SUBSTITUTED HETEROCYCLIC PHENOXYAMINES, METHOD OF PREPARATION THEREOF AND USES AS LOCAL ANESTHETICS

PHENOXYAMINES HETEROCYCLIQUES SUBSTITUEES, LEUR METHODE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION COMME ANESTHESIQUES LOCAUX

French Abstract

ABREGE DESCRIPTIF
La présente invention concerne de nouvelles
phénoxyamines hétérocycliques substituées de formule:
<IMG>
leurs sels d'acides pharmacologiquement acceptables,
leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs N-oxydes, leurs
isomères lévogyres et dextrogyres ainsi que leurs
procédés de préparation Dans cette formule m = 0 ou 2,
n = 0 ou 2, avec la condition m + n = 2. A représente de
l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou alcényloxy
inférieur; X représente un halogène; R représente de
l'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique et/ou
cyclique, saturé ou non tel que notamment alkyle infé-
rieur, alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, cycloalcényle, cyclo-alcényl-alkyle.
Les composés de l'invention sont utiles comme
anesthésiques locaux.

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet des-
quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège
est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation de phénoxyamines
hétérocycliques de formule générale I, de leurs sels
d'addition, de leurs sels d'ammonium quaternaire, de
leurs N-oxydes et de leurs isomères optiquement actifs:
<IMG> (I)
dans laquelle m = 0 ou 2
n = 0 ou 2
à la condition que m + n = 2
et dans laquelle:
A = - hydrogène,
- alcoxy linéaire ou ramifié comportant 1 à 4
atomes de carbone,
X = halogene tel que F, Cl, Br,
R = - hydrogène
- alkyle inférieur linéaire ou ramifié comportant
1 à 6 atomes de carbone,
- cycloalkyle comportant au moins 3 atomes de
carbone et pouvant être substitué par un groupe
alkyle inférieur,
- alcènyle comportant 2 à 6 atomes de carbone,
33

- cycloalcènyle comportant en particulier plus de 3
atomes de carbone et pouvant être substitué par
un groupe alkyle inférieur,
- cycloalkyl- ou cycloalcènyl-alkyle ou les groupes
cycloalkyle, cycloalcènyle et alkyle sont définis
comme précédemment,
qui consiste à traiter un phénol 3,5-dihalogéné de
formule V:
<IMG> (V)
dans laquelle A et X sont définis comme précédemment,
sous forme de phénolate alcalin avec une amine de
formule VI:
<IMG> (VI )
dans laquelle Y est un reste anionique susceptible
d'être éliminé et R est défini comme précédemment, et,
éventuellement à séparer les isomères optiquement actifs
par combinaison avec un acide optiquement actif.
34

2. Procédé caractérisé en ce que l'on fait
réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec la
1-méthyl-2-(2-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir
traité le produit de réaction avec l'acide fumarique
l'on isole le fumarate de 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-
dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
3. Procédé selon la revendication 2, caracté-
risé en ce que le produit obtenu est traité avec l'acide
dibenzotartrique dextrogyre et l'on isole la 1-méthyl-2-
(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine dextrogyre.
4. Procédé selon la revendication 2, caracté-
risé en ce que le produit obtenu est traité avec l'acide
dibenzotartrique lévogyre et l'on isole la 1-méthyl-2-
(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine lévogyre.
5. Procédé caractérisé en ce que l'on fait
réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec la
1-allyl-2-(2-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir
traité le produit obtenu avec l'acide fumarique l'on
isole le fumarate de 1-allyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichloro-
phénoxyéthyl)pyrrolidine.
6. Procédé caractérisé en ce que l'on fait
réagir le sel sodique du 3,5-dichlorophénol avec la
1-éthyl-2-(.beta.-chloroéthyl)pyrrolidine et l'on isole la
1-éthyl-2-(3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.

