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La présente invention concerne de nouveaux comprimés
à délitescence colique, ainsi que leur procédé de préparation.
On entend par comprimés à délitescence colique, des
comprimés dont le noyau renEermant le principe actif est dé-
sintégré spécifiquement au niveau du colon.
On connaît déjà, par le brevet ~ran~ais 1.591.602
des formes de dosage pharmaceutique pour l'administration
orale, dans lesquelles le principe actif demeure sensiblernent
protégé des sucs digestifs de l'estomac et de 1'intestin grêle,
et est libéré pratiquement en totalité dans le colon. Dans
ces formes de dosage pharmaceutique, le principe actif est
finement divisé, et entouré d'une résine.
Ces formes possèdent un certain nombre d'inconvé
nients. La durée du transit gastro-intestinal est très vari-
able d'un individu à l'autre et selon l'importance des repas,
elle peut aller d'une douzaine d'heures à plus de vingt~quatre
heures. Etant donné que la dissolution de la résine recouvrant
le principe actif est proportionnelle au temps, une libération
de celui-ci au niveau du colon est assez aléatoire. De plus
l'enrobage du principe actif est difficilement homogène.
On a donc essayé de trouver un mécanisme autre q'une
simple dissolution, qui permette d'obtenir une spécificité
totale de libération du principe actif au niveau du colon.
Il est connu que le tube digestif de l'homme est
dépourvu des enzymes spécifiquespermettant la digestion de la
cellulosej par contre, les bactéries existant au niveau du
colon humain ont la faculté de digérer la cellulose.
La-présente invention propose donc de nouveaux com-
primés à délitescence colique, caractérisés en ce qu'ils sont
constitués d'un noyau renfermant le principe actif, recouvert
successivement :
a) d'une première couche dlenrobage composée d'un produit fil-
- 1- ~
-
1 1~ 737f3
mogène inaltérable en milieu neutre ou alcalin et de cellulose
microcristalline et,
b) d'une deuxième couche d'enrobage composée d'un agent d'en-
robage entérique.
La cellulose microcristalline est, par exemple, celle
commercialisée sous les marques de commerce Rehocel (Rettenmaier),
Avicel PH tAmerican Viscose Division), Avicel RC (Lehmann et
Voss) ou Lintenspuver LH 330 (Rettenmaier).
L'agent d'enrobage entérique peut être, par exemple,
l'acétylphtalate de cellulose, le phtalate cl'hydroxypropyl-
méthyl-cellulose, le salicylate de benzophényle, l'acéto-
succinate de cellulose, ou des copolymères du styrène et de
l'acide maléique.
Pour avoir des Eilms d'enrobage suffisamment fins
et solides, les couches d'enrobage peuvent renfermer avanta-
geusement en outre, un ou plusieurs plastifiants. Les plasti-
fiants peuvent être, par exemple, le phtalate de diéthyle, le
phtalate de dibutyle, le propylène glycol ou l'huile de
ricin.
Parmi les comprimés, objet de l'invention, on retient
notamment ceux caractérisés en ce que le premier enrobage a une
masse comprise entre 0,5% et 10% de celle du noyau, et que la-
dite masse du premier enrobage est constituée de 30% à 80% de
cellulose microcristalline.
Parmi les produits filmogenes inaltérables en milieu
neutre ou alcalin, on retient de préférence l'éthyl cellulose.
Parmi les agents d'enrobage entériques pouvant être
renfermés dans la seconde couche d'enrobage, on retient plus
particulièrement l'acétyl phtalate de cellulose.
Parmi les comprimés selon l'invention, on retient
également ceux caractérisés en ce que l'agent d'enrobage entéri-
que a une masse comprise entre 2% et 10% de celle du noyau.
~,
- 2 -
1 ~'73'~8
Les plastifiants sont de préEérence choisis parrni
le groupe constitué par le phtalate de diéthyle, le phtalate
de dibutyle et le yropylène glycol~
La présente invention a aussi pour objet un procédé de
préparation des nouveaux comprimés tels que cléfink; ci~des5us,
caractérisé en ce que les noyaux renfermant le principe actif
sont enrobés par pulvérisation d'une so:Lution dlun produ;t
filmogène inaltérable en milieu neutre ou alcalin, de cellulose
microcristalline et, si désiré, d'un ou plusieurs plastifian~s,
dans un solvant ou un mélange de solvants, séchage, pulvéri
sation dlune solutlon d'un agent d'enrobage entérique et, si
désiré, d'un ou plusieurs plastifiants, dans un solvant ou un
mélange de solvants, puis séchage.
L'agent filmogène et éventuellement les plastifiants
sont mis en solution. selon des méthodes connues en elles-
mêmes, par exemple dans l'alcool méthylique, éthylique ou
isopropylique, dans l'acétone, l'acétate d'éth~le, le chlo-
rure d'éthylène ou dans un mélange de ces solvants.
L'enrobage peut être réalisé en turbine ou par pul-
vérisation sur les comprimés en suspension dans l'air, maisde préférence en turbine.
