minutes, essore, rince avec un mélange éther isopropylique-
éther éthylique (1-1) puis à l'éther éthylique. On dissout le
produit dans 0,8 cm3 de méthanol, préeipite la solution par 8 cm3
d'éther éthylique, agite 10 minutes, essore, rinee à l'éther,
-36-
, ,~ ; .
3~
sèche et obtient 199 mg de produit F (décomposition) ~ 200 C
SPECTRE R.M.N. (C D3)2SO
OAC : 2,03 p.p.m. singulet
les Cl~2S : 3,17 à 3,83 p.p.m.
H5 thiazole syn : 6,82 p.p.m. singulet
SPECTRE I . R . (NUJOL)
S-C-N : 2153 cm 1
~-lactame : 1781 cm 1
SPECTRE U.V. (ETOH, EICl M/10)
_
Max. 264 nm ~ 18 900
EXEMPLE 8: Acide 3-acétoxymethyl 7~/?-(2-amino h zol-4-yl)
2-~2-imino hydrazino méthylthio~éthox~ lmino/acétamido/cèph-
3-ème 4-carboxylique (sous forme de sel interne)
STADE A: Aclde 2-12-tritylamino thlazol 4-Y11 2-~2-
~tritylhydrazino imino méthylthio)éthoxy imino~acéti~ue sous
____ __ __________________ _____ ___.__ ______ _____ _______
forme_de sel_interne.
On dissout 7,5 g d'acide 2-(2-iodoéthoxy)i~ino 2~(2-
tritylamino thiazol-4-yl) acetique isomère syn solvaté au
dichloroéthane, 13,5 g de ~-tritylthiosemicarba~ide dans 45 cm3
de diméthylformamide anhydre. On chauffe la solu~ion à 30-32C,
à l'abri de la lumière pendant 65 heures, verse dans 900 cm3
d'eau, agite 10 minutes, ajoute 60 cm3 de solution saturée de
chlorure de sodium et après une demie heure, essore, lave à l'eau,
sèche et obtient 18,14 g de produit brut. On purifie 5 g de
ce dernier par chromatographie sur silice en éluant par un
mélange chloroforme-méthanol (85-15), reprend par de l'éther
isopropylique, sèche et obtient 1,44 g de produit F ~ 200C.
SPECTRE R.M.N. (C DC13)
H5 thia~ole : 5,87 P.p.m. singulet
N-O~C=H2 : 4,33 p.p.m.
H des trityles : 7,18 - 7,35 p~p.m.
.:
3~7
~I mobile : 5l42 p.p.m.
SPECTRE I.R. ~CHC13)
. ~
N~l : 3 392 cm 1
SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/l0)
. .,
Max. 278 nm El = 180
STADE B. Io_hydrate de 3-a_étoxymethyl 7-~/2-t2
trltyl amlno thiazol-4-yll 2-~2-trltylhydrazlno imino methylthio
ethoxy lmino/acetamido~cèph-3-eme 4_carboxylate de benzhyd_y
dryl_.
On agite 20 minutes à température ambiante 513 mg du
produit obtenu ci-dessus, 134 mg de iodhydrate de pyridine,
268 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 227 mg de 7-amino 3-acé-
toxyméthyl cèph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle et 3 cm3
de diméthylforma~ide anhydre. On ajoute 10 cm3 de chlorure
de methylène, essore la dicyclohexylurée formée, concentre le
filtrat sous pression réduite, agite pendant 5 minutes le
résidu avec 40 cm3 d'éther isopropylique et décante. La résine
obtenue est reprise par 40 cm3 d'un mélange éther isopropylique-
éther éthylique (1-1), triturée, agitée 20 minutes, essorée,
rincée à l'éther isopropylique puis sèchée. On obtient 680 mg
de produit F (décomposition) 162C.
SPECTRE I.R. (CHC13)
NH : 3391 cm 1
C=O : 1782 cm 1
Ester et OAC : 1736-1730 cm 1
Aromatiques : 1594 cm 1, 1576 cm 1, 1496 cm 1
STADE C: A__de 3_acetoxymethyl_7~/__(2-amlno thiazol
4-yl)_2~(2-1minohydrazinomet_yl_t__o)_ethoxy_lm_no~acétamido~ce~h-
3-eme_4-__rboxyli~u__(so_s_form__de_s_l__nt_rneL.
