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La présente invention concerne des mécidaments anti-
arythmiques à action prolongée dont le principe actif est
~ 2- ~ is(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-~-phényl 2-pyridine
acétamide ou l'un de ses sels`, et les compositions les renfermant.
On sait que l'absorption des substances médicamenteuses
par l'organisme est de durée et d'importance très variables selon
les voies d'administration. Cette absorption permet dans le
cas les plus favorables d'obtenir une activité rapide et qui
peut durer quelques heures.
Pour étaler dans le temps cette activité, on a recours
à divers artifices; d'un point de vue physique, on peut ainsi
modifier la taille des particules de principe actif, enrober
celui-ci ou l'incorporer au sein diune substance appropriée;
par ailleurs, on a imaginé des artifices chimiques tels que
l'utilisation de résines échangeuses d'ions, ou la complexation.
Dans le domaine des anti-arythmiques, il est plus
particulièrement utile d'obtenir des produits agissant de facon
durable et dont l'action soit aussi constante que possible,
puisque l'affection à traiter nécessite le plus souvent une
thérapeutique ininterrompue pendant une longue période.
La demanderesse a découvert une nouvelle forme retard
d'un médicament anti-arythmique connu, à savoir 1'~-~2- ~ is
(l-méthyléthyl)aminoJéthy~ -phényl 2-pyridine acétamide
et ses sels, tels que le phosphate, le chlorure, le bromure,
l'éthylène disulfonate, l'acétate ou le sulfate acide de so-
dium, décrits dans le brevet spécial de médicament n 2 ~85 M.
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux
médicaments anti-arythmiques à action prolongée, caractérisés
en ce qu'ils renferment:
a) 1'~-~2-fbis(l-méthyléthyl)amino~éthy ~ ~-phényl
2-pyridine acétamide ou l'un de ses sels d'addition avec les
acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables,
-1- ~
~151C~7
b) un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant
de 10 à 22 atomes de carbone,
c) une charge inerte dont la solubilité dans l'eau
à température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au milli-
litre.
L'ester du glycérol et d'un acide gras peut être un
mono-, di-, ou triester de glycéryle, formé avec des acides gras
renfermant de 10 à 22 atomes de carbone; on peut citer, par
exemple, les mono-, di-, et tristéarates de glycéryle, les mono-,
di-, et tripalmitates de glycéryle, les di- et trilaurates
de glycéryle, les mono-, di- et tricaprates de glycéryle et les
mono-, di-, et trimyristates de glycéryle. Ces esters peuvent
être utilisés seuls ou en mélangeO
Les charges inertes dont la solubilité dans l'eau à
température ambiante est comprise entre 0,2 g et 3 g au milli-
litre peuvent être, par exemple, des sels minéraux, tels que
le chlorure de sodium, ou des sucres, tels que le saccharose,
le lactose ou le glucose.
Parmi les médicaments, objet de la présente invention,
on retient notamment les médicaments, caractérisés en ce qu'ils
renferment le phosphate d'a-~2-~bis(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-a-
phényl 2-pyridine acétamide.
On retient parmi ceux-ci les médicaments, caractérisés
en ce qu'ils renferment environ 60% à 80% d'a- ~ - ~ is(l-méthyl-
éthyl)aminoJéthyl~-a-phényl 2-pyridine acétamide, 10% à 30%
d'un ester du glycérol et d'un acide gras renfermant de 10 à 22
atomes de carbone, et 2% à 12% d'une charge inerte dont la
solubilité dans l'eau à température ambiante est comprise entre
0,2 g et 3 g au millilitre.
Parmi les médicaments, objet de la présente invention,
on retient particulièrement ceux caractérisés en ce que l'ester
du glycérol et d"ln acide yras renfermant de 10 à 22 atomes de
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1~L5~7
carbone est le monostéarate de glycéryle.
On retient également ceux caractérisés en ce que la
charge inerte a une solubilité dans l'eau à température ambiante
comprise entre 1,5 g et 2,5 g au millilitre et, parmi ceux-ci,
ceux caractérisés en ce que la charge inerte est constituée de
saccharose.
Dans le cadre de la présente invention, on a aussi
trouvé qu'il pouvait être avantageux d'ajouter aux trois compo-
sants définis ci-dessus, un agent liant tel que la polyvinyl
pyrrolidone et un lubrifiant.
La présente invention a ainsi également pour objet
les médicaments tels que définis ci-dessus, caractérisés en ce
qu'ils renferment, en outre, de la polyvinyl pyrrolidone et
un lubrifiant.
Le lubrifiant peut être, par exemple, le ~alc, l'acide-
stéarique, les stéarates de zinc, de calcium ou d'aluminium,
et de préférence, le stéarate de magnésium.
Le liant et le lubrifiant peuvent être ajoutés dans
les proportions usuelles, par exemple, de 0,5% à 3% de chacun,
et de préEérence de 0,5% à 1,5% de liant, et de 2% à 3% de
lubrifiant.
Les médicaments tels que définis ci-dessus, sont
doués de remarquables propriétés anti-arythmiques prolongées.
Ces propriétés sont illustrees plus loin dans la partie expe-
rimentale.