Les comprimés, objet de la présente invention, con-
férent au principe actif un effet retardé, et un effet local
au niveau du colon. Ces effets rendent les comprimés, objet
de la présente demande, particulièrement intéressants pour
donner aux médicaments tels les barbituriques, l'amphétamine,
ou l'aspirine, une action retardée.
Par ailleurs, un effet local au niveau du colon est
aussi souvent recherché, comme par exemple pour traiter cer-
taines affections parasitaires telles les amibiases coliques.
Parmi les principes actifs rnédicamenteux entrant dansla composition des comprimés, objet de la présente invention,
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on re~iendra particulièrement les substances pour lesquelles
un effet retardé est souhaité, et les suhstances pour les-
quelles un effet local est désiré/ comme les corticoides, les
antiinflammatoires, les antibactériens ou les antibiotiques.
Il est évident pour l'homme de l'art que le noyau des
comprimés, objet de la présente demande, aussi bien que leurs
enrobages, peuvent renfermer des adjuvants habituels, tels
que des mouillants, des colorants ou des diluants, pour ]es
noyaux, ou des colorants ou cles substances susceptibles de
protéger le principe actif de la lumière, pour les enrobages.
Il va être maintenant donné, à titre non limitatif,
des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
EXEMPLE 1 : Préparation des_com~rimés de néomycine.
On introduit dans une turbine de verre, tournant à
30 tou~s/minutes, 500 noyaux de 400 mg dosés à 200 mg de sul-
fate de néomycine, pulvérise en 40 minutes, sous une pression
de 0,3 bar, à température ambiante, 22,5 mld'une solution
d'éthyl cellulose composée de :
- éthyl cellulose O~ 60 g
- dibutylphtalate ..........u............................... 25 g
- propylène glycol ~ O~ 15 g
- isopropanol ..............~............................. 650 ml
- éthanol ~ O~ 650 ml
à laquelle on a incorporé de la cellulose microcristal-
line, (de marque de commerce "Avicel PH 101" ............. 1,25 g
laissesécher une nuit sous vide, obtient ainsi 500 noyaux
enrobés pesant en moyenne 403 mg, puis pulvérise, en une
heure, sous une pression de 0,1 bar, à température ambiante,
320 ml d'une solution composée de :
- acétylphtalate de cellulose ............................ 50 g
- diéthylphtalate ........................................ 5 g
- isopropanol ~ f~ 500 ml
1 15 737~
- acétate d'éthyle ........... ~......................... 500 ml
laisse à nouveau sécher une nuit sous vide et obtient 500 com-
primés enrobés pesant en moyenne 423 mg.
Exemple 2 : Pré~aration de comprimés de Prednisolone.
On introduit dans une turbine de verre, tournant à
40 tours/minute, 500 noyaux de 398 mg dosés à 5 mg de predni-
solone, pulvérise en 35 minutes, sous une pression de 0,2 bar,
à température ambiante, ~5 ml d'une solution d'éthyl cellulose
composée de :
- éthyl cellulose .................................... ... 60 9
- dibutylphtalate .................................... ... 25 g
- propylène glycol ................................... ... 15 g
- isopropanol ........................................ .. 650 ml
- éthanol ....................,......................... 650 ml
à laquelle on a incorporé de la cellulose microcristal-
line (de marque de commerce "Avicel P~l 101" .. ,............... 5 g
et additionné45 ml d'un mélange à parties égales d'isopro-
panol et d'alcool ~thylique, effectue un séchage partiel à
l'air frais, laisse sécher une nuit sous vide, obtient ainsi
500 noyaux enrobés pesan-t en moyenne 411 mg, puis pulvérise en
une heure et demie, à température ambiante, sous pression de
0,1 bar en séchant en permanence à l'air frais, 320 ml d'une
solution composée de :
- acétylphtalate de cellulose ..................... ......... 50 g
- diéthylphtalate .......... ~O.....~.......... ~.... ...~.~.... 5 g
- isopropanol ..................... ........... ..... ......... 500 ml
- acétate d'éthyle ................ ........... ..... ......... 500 ml
laisse à nouveau sécher une nuit sous vide et obtient 500 com-
primés enrobés pesant en moyenne 444 mg.
Exemples 3, 4~ 5L_~L_~ : Préparation de comprimés de sulfate
~.
On opère selon le procédé décrit à l'exemple 2, les
-- 5 --
l15 737~
noyaux pèsent en moyenne 398 mg et renfermant 100 mg de su1-
Eate de baryum.
_
_EXEMPLES
3 _ _ _ 5 6 7
Solution d'éthyl 29,8 ml 34,2 ml 37,0 ml 40,3 ml 44,2 m
______________________ _______ ___.____ ______ _______ _______
talline 2~72 g 2,87 y 2,90 g 3 g 3 g
______________________ _______ _______ _____~_ _______ _______
Méthangel isopropanol/ 29,8 ml 34,2 ml 37,0 ml 40,3 ml 44,2 rnl
____~_________________ _______ _______ ______ . _______ _______
comprimé 444 mg 438 mg 438 mg 440 mg 434 mc
ETUDE CLINIQUE :
A) - Protocole d'étude.