Pendant 45 minutes, on agite à 50C, 0,94 g du produit
obtenu ci-dessus, 9,4 cm3 d'acide formique et 4,7 cm3 d'eau. On
-38-
3~
refroidit à température ambiante, essore, concentre à sec
le filtrat. Le résidu est repris par 9 cm3 d'acide trifluoro-
acétique, agité 4 minutes. On essore l'insoluble, ajoute
90 cm3 d'éther isopropylique au filtrat, agite 5 minutes, essore
le précipité, le rince à l'éther isopropylique, le reprend par
le minimum de méthanol et précipite par de l'éther éthylique.
On obtient 282 mg de produit brut. On met en suspension 558 mg
de produit préparé comme ci~dessus dans 7 cm3 d'eau et ajoute
de la pyridine jusqu'à pH 6,6. On filtre le léger insoluble
et concentre à sec sous pression réduite le filtrat~ Le résidu
est repris par 5 cm3 d'éther éthylique et trituré.
On essore le précipité obtenu, rince à l'éther et
obtient 500 mg de produit que l'on agite 10 minutes dans 5 cm3
de méthanol; essore l'insoluble, l'empâte à l'éther éthylique
pour obtenir 96 mg de produit F (décomposition) 210C.
Des liqueurs mères on récupère 66 mg de produit iden-
tique.
SEPCTRE R.M.N. (C D ) SO
__ 3 2
OAC : 2,03 p.p.m. singule~
2a N-O-C~2 4,25 p.p.m.
H5 du thiazole : 6,78 p.p.m. singulet
SPECTRE U.V. ~EtOH-HCl N/10)
Max. 262 nm El = 301 ~ = 16 800
Le tritylthiosemicarbazide utilisé au départ de
l'exemple a été préapré comme suit:
On ajoute rapidement en agitant 100 cm3 de diméthyl-
acétamide à 9,11 g de thiosemicarbazide et 27,9 g de chlorure
de trityle. On maintient la température à +15C, ajoute,
goutte à goutte, 13 cm3 de triéthylamine, laisse la solution
une heure à 15C, ajuste le pH à environ 7 avec de la triéthyl-
amine, puis verse dans 2 litres de mélange: eau et glace.
-39-
. ~.
3i7
Après agitation pendant une demie heure, OIl essore, lave à
l'eau, sèche à 50C SOU9 pression réduite et obtient 31,3 g de
produit F = 194C
On agite pendant une demie heure 29,3 g du produit
précédent avec 90 cm3 d'acétate d'éthyle, essore, lave à l'acé-
tate d'éthyle puis sèche. On obtient 25,05 g de produit
F = 208C.
SPECTRE R.M.N. (C DC13)
H mobIles : 5,08 p.p.m. 6,92 p.p.m. 6,33 p.p.m.
H du trityle : ~ 7,33 p.p.m.
SPECTRE I.R. (CHC13)
=C-NH2 3505 cm 1
SPECTRE U.V. (EtOH.HCl N/10)
Max. 245 nm El = 405
EXEMPLE 9: Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)
2-difluororaéthoxy imino!acétamido/ cèPh-3-ème 4-carboxyli~ue
isomère ~y~.
STADE A: 2-(2-tritylamino t:hiazol-4~yl) 2-(difluoro
_______ __ ______ _________________ ______________
méthoxy imino) acétate d'éthyle isomère syn.
______ ______ ______________ __________
2.0 On agite pendant 5 minutes, 3 g de chlorhydrate de
2-hydroxyimino 2 (2-tritylamino thiazol-4-yl) acétate d'éthyle
isomère syn, 20 cm3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol 100. Le
sel de sodium précipite. On ajoute 60 cm3 de dioxane pour
le dissoudre et on fait barboter du monochlorodifluorométhane
pendant 30 minutes sous bonne agitation. On ajoute alors, 20 cm3
de soude 2N, 20 cm3 d'éthanol 100 et 60 cm3 de dioxanne et
poursuit le karbotage encore 30 minutes. Ensuite on ajoute 6,7 g
de bicarbonate de sodium et agite 15 minutes à température
arnbiante. On essore un léger insolubLe et concentre le filtrat
sous pression réduite, à une température ne dépassant pas 40C
et jusqu'à consistance d'un sirop. On dilue au chloroforme,
-40-
33~
décante, lave une fois à l'eau puis avec une solution aqueuse
saturée de chlor~re de sodium, sèche, évapore à sec e~ chro-
matographie sur silice en éluant au benzène. On recueille
652 mg de résine blanche.