7. Procédé caractérisé en ce que l'on fait
réagir le sel sodique du 3,5-dibromo gaïacol avec la
1-méthyl-2(.beta.-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir
traité le produit de réaction avec l'acide fumarique
l'on isole le fumarate de 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-
dibromophénoxyéthyl)pyrrolidine.
8. Procédé caractérisé en ce que l'on fait
réagir le sel sodique du 2-éthoxy-3,5-dichlorophénol
avec la 1-éthyl-2-(.beta.-chloroéthyl)pyrrolidine et après
avoir traité le produit de réaction avec l'acide
citrique l'on isole le citrate de 1-éthyl-2-(2-éthoxy-
3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
9. Procédé caractérisé en ce que l'on fait
réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec le
1-cyclohexyl-2-(2-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir
traité le produit de réaction avec l'acide phosphorique
l'on isole le bis phosphate de 1-cyclohexyl-2-(2-méthoxy-
3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
10. Procédé caractérisé en ce que l'on fait
réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec la
1-cyclopropylméthyl-2-(2-chloroéthyl)pyrrolidine et
après avoir traité le produit de réaction avec l'acide
fumarique l'on isole le fumarate de 1-cyclopropylméthyl-
2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
36

11. Procédé caractérisé en ce que l'on fait
réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec le
2-[1-(1-clohexénylméthyl)-2-pyrrolidyl]chloroéthane et
après avoir traité le produit de réaction avec l'acide
chlorhydrique l'on isole le chlorhydrate de 1-(1-cyclo-
hexenylméthyl)-2-[2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy)-
éthyl]pyrrolidine.
12. Procédé caractérisé en ce que l'on fait
réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec la 1-
éthyl-2-(.beta.-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir traité
le produit de réaction avec l'acide chlorhydrique l'on
isole le chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-3,5-
dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
13. Procédé selon la revendication 12, carac-
térisé en ce que le produit obtenu est traité avec
l'acide tartrique dextrogyre et l'on isole le chlor-
hydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy-
éthyl)pyrrolidine dextrogyre.
14. Procédé selon la revendication 12, carac-
térisé en ce que le produit obtenu est traité avec
l'acide tartrique lévogyre et l'on isole le chlor-
hydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy-
éthyl)pyrrolidine lévogyre.
37

15. Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques
substituées de formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle m = 0 ou 2
n = 0 ou 2
à la condition que m + n = 2
et dans laquelle:
A = - hydrogène,
- alcoxy linéaire ou ramifié comportant 1 à 4
atomes de carbone,
X = halogène tel que F, Cl, Br,
R = - hydrogène
- alkyle inférieur linéaire ou ramifié comportant
1 à 6 atomes de carbone,
- cycloalkyle comportant au moins 3 atomes de
carbone et pouvant être substitué par un groupe
alkyle inférieur,
- alcènyle comportant 2 à 6 atomes de carbone,
- cycloalcènyle comportant en particulier plus de 3
atomes de carbone et pouvant être substitué par
un groupe alkyle inférieur,
- cycloalkyl- ou cycloalcènyl-alkyle où les groupes
38

cycloalkyle, cycloalcènyle et alkyle sont définis
comme précédemment,
ainsi que leurs sels d'acide d'addition, leurs sels
d'ammonium quaternaire, leurs N-oxydes et leurs isomères
optiquement actifs, lorsque préparées par le procédé de
la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
16. Le fumarate de 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-
dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé par le
procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique
équivalent.
17. La 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichloro-
phénoxyéthyl)pyrrolidine dextrogyre, lorsque préparée
par le procédé de la revendication 3 ou par un procédé
chimique équivalent.
18. La 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichloro-
phénoxyéthyl)pyrrolidine lévogyre, lorsque préparée par
le procédé de la revendication 4 ou par un procédé
chimique équivalent.
19. Le fumarate de 1-allyl-2-(2-méthoxy-3,5-
dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé par le
procédé de la revendication 5 ou par un procédé chimique
équivalent.
20. La 1-éthyl-2-(3,5-dichlorophénoxyéthyl)-
pyrrolidine, lorsque préparée par le procédé de la
39

revendication 6 ou par un procédé chimique équivalent.
21. Le fumarate de 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-
dibromophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé par le
procédé de la revendication 7 ou par un procédé chimique
équivalent.
22. Le citrate de 1-éthyl-2-(2-éthoxy-3,5-
dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé par le
procédé de la revendication 8 ou par un procédé chimique
équivalent.
23. Le bis phosphate de 1-cyclohexyl-2-
(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque
préparé par le procédé de la revendication 9 ou par un
procédé chimique équivalent.
24. Le fumarate de 1 cyclopropylméthyl-2-
(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque
préparé par le procédé de la revendication 10 ou par un
procédé chimique équivalent.
25. Le chlorhydrate de 1-(l-cyclohexényl-
méthyl)-2- [2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy)éthyl]-
pyrrolidine, lorsque préparé par le procédé de la reven-
dication 11 ou par un procédé chimique équivalent.
26. Le chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-
3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 12 ou par un procédé

chimique équivalent.
27. Le chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-
3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine dextrogyre, lorsque
préparé par le procédé de la revendication 13 ou par un
procédé chimique équivalent.
28. Le chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-
3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine lévogyre, lorsque
préparé par le procédé de la revendication 14 ou par un
procédé chimique équivalent.
41