En raison de ces propriétés, les médicaments, objet
de la présente invention, peuvent être utilisés dans le trai-
tement préventif des troubles du rythme, des rechutes d'arythmie,
des rechutes de tachycardie paroxystique, ou dans le traitement
curatif des extrasystolies auriculaires ou ventriculaires, de
l'extrasystolie et du bigéminisme digitalique.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé,
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le sujet traitc et l'affection en cause peut être, par exemple
de 100 mg à 500 mg de phosphate d'~-~2-~bis(l-méthyléthyl)amino~
éthyl~-~-phényl 2-pyridine acétamide par prise, par voie orale
chez l'homme, à raison d'une prise matin et soir.
Les médicaments, te]s que définis ci-dessus, sont
obtenus par mélange, selon les techniques connues en elles~mêmes,
des différents constituants, tels que définis ci-dessus.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharma-
ceutiques qui renferment au moins un médicament tel que décrit
ci-dessus en association avec un excipient non toxique approprié.
Ces compositions sont destinées à la voie orale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter
sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en mé-
decine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou
dragéifiés, les gélules, les granulés; elles sont préparées selon
les méthodes usuelles.
Lors de la réalisation des compositions pharmaceutiques,
telles que définies ci-dessus, on peut ajouter d'autres excipients
habituellement utilisés dans ces compositions pharmaceutiques,
tels que la gomme arabique, l'hydroxyde d'aluminium, la silice
colloldale, l'amidon, les conservateurs.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif, un
exemple de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE: Comprimés enrobés
On a préparé des comprimés enrobés répondant à la
formule:
- phosphate d'~-~2-fbis(l-méthyléthyl)amino~éthyl~-
~-phényl 2-pyridine acétamide (phosphate de
disopyramide)....................................... 322,5 mg
~0 - monostéarate de glycéryle........................... . 90,0 mg
- sucre en poudre..................................... . 30,0 mg
- polyvinyl pyrrolidone............................... .. 5,0 mg
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- stéarate de magnésium................................ 12,5 mg
- enrobage (hydroxypropylméthyl cellulose,
glucose, propyleneglycol)............................ 10,0 mg
On mélange de façon homogène le phosphate d'~-~2-~bis
(l-méthyléthyl)amino~éthylJ-~-phényl 2-pyridine acétamide, le
monostéarate de glycéryle et le sucre, fait fondre le mélange
aux environs de 65C, calibre sur un tamis les granulés obtenus,
mouille lesdits granulés à l'aide d'une solution aqueuse de
polyvinyl pyrrolidone, sèche, calibre à nouveau, ajoute le
stéarate de magnésium puis passe sur machine à comprimer.
L'enrobage est effectué par pulvérisation d'une solution
aqueuse d'un mélange d'hydroxypropylméthyl cellulose, de glucose
et de propylène glycol et séchage simultané.
Etude clini~lJe de l'activite retard
On a comparé chez l'homme les concentrations plasma-
tiques en disopyramide, en fonction du temps, après administra-
tion par voie orale de 2 gélules à 100 mg de disopyramide et
de 1 comprimé de phosphate de disopyramide de l'exemple, cor-
respondant à 250 mg de disopyramide base.
L'étude a porté sur 6 sujets de sexe masculin agés
de 21 à 24 ans, en administration croisée.
Les prélèvements plasmatiques (10 ml à chaque fois)
ont été effectués au temps 0 (juste avant l'administration)
-0,5-1-1,-5-2-3-4-5-6-8-12-15-24-30-36-48 heures a~rès l'admi-
nistration. Le dosage du produit est effectué par chromatogra-
phie liquide haute pression, après extraction du plasma à
l'aide d'acétate d'éthyle.
Afin de pouvoir comparer directement les concentrations
plasmatiques obtenues après l'administration étant donné que des
doses différentes de disopyramide sont contenues dans les gélules
et dans les comprimés, les concentrations ont été exprimées en
pourcentage de la dose administrée par litre de plasma.
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Les résultats obtenus sont les suivants:
a) Horaires de concentration maximum:
La concentration plasmatique maximum est atteinte
en 2,58 heures pour la forme gélule et en 4,50 heures pour
la forme compri~lé.
b) Quantité de principe actif atteignant la circulation générale:
On calcule la surface comprise entre la courbe repré-
sentant la concentration plasmatique du produit testé en fonc-
tion du temps et l'axe des abcisses. On obtient des résultats
sensiblement identiques.
Gélules : 13,6 % de la dose 1 1. h
Comprimés : 13,2 % de la dose 1 1. h
1 représente le volume plasmatique en litres.
h représente le temps en heures.
c) Temps de latence avant le début de l'action:
Gélules 0,34 h
Comprimés : 0,29 h
Conclusions:
___________
On peut ainsi constater un retard significatif de
la résorption du produit dans la forme comprimé par rapport à
la forme gélule, étant donné que le pic de concentration maximum
est plus tardif dans la forme comprimé.
Par ailleurs, la même quantité totale de principe ac
tif atteint la circulatlon générale dans les formes comprimé
et gélule. Enfin, le principe actif apparait dans le plasma
à des temps identiques.
Dans le cas des comprimés, on a donc bien affaire à
des médicaments à action prolongée.