SPECTRE R.M.N. (C DCl )
_ - 3
CH= F2 : 5~55 - 6,75 - 7,95 p.p.m.
H5 thiazole ~y~ : 6,77 p.p.m. singulet
SPECTRE U.V. (EtOII)
Max. 308 nm E1 = 80 ~ 4100
spEcrrRE I.R.
.
C=NOR 1141 cm
CHF2 = 1145 cm 1 _ 1117 cm 1
STADE B: Acide 2-(2-tritylamlno thlazol-4-yl~ 2-
(dlfluoromethoxy1mlno) acétl~ue lsomere ~y~.
On agite 51 mg du produit obtenu précédemment, 0,05 cm3
de clioxane, 0,35 cm3 d'étha~ol 1~0~ et 0,1 cm3 de soude N.
Il se forme une légère gomme que l'on dissout avec 0,1 cm3
d'éthanol 100. On bouche hermétiquement et chauffe à 40C
pendant 2 heures 1/2 et laisse une nuit à température ambiante
sous bonne agitation. On essore le précipité formé et le rince
avec quelques gouttes d'un mélange dioxane-éthanol (1-7) puis
à l'éther et obtient 25 mg de sel de Na que l'on reprend dans
1 cm3 de chloroforme, 1 cm3 d'eau et ajoute de l'acide chlorhy-
drique N jusqu'à pH2. On agite vigoureusement, décante le
chloroforme, le lave à l'eau, sèche, évapore à sec et obtient 16 mg
de résine blanche.
SPECTRE R.M.N. C DCl
C=HF2 : 5,4 - 6,6 - 7,8 p-p.m.
H5 thiazole sy~ : 6,72 p.p.m. singulet
OH et NH : 9,33 et 10,25 p.p.m.
STADE C: 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol
_______ ________ ____ ____ _________ ______________
-41-
~8~3~7
-4-Y11 2-difluorométhoxy imino~acétamido~cè~h-3-ème 4-carboxylate
___ _ _________________ _____ _________ __ ___________ .___ ___
de tert-butyle
___________ __
Dans unbain cle glace on agite 820 mg du produit obtenu
comme au stade B, 492 mg de 3-acétoxyméthyl 7-amino cèph-3-
ème 4-carboxylate de tert-butyle et 16 cm3 de chloroforme. On
introduit, goutte à goutte, 2 cm3 d'une solution chloroformique
contenant 309 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse une
heure et demie à température ambiante puis essore la dicyclo-
hexylurée formée. Le filtrat est évaporé sous pression réduite,
chromatographié sur silice en éluant par un mélange chlorure
de méthylène-acétate d'éthyle (94-6). On obtient 574 mg de
résine blanche.
SPECTRE R.M.N. (C DC13)
ter~-butyle : 1,54 p.p.m. singulet `
OAC : 2,0 p.p.m. singulet
ClF2 : 5,6 - 6,8 - 8,0 p.p.m.
Hs thiazole syn : 6,92 p.p.m. singulet
SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10)
Max. 262 nm El = 217
STADE D: Aclde 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-amino thiazol
-4-Y11 2-difluorométhoxy imino~acétamido~cèeh-3-ème 4-carboxyli~ue
___ _ _________________ ______ _________ __ ________________ __ __
isomere svn.
_ _ _ _ _ _ _ ,
On agite 3 minutes à température ambiante 0,32 g du
produit obtenu précédemment et 1,6 cm3 d'acide trifluoroacétique
pur. On verse dans 16 cm3 d'un mélange glacé d'éther isopropylique
et d'éther éthylique (1-1) et agite 15 mintues. On essore, rince
par le mélange éthéré puis à l'éther éthylique pur et obtient
130 mg de produit blanc. F décomposition ~ 176C.
SPECTRE R.M.N. (C D3)2SO
OAC 2,03 p.p.m. singulet
CH F2 : 5~95 - 7,13 - 8,23 p.p.m.