Description

3~ii
-- 2 --
La présente invention a pour objet de nouvelles
phénoxyamines hétérocycliques substituées de formule
générale I, leurs sels d'addition avec les acides pharma-
ceutiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quater-
naire, leurs N-oxydes ainsi que les méthodes de prépara-
tion de ces composés et les médicaments qui en renferment
en tant que principes actifs.
r (CH2)
o - (CH2) - CH - (CH2)n - N - R (I~
A
X~X
Dans cette formule m = 0 ou 2
n = 0 ou 2
avec la condition m ~ n - 2
et dans laquelle:
A = - hydrogene,
- alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, tel que
; méthoxy ou éthoxy, propoxy ou butoxy linéaire ou
ramifié,
- alcényloxy comportant 2 a 6 atomes de carbone, tel
que vinyloxy, propenyloxy (allyloxy), butenyloxy,
pentenyloxy, hexenyloxy,
X = halogene tel que F, Cl, Br,
R.= - hydrogene
- alkyle inférieur comportant 1 a 6 atomes de
carbone tel que méthyle ou éthyle, propyle,
butylè, pentyle ou hexyle linéaire ou ramifié,
- cycloalkyle comportant au moins 3 atomes de
carbone et pouvant être substitué par un groupe
alkyle inférieur, tel que cyclopropyle, cyclo-
- butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclo-
: butyle, méthylcyclopentyle, méthylcyclohexyle,
éthylcyclohexyle,
- alcènyle comportant 2 a 6 atomes de carbone, tel
~ .

que vinyle, propen-2-yle (allyle), butenyle,
pentènyle, hexenyle,
- cycloalcènyle comportant en particulier plus de 3
atomes de carbone et pouvant être substitue par un
groupe alkyle inferieur, tel que cyclobutenyle,
cyclopentenyle, cyclohexenyle, methylcyclo-
butènyle, methylcyclopentènyle, methylcyclo-
hexenyle, ethylcyclohexènyle,
- cycloalkyl- ou cycloalcènyl-alkyle où les groupes
cycloalkyle, cycloalcenyle et alkyle sont definis
comme precedemment, tel que cyclopropylmethyle,
cyclopropyléthyle, cyclobutylmethyle, cyclobutyl-
ethyle, cyclopentylmethyle, cyclopentylethyle,
cyclopentenylmethyle, cyclopentènylethyle, cyclo-
hexylmethyle, cyclohexylethyle, cyclohexenyl-
methyle, cyclohexenylethyle.
Les composes de l'invention peuvent être repre-
sentes par les formules generales (II) et (III) suivantes,
les composes de formule (III) etant les composes prefe-
rentiels:
O ~ N - R (II)
X~X
O - CH -CH ~ (III)
A R
X~X
dans lesquelles R, A et X sont definis comme precedemment.
Les composés particulièrement interessants sont
les composes de formule (IV):

L3~;
-- 4 --
o - CH2~CH2 r M ~ (IV)
._A' R
X'~X'
dans laquelle:
A' représente un atome d'hydrogëne, un groupe
méthoxy ou éthoxy;
X' représente un atome de chlore ou de brome;
R est défini comme précédemment.
L'invention s''étend aussi aux formes optique-
ment actives des composés de formule générale I ainsi
qu'a leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-
quement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire,leurs N-oxydes. Par suite de l'existence dans ces compo-
sés d'un carbone asymetrique ceux-ci peuvent se présenter
sous forme racemique ou sous forme optiquement active
apres dedoublement.
Les produits de l'invention manifestent des
propriétés pharmacologiques intéressantes sur le systeme
nerveux central notamment comme anesthésiques locaux.
L'invention s'étend donc a l'application comme médicament
des composés de formule génerale I. L'invention comprend
encore les compositions pharmaceutiques renfermant comme
principe actif au moins un des composes de formule gene-
rale I associe a un excipient inerte pharmaceutique.
L'invention concerne egalement un procedé d'obtention des
composés de formule generale I caractérise en ce que l'on
condense un phénol repondant a la formule genérale V:
OH
~A (V)
X~X
dans laquelle ~ et X sont definis comme ci-dessus,
avec un composé de formule générale VI:
,