_
On a testé, chez l'homme, la délitescence des compri-
més des exemples 3,4,5,6 et 7. Les comprimés ren~erment du sul-
fate de baryum. Ils sont ainsi visibles sur un controle ra-
diographique.
Avec le diner (19 H 30) et, le lendemain avec le petit
déjeuner (7-8 heures) un comprimé à été donné au patient, soit
2 au total.
Une radiographie de l'abdomen a été prise entre 14 h
et 15 h, soit environ respectivement, 19 et 7 H après la pris~
orale.
On peut observer :
1 - L'etat de_delitescence des comprimés qui est exprimé de
la façon suivante :
- entier pour un comprimé de contour et de densité conservée,
- qriqnoté pour un comprimé légèrementaltérédans sa densi-
té et son contour,
- v_ pour un comprimé dont on ne voit plus que la coque
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encore repérable et,
- délité pour un comprimé invisible.
Aucun des patients n'ayant eu une diarrhée motrice,
les comprimés invisibles ont réellement été délités et non
pas éliminés dans les selles.
2- Le siè~e des comprlmes définit l'organe dans lequel ils
sont visibles : trois ont été repérés dans l'estomac, plu-
sieurs dans le grêle ou dans le gros intestin.
B) - Résultats.
Ils sont détaillés dans le relevé d'observations
figurant ci-après.
On peut tirer les conclusions suivantes :
a) Les comprimés donnés la veille au soir, c'est-à-dire 19 H
avant la radiographie sont toujours délités ;
b) Les comprimés qui sont dans l'intestin grêle sont toujours
entiers ;
c) Les comprimés que l'on voit dans le colon sont rarement
entiers.
OBSERVATIONS
Comprimés de l'exemple 3
PREMIER COMPRIME DEUXIEME COMPRIME
Etat et localisation Etat et localisation
ADD ......... DELITE ENTIER. CAECUM
FRE ......... DELITE ENTIER. ~NGLE COLIQUE DROIT
DEL ......... DELITE DELITE
COU ......... DELITE DELITE
KUN ......... DELITE DELITE
MAS ......... DELITE DELITE
KUL ......... DELITE DELITE
SAR ......... DELITE ENTIER. ESTOMAC
BRU ......... DELITE ENTIER. ANGLE COLIQUE DROIT
3~
~E_imés ~ le 4
. . .
PREMIER COMPRIME ~ t~
Etat et localisation Etat et loc~ ation
KER ........ DELITE DELITE
GOD ........ DEL[rrE DELl TL.
HVR ........ DELITE :DELITE
RYL ........ DELITE DELITE
DIR ........ DEL[TE ENTIER. GRELE
ROY ........ DELITE ENTIER, GRELE
BOU ........ DELITE ENTIER. GE~ELE
NGU ........ DELITE DELITE
FEH ........ VIDE. CAECUM ENTIER. GRELE
Comprimés de l'exemple 5
PREMIER COMPRIME DEUXIEME COMPRIME
. _ . ... -_ _.. , .
Etat et localisation Etat et localisatlon
CAM ........ DELITE DELITE
LAM ........ DELITE DELITE
KOC ........ DELITE ENTIER. ANGLE COLIQUE DROIT
LOU ........ DELITE ENTIER. CAECUM
SAL ... ~ DELITE ENTIER. ANGLE COLIQUE DROIT
LAS ........ DELITE ENTIER. ANGLE COLIQUE DROIT
PON ........ DEI,ITE DELITE
Comprimés de l'exemple 6
PREMIER COMPRIME DEUXIEME COMPRIME
Etat et localisation Etat et localisation
DUR . D ~ CAECUM.GRIGNOTE ENTIER. GRELE
CHA ........ DELITE ENTIER. GRELE
DEL ........ DELITE ENTIER. GRELE
AIR ........ DELITE DELITE
DER ... VIDE. ANGLE DROIT ENTIER. GRELE
COLIQUE
HUR ........ DELITE DELITE
1 15'73~8
BEN .,. VIDE. ANGL,E DROIT I I ENTIER GRELE
Compr imés de 1 ' exemple 7
PREMIER COMPRIME DEUX I M~ CO~ ~lME
Etat et localisation Etat et localisation
MER ........ DELITE GRIGNOTE. GRELE
FRA ........ DELITE ~ELITE
BER ........ DELITE ENTIER. GRELE
REM ........ DELITE ENTIER. ESTOMAC
GON ........ DELITE ENTIER. ANGLE DROIT
JOE ........ DELITE ENTIER. ESTOMAC
NEP ........ VIDE. ANGLE DROIT ENTIER CAECUM
COLIQUE
LEG ........ DELITE DELITE
; GAU ........ DELITE DELITE
Dans la totalite des observations precedentes, les trois lettres
au debut de chaque ligne sont une abbreviation du nom des
malades qui ont fait l'objet de l'etude linique.
_ 9 _