2-
33~
H5 thiazole syn : 7,05 singulet
SPECTRE U.V. (EtOH HCl N/10)
Max. 278 nm El = 265
SPECTRE I.R. ( nujol)
~ --1
~-lactame : 1777 cm
OAC : 1726 cm
-C=NOR : 1031 cm 1
EXEMPLE 10: On a réalisé des préparations pour injection, de
~ ~ .
formules:
A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/2-
(amino imino méthylthio~éthoxy imino/acétamido/cèph-3-ème
4-carboxylique (isomère ~).......................... 500 mg
Excipient aqueux stérile q.s.q............ ;........... ..5 cm3
B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)
2-difluorométhoxyimino/acétamido/cèph-3-ème 4-
carboxylique (isomère syn)........................ .... 500 mg
Excipient aqueux stérile q.s.p.................... .... ..5 cm3.
EXEMPLE 11: On a réalisé des gélules répondant à la formule:
A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)
2p 2-j2-(amino imino méthylthio)éthoxy imino/acétamido/cèph-
3-ème 4-carboxylique (isomère syn).................... 250 mg
Excipient q.s.p. une gélule terminée à.u.............. 400 mg
B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)
2-difluorométhoxyimino/acétamido/cèph-3-ème
4-carboxylique (isomère syn')............. ~........... 250 mg
Excipient q~s.p. une gélule terminée à................ 400 mg.
- ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION -
I - ACTIVITE IN VITRO, méthode_des_dilutlons en mil u
iiquide.
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit
unemême quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans
-43-
37
chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis
chaque tube est ensemencé av.ec une souche bactérienne. Après
incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve
à 37C, l'inhibi~ion de la croissance est appréciees par transil-
lumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales
inhibitrices ~C.M.I.) exprimees en ~g/cm3.
Les résultats suivants on été obtenus:
.
-~4-
3'7
_RODUIT_DES EXEMPLES :l, 2 et 3
. ._ . . , .. ~ . . . .. _ _
SOUC~ES C. M I. en ~ml_
24 H ~8 h
~ . ,, ~
Staphylococcus aureus ATCC 6 588
Pen-Sensible................................... 2 2
_____________________________________________. ._________ _ ________
Staphylococcus aureus UC 1 128
Pen-résistant.................................. 2 3
_ ______________________________________ ____ _________ ___________
Staphylococcus aureus exp. n 54 146........... 2 2
_________________ ___________________________ ,________ ___________
Streptococcus pyogènes A 561................... 0,02 0,02
_____________________________________________ _________ ___________
Bacillus subtilis ATCC 6 633................... 1 1
_______________ ___________________________~_ __ ______ ___ ______._
Escherichia Coli Sensible Tétracy-
. cline ATCC 9 637.............................. 1 1
_____________________________________________ _________ __________~
Escherichia Coli Résistant Tétracycline
ATCC 11 303.................................... 0,05 0,05
.__ __________________________________________ _________ ___________ .
. Escheric~ia Coli Exp. TO26B6................... 0,5 0,5
_____________________________________________ ______ __ ___________
Escherichia Coli Resistant Gentamycine,
Tobramycine R 55 123 D......................... 0,5 : 0,5
._________________________________________.____ _________ __________
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.............. 0,5 0,5
.___________________________________ _____. __ _________ __________
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant
Gentamycine.................................... 1 2
___ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ __ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ __ __ _ _ _ _ __ _ _ ____ _ __ _ _ __ _ _ _
Proteus mirabilis (indol-) A 235............... 0,1 0,1
____~___________ ____________________________ _________ ___________
Salmonella typhimu~ium 420..................... 0,5 0,5 .
.__________ _______________ __________________ _________ ____ ______
Enterobacter Gloacae 681....................... 2 2
________ __ _________________________________ _________. ______._____
Providencia Du 48.......... ~.................... 2 3
________________________________ _____________ _________ ___________
. Pseudomonas 8951 Résistant Gentamycine .
Tétracycline................................... 20 20
______________________________________________ _________ ___________
Serratia Résistant Gentamycine 2 532........... .0,5 _.
-45-
3~3 7
_O UIT Dr L E~E~r~
... ~ . ~.~ .