-- 5
Y H2c ~ H2C r~ (VI)
R
dans laquelle R a les significations déjà données et Y
est un reste anionique susceptible d'etre éliminé, le
reste Y sera par exemple un atome d'halogene, en particu-
lier le chlore, le brome ou l'iode, pour obtenir un
composé de formule générale I:
r-- (CH2) ~
o - (CH2)m - CH ~ (CH2)n 1 (I)
A R
X~X
dans laquelle la définition de m, n, A, X et R demeure
inchangée.
Ces composés peuvent etre salifiés. Ils
peuvent etre dédoublés par réaction avec un acide opti-
quement actif en leurs isomeres optiques actifs pharmaco-
logiquement.
Les phénols de formule V sont mis en jeu sous
forme de phénolates de métaux alcalins particulièrement
de phénolate de sodium que l'on obtient par exemple par
réaction des phénols avec les alcoolates de métaux
alcalins.
On effectue la réaction~des composés de formule
V avec les composés de formule VI dans un solvant orga-
nique inerte comme par exemple le toluene et le xylene.
On opère a la température de reflux du mélange reaction-
nel.
On obtient des composés qui sont ensuite sépa-
res, isoles et purifiés selon les méthodes habituelles,
par exemple, extraction, formation de sels, recristalli-
sation, chromatographie, etc...

.
-- 6 --
La salification des composés de formule géné-
rale I est effectuée de préf~rence par addition d'un
acide minéral comme par exemple llacide chlorhydrique,
l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique ou d'un acide
organique comme par exemple l'acide fumarique, l'acide
citrique, l'acide oxalique.
Les composé de foxmule générale I peuvent
égalemenk réagir par exemple, avec des halogénures ou des
sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quater-
naires.
Les composés de formule I peuvent etre oxydésd'une manière connue en soi par e~emple au moyen d'eau
oxygénée et de bioxyde de manganèse pour donner les
N-oxydes correspondants.
Le dédoublement des composés de formule géné-
rale I est effectué avec un acide optiquement actif.
Les composés de départ de formule V dans
laquelle X représente le chlore peuvent être preparés à
partir de phénols par acétylation, chloration, désacé-
tylation puis purification.
Les composés de départ de formule V danslaquelle X représente le brome peuvent être préparés à
partir de l'o.nitrophénol par bromuration, alkylation de
la fonction phénol, réduction du groupe nitro, diazota-
tion et décomposition.
Les composés de départ de formule YI peuvent
être préparés selon la 4ème méthode decrite par YAO-HUA-
WU et J.R. CORRIGAN - J. ORG. CHEM. (1961) p. 1531.
Afin d'illustrer les`caracteristiques techni-
ques de la présente invention, quelques exemples derealisation vont être décrits étant bien entendu que
ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise
en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire.

-- 7
Exemple I : 1-m~ 4 t2-m~thoxy-3,5-dl Ch 7Oroph~noxyJhexam~thy-
l~ne Imlne
1-m~thyl-2- ~-m~thoxy-3,5-dlchloro ph~noxy~h
~yrrolldlne
Dans un ballon de deux lltres munl d~un agltateur ~tanche, d'un
réfrl~rant ~ reflux et d'un thermvmatre on dlssout 13 9 de
sodlum dans 180 ml d'~thanol et on aJoute ~ la solutlon obtenua
108 9 de 3,5-dlchloro gataco! ~0,56 mole) et 300 ml de tol uane
s~c~
Le réfrtg~rant est ~lors remplac~ par une colonne de Ylgreux de
40 cm et la to~all~é~ de l'alcool est ~llmln~a par dlstllla~lon
azé~.roplque~ Au fur at ~ mesure de l'.~llmlnatlon de llalcool fe
sel de sodlum du 3,5-dlchloro gat~csl crlstalllse en une masse
épalsse.
En fln de dlstllla~ton on aJoute un volume de tolu~ne ~al ~ celul
qul a ~t~ entraln~ puls on refroldlt.
La colonne de Vlgreux est remplacée de nouveau p~r le r~rlg~rant
3 reflux et 103 9 de 1-m~thyl-2- [2-chloroéthy3 pyrro~ldlne
tO,56 mole ~ 25% d'excasa sont aJoutes.Le m~lange obtenu est
port~ doucement au reflux. Rapldemant le mélange se fluldl~le
avec un net dégagement de chaleurO
Das que la r~actlon est calmée on chauffe de nouveau au reflux~
et on le matntlent.8 heures.
Le m~lange r~ac~l~nnel est alors refroldl e~ reprts par 4~0 ml
~5 d'eau et 80 ml d'actde chlorhydrlque concentr~. Le ~olu~ne est
d~canté et lav~ 2 fols ~ I'eau aclde.
Les soluttons aqueuse~ sont réunles, flltr~es avec du nolr et
alcaltntsées par addltton d7ammonlaque 3 20 % Jusqu'~ vlrage de
la ph~nolphtal~lne. L'hUlle qul se s~pare est d~cant~e et extralte
3~ à l~éther. L~ sol~ton ~thér~e est séch~e sur carbonate de pot~s-
slùm.
Puls l'~ther est dlsttllé en termlnan~ sous vlda Jusqu~3 polds
constant~
On obtlent 182 9 de prodult tth~orle : 170 9)
D'apr~s l'analyse C.C.M. ~SIIIce MERC~ 5554 - Eluapt ~ ben~na,
éthanol, ammonlaque (84:1S:1), le prodult obtenu est un m~lange
en psrtles senslblement égales de deux tsom~res :
,~ .

~ 3~
l-m~thyl~4-~2-m~thoxy-3,5-dlc~loroph~nox~ hex~m~thylane Imlne
et 1-m~thyl-2~ mé~hoxy-3,5~dtchloroph~noxybthy3 pyrrol Idlne.
Le m~lange de b~ses est dlssous dan~ 4~0 mi de mBthyl ~hyl c~tone
et I ~)n ~Joute 20,5 9 d~aclde chlorhydrlque (0,56 rnole) sec en
solutlon dans 40 ml de méthyl ~hyl c~tone.
L~ crts~alllsatl~n est amorcée e~ abandonn~e une n~lt. Le chlorhy-
drate est alors essoré, lavé avec de l~ m~hyl éthyl cétone e~
s~ché ~ 40.
On ob~lent 97 9 de prod~lt7 P.F~ 8 155-7C.
Ce chlorhydrate est constltu~ en m~Jorlt~ d apr~s l analyse
C.C,M. de d~rtve hexam~thylane lmtne. - -
Les eaux mares sont tralt~es ult~rleurement pour l obten*lon du
dérlvé pyrrolIdtnlque.
Le chlorhydrate est racrlstallls~ deux fols dans respectlYement
185 et 150 ml d acétonltrlle. On recuellle 69,5 9 de chlorhydrate
de 1-méthyl~4- ~-méthoxy-3,5-dlchlorophénox~ hexaméthyl~ne lmtne
fondant à 161-1625C.
Les eaux mères du chlorhydrate sont reprlses avec un peu d eau et
la méthyl éthyl cétone est dlstlllée. La solutlon restante est
dlluée avec 325 ml d eau, ftltrée avec du nolr et alcallnls~e par
addltton d ammonlaque à 20 ~ Jusqu a vlrage da la ph~nolphtal~lne.
L hulle qul se separe est décan*ée et extralte à l éther. La
solutton ~thér~e est s~chée sur carbonate de potasslum puls
l é~her est dtstlll~ en ~ermtnant sous vlda Jusqu à polds
constant. Polds obtenu a 82 9~
Par dlssolu~on 3 chaud dans 230 ml d Isopropanol des 82 9 de
base (0,27 mole~ et de31,5 9 d aclde fumartque tO,27 mole) puts
refrotdlssement et flltratlon du pr~clplt~ form~ on obtlent
109,5 9 de fumara~e.
Celul-ct est recrls~alllsé dans Z75 ml de m~thanol. On obtlent
789 de f~marate de 1-m~thyl-2- ~2-m~thoxy_3,5-dlchloroph~noxy~thy~i
pyrroltdtne fondant ~ 179-180C.
L analyse C.C.M. r~vale la pr~sence d une falbis quantlt~ de
dérlvé hexam~thyl~ne Imtno non décel~e par le spectre RMN~