SOUCEIES C M~ I. en ~/ml
24~ 48 H
. . .~ .. __ _ __
Staphylococcus aureus ATCC 6 538
Pen-Sensible.............................. 1 2
______________ _____________________~____ ____________ ~__________
Staphylococcus aureus UC 1 128
Pen-Résistant............................. 2 2
_________________________________________ ____________ __________
Staphylococcus aureus exp. n 54 146...... 2 2
_________________________________________ ____________ __________
Streptococcus pyogènes A 561.~............ 0,05 0,05
______ ________________________________~ ____________ ______ ___
Baclllus subtills AI'CC 6 633 .. . ____________ __________
Escherichia Coli Sensible Tétracy-
cline ATCC 9 637.......................... 2 2
______ _____ ______________ _ ___ ___ __ ___________ __________
Escherichia Coli Résistant Tétracy-
cline ATCC 11 303......................... 0,2 0,2
_ ___ _ _ _ _ __ __ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ __ _ _ __ ____ _ _ __ __ _ _ _ __ __ _ __ _ _ __ __ _ _ _ _ _
Escherichia Coli Exp. To2~B~.,............ 1 1
______________________________________.___ __ _ ______ ____ _____
Escherichia Coli Résistant Gentamy-
clne, Tobramyclne R 5S 123 D . .. .. _ _________ _______ _
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 1 1
_____ __________ _________ ________._____ ___________ __________
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résist~nt
Gentamycine............................... 5 5
_________________________________________ _ ____ _ _____ _ _ _ __ __ _
Proteus mirabilis (indol-) A 235.......... 0,2 -0,5
________ _____________________ ___ ______ ___________ __ _ _____
Salmonella typhimurium 420................ 2 2
_________________________________________ _________ _ __________
Enterobacter cloacae 681 ., .. ... ___________ _ __ ___
Pseudomonas 3935 Exp. Sensible Genta-
myclne.................................... 10 20
_________________________________________ ___________ __________
Provldencia Du 48 .. ~ .. . . . .. ___________ __________
Serratia Résistant Gentamycine 2 532.. ~ 1
. . ~ . ~
-46-
37
PRODUIT DE L'EXEMPLE 5
.. " . . ~
C. M. I. en ~/ml
SOUCHES _________ ____ ___~_
24 ~l 48 ~l
.... ~ .. _ _
Staphylococcus aureus ATCC 6 538
Pen-Sensible............................... 1
_________________ ___________ __________ ___._____ ___________
Staphylococcus aureus UC 1 128
Pen-Résistant......................... ~.... 1 2
_~________ ______________________________ _________ ___________
Staphylococcus aureus exp. N 54 146.. ,. 1 2
_______________._________________________ ________ ___________
Streptococcus pyogènes A S61.......... ~..... ~ 0,02 0,05
_________________________________________ ________ __________~
Bacillus subtilis ATCC 6 633~ o~ 2 3
________________________________ ________ ________ ___________
Escherichia Coli Sensible Tétracy-
cline ATCC 9 637.......................... 2 2
_________________________________________ ________. ___________
Escherichia Coli ~ésistant Tétracy-
cline ATCC 11 303.................... ,...... 0t2 0,2
_________________________________________ ________. ___________ ~ .
Escherich1a Coll Exp TO26B~ . . ________. 0,5
Escherichia Coll Résistant Gentamy-
. cine, Tobramycine R 55 123 D............... 1 1
_________________________________________ ________. .___________
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 1~5.......... 1
________________________________________ ________. .___________
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant
Gentamycine................................ 2 3
_________________________________________ ________. ._________ __
Proteus mirabilis (indol-) A 235........... 0,2 0,2
_________________________________________ ________. .____ ______
Salmonella typhimurium 420................. 1
_________________________________________ ________. ____________
Ente~obacter cloacae 681................... 3 3
_____ ._____________ _ ____ _________________ ________. . __ __ ____ __ _ _
Providencia Du 48.......................... 10 10
_________________________________________ ________. .____________
Serratia Résistant Gentamycine 2 532....... .
--'1 '/--
.
.
33~
PRODUIT DE 1 'E~EI'IPLE 6
.. ..._
S UCHES _C _M I. en~ ml
24 H 48 H
. _ .,.. _ .. : .
Staphylococcus aureus ATCC 6 538
Pen-Sensible............................. 1 2
________________________________________ .___________ ___ _____~
Staphyloeoceus aureus UC 1 1~8
Pen-Résistant............................. 2 2
________________________________________ ___________ __________
Staphylococcus aureus exp. n 54 146. ___________ __________
Streptoeoeeus pyogènes A 561............. 0,05 0,05
________________________________________ ________ __ _____ ____
Baeillus subtilis ATCC 6 633............. 1 2
____________________________ ______~__ _ ___________ __________
Eseheriehia Co].i Sensible Tétraeycline .