(7
- `xemple ll : 1-m~hyl-2~C~-m~thoxy-3,5-dlchloroph~n~xy~thy~
pyrrolldlne dextrogyre
~e fumarate du prodult r~c~mlque est tr~nsform~ en base p~r
alc~lInlsatlon ~ I'ammonls~ue ~queuse ot extractlon ~ ther,
161 9 de ce~e base (0,53 mole~ sont dlssous d~ns 320 ml de
m~thanol et une solutlon de 19g 9 d'aclde dtbenzoyltartrlque
L ~) tO,53 molc) dans 400 ml de méthanol est aJoutée. Le
dlbenzoyltartrate crlstalllse Immédlatement. Apras une nult de
repos ll est essoré, l~v~ ~vac 300 ml de m~th~nol ot s~ché à
iO 40C. On obtlent 161 9 de~)prodult fondant~l60C W D ~ ~ 37
(solutlon 5 % dlm~thylformamlde).
157 9 de dlbenzoyltartrate sont dlssous dans 200 mi de dlméthyl
formamlde puts 65 ml d'eau sont aJoutés (ce qut ~onne du dlméthyl-
formamlde à 80 ~).
Apres refroldlssement le sel qul recrlstallise est essor~, lavé
avec 200 ml de dlméthylform~mlde a 80 % puls ~ I'eau at séché
à 40. On recuellle 136 9 de prodult. P.F. a 140-1C
[a~ D ~ - 36,5 (solutlon 5 % dlméthylformamlde).
Dans un ballon de trols lltres munl d'un agltateur on Introdult
136 9 de dlbenzoyltartrate, 600 ml d'eau, 45 ml d'ammonlaque
20 % et 300 ml d'~ther.
La base qul préclplte se dlssout aussltôt dans l'~ther.
Elle est d~cantée. La solutlon aqueuse est extralte 3 I'éther.
La solutlon éthérée alnsl obtenue est séchée sur carbonate de
potasslum puls l'éther est dlstlll~ en termlnant sous vlde
Jusqu'à polds constant - 61,5 9.
C~D ~ ~ 47~5 ~svlutlon 5 % dlméthylformamlde)
Ces 61,5 9 de base ~0,202 mole) sont chauff~s en présence de
170 ml d'eau et 23,5 9 d'aclde fumarlque (0,202 mole3 Jusqu'3
dlssolutlon~ La solutlon boulllante sbtenue est flltr~e avec du
notr. Par refroldtssement le fumarate crlstalllse lentement. Ii
est essor~, lav~ 3 I'eau et séché à 40C.
On obtlent 74 9 de fumarate fondant ~ 157-75C.
~]D ~ 19,5 (solutlon 5 % dlméthylformamlde).

/1 u
~~'xemple lil ~ thyl-2-r2-rnëthoxy--3,5~dlchlorophénoxyéthy IJ
pyrrolldlne l~vogyre
Les Jus alcoolIques provenant de la prépar~t10n du dlbenzoyl-
t~rtrate de 1-méthyl-~-[2-m~thoxy-3,5-dlchloroph~noxy~thyl]
pyrrolldlne dextrogyre e~ contenant envlrvn 8~ g de base sont
concentrés. Le résldu est r0prls par 400 ml d'eau, 60 ml d?ammo-
nlaque ~ 20 % et de IPether en agltant vlgoureusement.
L~ base qul préctpl~e sa dlssout dans l'éther. La solutlon
e~ih~rée est décant~e. La phas~ aqueuse est extr~lte 3 fols
l~ther.
Les phases éthér~es sont r~unles et s~chées sur~ C03 Lléther est
dtstlll~ en termlnan~ sous vlde Jusqu'à polds constant. On obtten~
69,5 g de base.
67 9 de cette ~ase (0,22 mole) sont dlssous dans 140 ml de
méthanol puls l'on aJoute une solutlon de 83 9 d'aclde dlbenzoyl-
tartrlque D ~-) tO,22 mole) dans 165 ml de méthanol. Le
dlbenzoyltartrats crlstalllse Imm~dlatement. Il est essoré~ lavé
au méthanol, séché 3 40C. Polds obtenu : 126 9. P.F. - 133-4C.
~]D ' ~ 372 ~solutlon 5 % dlmethylformamlde).
1249 de dlbenzoyltartrate sont reprls dans lleau at un exces
d'ammonlaque. La base qul se sépare est aussttôt extralte à
l'éther. - ~
La solutlon éthérée est d~cantée. La phase aqueuse ect extralte
a l'éther. Les phases ~thérées sont r~unles et séchées sur
carbonate de potasslum.
L'éther est ensulte dlstlllé en termlnant sous vlde ~usqu'à
polds constant : 56 9.
[a]20 ~ _ 44~8
Dans un ballon de 500 ml munl d'un r~frlg~rant a ref!ux on
Introdul~ 54 9 de base (0,178 mole) 145 ml d'e~u et 21 9 d'aclde
fumarlque (0,178 mole) et on chauffe Jusqu'~ dtssolutlon. La
solutlon boulllante obtenue est flltr~e avec du notr~ Par
refroldlssemen~ le fumarate crlstalllse. Il est essore, lavé 3
I'eau et séché à 40.
On obtlent 68 9 de prodult fondant a 157-8~C.
ra~ D ~ solutlon 5 ~ dlm~thylformamlde~.

~h ~ 5
- ~ x~mple IV : 1-allyl-4-~2-m~thoxy ~,5-dtchloroph~no~y
m~thyl~ne Imlne
1-all 1-2- ~2-m~thox 3 5-dlchloro h~noxve~y/~
Y _ Y ~ P ..
pyrrol Idlno
5 En sulvant le mode op~rato1re de la r~actlon du 3,5-dlchloro
gaTaco I aVeC 1~ 1 -m~thyl-2 ~-chloroéth~pyrrolldlne on obtlen~
partlr de 246 9 de 3,5-dlchlorogatacol ~1,275 mole~;et 221 9 de
l-allyl-2~-chlcrQéth ~ pyrro!ldlne ~1,275 moles~, 411 g d~un
m~lange en partles senslblement ~gales de deux I som~r8s:
la 1-allyl-4-~2-~éthoxy 3,5-dlchloroph~nox~ hexam~thyl~n0 Imlne
et la 1-~llyl-2-C2-méthoxy 3,5-dlohlorophénoxy~thy 3 pyrrol7dlne.
397 9 du m~lange de bas~ (1,20 moles) sont dlssous dan~ 1250 ml
d7acétonl tr I I e pu I s I ' on aJoute 230 9 dlaclde cltrlque sec
(1,20 moles)O On chauffe la suspenslon Jusqu~ dlssolutlon totale,
puls glace la solutlon pendant une nult. On essore le préclplté,
le lave aVec 1200 m~ d~acetonltrlle, le sache ~ l~alr puls en
étuve à 40C. On ob~lent 538 9 di~n mélange de cltrates des deux
prodults. Ce m~1ange est recrlstall Isé 3 fols avec passage au
nolr dans l~alcool 3 95. On obtlent 227 9 de prodult dont le
spectre RMN est compatlble avac la s~ructure hexam~thyl~ne~lmlne
P.F. ~ 90-5C.
L'acétonltrlle e~ les Jus elcoolIques de recrlstalllsatlon 50nt
dlstlll~s en termtnant sous vlde. Le r~Xldu est reprls à 1 7eau et
flltr~ avec du nolr. La base est ensult~:!p~clpltée par addltlon
d'ammonlaque à 20 % Jusqu'3 vlrage de la phenolphtalélne. L'hulle
- qul se s~pare est décant~e et extralte à l'ether. La solutlon
~thérée est s~ch~e sur carbonata de potasslum et l'~éther est
dlstlll~ en termlnant sous vlde Jusqu'à potds cons~ant~ On obtlent
t84 9 de base (0,56 mole) que l'on dlssout 3 chaud dans 550 ml
3Q d'Isopropanol et 65 9 d'aclde fumarlque 10,56 mole). Par refrol-
dlssement le fumarate crlstalllse, 11 est essoré, lav~ à l ~ so-
pr~panol, séché à l'alr puls 3 40C~ On obtlent 141 9 de prodult
fondant 3 135-6C.
140 ~ de fumarate sont recrlstallls~sdans 275 ml puls 145 ml
d'lsopropanol et flnalement dans l90 ml d'eDu. On obtlent 90 9 de
fumarate de 1-allyl-2-[2-méth~xy 3,5-dl ch I oroph~noxyéthy ~ pyrro-
lldlne. P.F~ ~ 137-8~C.