ATCC 9 637................................ 5 5
_______________________________________ ___________ .__________
Eseherichia Coli Résistant Tétraey- .
cline ATCC 11 303........................ 0,1 0,1
___ ~_______________________________.__ _________ _ ________ _
Eseheriehia Coli Exp- TO26B6............. 2 2
____________________________________.___ ___________. .__________
Eseheriehia Coli Résistant Gentamy-
cine, Tobramycine R 55 123 D. .,,, .,,,, 1
_______________________________________ ___________ .__________
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........ 1 1
_ ____________ _______________ _________ _________ _. . _______ _ .
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant
Gentamycine.............................. 5 5
________________________________________ ___________, .________ _
Proteus mirabilis (indol-) A 235......... 1 1
_ __ ________________________________ _ _ _ ______. .__________
Salmonella typhimurium 420............... 2 3
~ _ _ _ _ __ ___ _ _ _ _ _ _ _ __ __ __ _ _ _ ___ _ _ _ _ __ _ _ _ __ _ _ __ __ _ _ __ _. . __ _ _ _ _ _ _ _
~nterobaeter eloacae 681................. 10 lO
_____________ __________________________ ___________. . ____ __
Serratia Résistan~ Gentamyeine 2 532.. 2 _ _ _ _
--48--
3 ~
PRODUIT DE l'EXEMPLE 7
_ .. .. ... ~ . _ . __ . _ . ... ... ___ _
SO~CHES C. M. I. en ~ml
24 H 48 H
~ , . _
Staphylococcus aureus ATCC 6 538
Pen-Sensible . .O . . . ... ___________ _________
Staphylococcus aureus UC 1 128
Pen-Reslstant . . . . ___________ _________
Staphylococcus aureus exp. N 54 1~6. l 2
_____________._ ______________________ _______ ___ _________
Streptococcus pyogènes A 561.............. 0,02 0,02 .
__________________________________ ___ ___________ _________
Bacillus subt.ills Aq'CC 6 633. . ___________ 2
Escherichia Coli Sensible Tétracy-
cline ATCC 9 637.......................... 5 5
___________________________________~__ ___________ _________
Escherichia Coli Résistant Tétracy-
cline ATCC 11 303......................... 0,2 0,2
.___,__________________ _____________.__ _____ __~__ _________
Escherichia Coli Exp. TO26B6.............. 2 2
_____._______________________________.__ ___________ _________
Escherichia Coli Résistant Gentamy-
cine, Tobramycine R 55 123 D.............. 1 1
_____________~______________________._ ___________ _________
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145......... 0,5 0,5
______________________________________ ___________ _____ ___
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant .
Gentamycine............................... 5 5
________~__________________________ __ ___________ __ _______
Proteus mirabilis ~indol-~ A 235.......... 0,2 0,2
_ _______ ____________________________ ___________ ____._____
Salmonella typhimurium 420................ 1 3
______________________________________ ________..__ __________
Providencia Du 48......................... 10 10
_. _____________________________ ______ _ _ ___ __ ___ __ __ __ __ _
Serratia Résistant Gentamycine 2 532. 2 3
. . _
-49-
3~
PRODUIT DE L'EXEMPLE 8
_. __ _ . . , ................... .~ .
SOUCHES C. M. I. ~n ~/ml_
24 H 48 H
~ T . _.___ _.__ __
Staphyloeoeeus aureus ATCC 6 538
Pen-Sensible.... O......................... 1 2
______________________________________ _________ ___ _______
Staphyloeoecus aureus UC 1 128
Pen-Résistant............................ 2 2
_ _ _ _ _ _ _ _ _ ~ . _ _ __ _ _ _ __ _ . ~ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Staphyloeoccus aureus exp. N 5~ 146. 1 2
______________________________________ __________ _________ _ ,
Streptoeoeeus pyogènes A 561............. 0,02 0,05
__________________________________.__ _ __________ _____ __ __.
Baeillus subtilis ATCC 6 633............. 1 3
______________.________________________ __________ ___~___ __
Escheriehia Coli Sensible Tétracy-
eline ATCC 9 637......................... 2 2
______________________________________ __________ ___________
Escheriehia Coli Résistant Tétracy-
cline ATCC 11 303.................... ,. 0,5 0,5
_____ _______ _________________~ . .__________ ___________
Eseheriehia Coli Exp. TO2~B6......... " 1 1
____ _______________________________~_. .__________ ___________
Eseheriehia Coli Résistant Gentamy-
eine, Tobramyeine R 55 123 D..................... ,. 1
_ ____ _ __ _________ ________ _______ _ _. _. . __ __ _, _ __ _ __ __ __ __ __
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.... 1
__ ____________________ ______________. .__________ ________ __
Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant .
Gentamycine.......................... ~........... .......5 10
_______ __________________ ________ __. .__________ ________ __
Proteus mirabilis (indol-) A 235........... 0,2 0,2
_________ ____________ _______________. __________ ___~_____ _
Salmonella typhimurium 420................. 1 2
_ _____ _____________ __ _____________ __________ ___________
Serratia Résistant Gentamyelne 2 532. , _ _
-50-
3 7
PRODUIT DE L'E~E~PI.E 9
. .
~ , . . ..... ~ _ . .
SOUCHES C M I. en ~ml .
2A H 48 H
._ ~ ... . . __ . ,.. _
Staphylococcus aureus ATCC 6 538
Pen-Sensible........................... 1
______________________________________ __________ ___________--
Staphylococcus aureus UC 1 128
Pen-Résistant.......................... 1 2
______________________________________ _____~____ ___________
Staphylococcus auxeus exp. n 54 146 1 2
______________________________________ __________ ____ _ ___~
Streptococcus pyo~ènes A 561........... 0,05 0,05
_______________________________________ __________ ____________
Streptococcus faecalis 5 ~32........... 5 _
_______________________________________ __________ ____________
Bacillus subtilis ATCC 6 633........... 1 5
. _______________________________________ ______ ___ ________ ___
Escherichia Coli Sensible Tétracy-
cline ATCC 9 637....................... 0,5 1
_ ________________ ____________________ __________ _~__________
Escherichia Coli Résistant Tétracy-
cline A~CC 11 303...................... 0,05 0,1
_____________________ ________________._ ___________ ______ ____
Escherichia Coli Exp. To26B6........... 0,2 0,2
_______________ ______ _______________._ ___________ ____________
Escherichia Coli Résistant Gentamy-
cine, Tobramycine R 55 123 -D.......... O, 2 O, 2
_______________________________________ ___________ ____________
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.. 0,05 0,05
_______________________________________ ___________ ____________
Klehsiella pneumoniae 2 536 Résistant
Gentamycine............................ 0,5 0,5
_________________________________ ____ ____ _____ ____________
Proteus mirabilis (indol-) A 235....... 0,05 0,05
_______________________.______________ __________ ____________
. Salmonella typhimurium 420............. 0,5 0,5
_____________________________________ __________ ____________
Providencia Du 48...................... 2 2
______ _________.____________________ __________ ___ ____ ___
Serratia Résistant Gentamycine 2 532 0,5 0,5
. . . .
-51-
37
II- ACTIVITE IN VIVO
A) Infect_on ex~erimentale à Escherichla_Coll T02~B6
On a étudié l'action du produit de l'exemple 1 sur
une infection expérimentale d'Escherichia Coli de la souris.
On a infesté des lots de dix souris mâlés, d'un poids moyen
de 21,5 g, par injection intrapéritoneale de 0,5 cm3 d'une
culture de vingt-deux heures en bouillon nutritif de la sou-
che. Escherichia Coli T026B6 de l'Institut Pasteur, diluée
au l/5ème par de l'eau distillée.
On a administré par injection sous cutanée, une
heure, cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection,
une quantité déterminée de produit.
On a noté la mortalité pendant huit jours.
Les résultats ont été les suivants:
. , .. ~ . . ~ ... ,
~IORTALITE APRES SOURIS
POSOLOGIE r . ~ . . SURVIVANTES
7H 7H15 21H30 24 H 28 H 36 H au Sème jour
. . . _ _ . . . . . . . .
Témoins 1 1 8 0/10
0,1 mg ___ __ _ _____ _____ _____ ______ 6/10
___________. .__ __~__ ______ ._ ___ _____ ______ ___ ___ __ ____
0,25mg _ _ _ _ 10/10
B) Infection ex~érimentale à Proteus Mirabilis.
____________ ______________________________
On a étuidé l'action du produit de l'exemple 1 sur
une infection expérimentale à Proteus Mirabilis de la souris.
On a infesté des lots de dix souris d'un poids moyen
de 21,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une
culture de 22 heures en bouillon oxoid de la souche de Proteus
Mirabilis A 235, diluée au l/lOème.
On a administré par injection sous cutanée, une heure,
cinq heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité
-52-
3~7
déterminée de produit.
Les résultats ont été les suivants:
~ ... .. ~ ~ ~ . .
MORTALITE APRES SOURIS SURVIVANTES
; POSOLOGIE ________ ______~_____ _ ___ _ au 8ème JOUR
21Hl5 23H45 25 H 31 H
. . .~ ~ ~ . ._
Témoins 9 l 0/10
____________ ________ ______ ___ ___ _~____ ___________~____ ___
0,025 mg 1 l 1 7/10 -
____________ _______ ______ _______ ______ ____________________
0,05 mg . 10/10
____ ______ __ ____ ______ ______ ______ ___________ _ ______
0,1 mg 10/10
____________ _______ ______ ______ ______ __________________ _
0,2S mg 10/10
___________ _______ ______ ______ _____ ________________ ___
0,5 mg 1-0/10
C) Infection ex~erimentale cl Proteus Mor~anli A 236
On a étudié l'action du procluit de l'exemple 1 sur
une infection expérimentale de Proteus Morganii A 236 de la
souris. On a inEesté des lots de dix souris, d'un poids moyen
de 20,5 g, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une ¦
culture en milieu à pH7, diluée au 1/10 ème.
On a administré, par injection sous cutanée, une
heure, cinq heures et vingt-quatre heures après injection, une
quantité déterminée du produit.
Les résultats suivants ont été obtenus.
- , ' _ .
MORTALITE APRES SOURIS SURVIVANTES
POSOLOGIE 4H 6H 6H15 21Hl0 45H20 ~ e
Témoins 10 0/10
__ _________ ____ ___ ____._ _ _____ __~___ _____ _______ _____
0,05 mg l 2 1 3 l 2~10
_~~~~_~~~__ ____ .__~_ _~____ ___~~__ ~~~~_~ ____ ______~__~~~~~
0,1 mg 10~10
_~~____~___ ~~__. ._~. _ ~~~~~_ ~~_~ ~~ ___~_~ ~~~____~___ _______
0,25 mg 10/10
_____~_~_~__ ~___ __~_ _ ~~~_ __ ~_~____ __~__~ _~~~_~__ _~~~~~~~~~ __.
0,5 mg _ 10/10
~ - _ _ -~3- _ _ _
8~337
D) Infection_ex~erimentale à Klebsiella Pneumoniae
On a éutidé l'action du produit de l'exemple 1 sur une
infection expérimentale de Klebsiella Pneumoniae N52 145
de la souris. On a inEesté des lots de dix souris dlun poids
moyen de 21 y, par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une
culture à pH6 diluée à 1/1500ème.
On a administré par injection sous cutanée, une heure,
cinq heures et vingt-quatre heures après l'injectian, une
quantité déterminée du produit.
Les résultats suivants ont été obtenus:
_..... .,. ........ _ __ . . . ~
MORTALITE APRES SOURIS
POSOLOGIE ~- ~ x ~ .O . . . SURVIVANTES . .
~ ~ ~ ~ ~ 4 J 5 J 6 H 8 J au 8ème JOUR
_ __ _ __ --. . . ..
~T.'émoins 1 6 1 1 1 0/10
_. ________ .__. ___ __ ___. __. ____ ____ .____ ____ ______________
0,1 mg 1 1 1 1 6/10
___~______ __ ___ __ ___. __. ~____ ____ .____ ___ ._____________
0,25 mg 1 1 8/10
__________ __ ___ __ ___. __. ____ ____ _____ ___ ______ _______
0,5 m9 1 9/10
__________ ~_ __ . __ ___. __. ____ ___ _____ ___ __________ __
1 mg 10/10
_ _ _ _ _ _ _ _ _ .~_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ . . _ _ _ _ _ _ _ ,~ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ~
1,5 mg _ _ _ _ _ 10/10
-5~-