`~xemple V s i-~hyl-2- ~,5-dlchloroph~noxy~hyl~pyrrolldlne
Dans un ballon de deux lltres munl d'un agltateur ~t~nche, d'un
r~frlg~rant ~ reflux et dlun thermom~re on dlssout 19 9 de
sodlum dans 245 ~I d'alcool absolu. On refroldl~ 13 solutlon
dl~thyl~te e~ lul aJouta 133 9 de dlchloroph~nol ~0,815 mole~ et
430 ml de tolu~ne seG. Le r~frlgérant ~ reflux est remplscé par
une colonns de Ylgreux et l'alco~l est ~llmlné par dls~lllatton
azéotroplque. ~e sel~de sodlum ~ dlchloroph6nol pr~clplto et
falt ~palsslr le mtlleu qul reste cependant ~gltable.
1~ Apras refroldlssement on remplace la colonne de Vlgreux par un
réfrl9éraht 3 reflux, on ~Joute 139 9 de 1-~thyl-2-L~-chloroéthy3
pyrroltdlne ~0,815 mole ~ et on chauffe au reflux 8 heuras.
La 1-ethyl-2- r~-chloroéthyl~pyr~olldlne a ét~ pr~parée 3 psrtlr
de son chlorhydrate lmmédtatement avant son utlllsatlon.
La réactlon termlnée le mélange reactlonnel est ~eprls par 1,8 Il-
tres dleau et 85 ml d'aclde chlorhydr~u-~concentré. La phasa
tolu~nlque est d~cant~e puls IDvée avec 100 ml d'eau et 10 ml
d' ac t de chlorhydrl que concentre.
Les phases aqueuses sont réunles, flltr~es avec d~ nolr et alca-
llntsees par addltlon d'ammonl~!que à 20 % Jusqu'~ vlrage de laphénoipht~lélne. L'hulle qul se s~pare ~st extralte a l'ethar. La
solutton éth~rée est séchee sur car~onate de pot~sslUm. Apr~s ~~
éltmtnatlon de l'~ther, le prodult est dlstJII~ sous vlde.
Coeur 180-2C sous 5 mmHg~ Polds ~ 175 9.
Ces 175 9 ~Q base tO,61 mole) sont dlssous dans 335 ml de m~thyl
~thyl cétone puts l'on aJoute une solutlon da 22,5 g d'aclde
chlorhydrlque sec (0,61 mole) dans 260 ml de méthyl ~hyl cétone
Jusq~'3 vlrage du rouge de méthyle. Le chlorhydra~e crlst~lllse
lentement~ ll est essor~, lavé avec 130 ml de m~th~l ~thyl c~tone
et séch~ 3 I'étuve. On obttent 151,5 9 de chlorhydrate.
L'analyse chromatographlque de ce prodult (Sl~lce Merck5554
Eluant : Benzane-éthanol-ammonlaque B4:15:1) IndlqUe q~'ll s'aglt
d'un mélange des chlorhydrat~ de 1 éthyl-2- L3~ 5-dt ch I oroph~noxy-
éthy3 pyrrolldlne et de 1-~thyl-4-~3,5-~lchlorophénoxy~hexamé-
~hylene Imlne. Le mélange est plus rlche en pyrrolldlne.150 9 du mélange des chlorhydrates sont recrlstalllsés dans 150 ml
puls dans 225 ml d'acéton1trtle. On recuellle 46 9 de prodult
fondant ~ 138-14UC. I 15 sont encore recrtstalllsés d`~ns 95 ml
. _ .

l3
-~uls 50 ml d'lsopropanol. On obtlent 27 9 de prodult fond~n~ ~
152-3C. L'snalyse chrom~tographlgue ne présent~ qu'una se~le
tache.
Exemple Yl 2 l-m~th 1-2~ -méthox -3,5~dlbromoDh~noxY~thYi
Y_ Y .
S pyrrol Idlne
- 3,5-dlbromo gatacol
Dlazotatlon :
Dans un ballon de 3 lltres mùnl d'un ag1tateur, d'un thormometre
et d'~ne ampoule 3 brome on Introdult 725 ml dtaclde sulfurlgue
concentré st aJoute peu 3 peu 1779 de 3,5-dlbromo o.anlsldlne
~0,63 mole). L~ température monte Jusqu'3 40C. On refroldlt la
solutlon obtenue puls coule goutte 3 goutte entre 0 et ~ 5C
une solutlsn de 5~,5 9 de nttrlte de sodlum (0,63 mole ~ 20 %
~ ~ ;) dans 80 ml d'eau~
L~ dlazotatlon termlnée on aglte encore pendant 2 heures entre
0 st 5C puls on verse la solutlon sur 1200 g de glace : on
obtlent une suspenslon.
~)D~composltJon :
Dans un ballon de Vlgreux de de~x lltres on dlssout 120 9 de
sulfate de culvre dans 1400 ml d'eau, porte 3 ébullltlon et
aJoutè goutte à goutte le dlazotque. Il se d~compose e~ le phénol ~-
formé est entraln~ à la vapeur. L'lntroductlon termlnée on contl-
nue l'en~ralnement. On dtstllle 12 lltres~'eau. Le ph~nol est
décant~ et la solut10n aqueuse extralta a l'~ther.
La phase organlque est reprlse ~ la soude dlluée.
~ On décante puls ~cldlfle la phase aqueuse par l'aclde chlorhy-
drlque. Le phénol repréclplte. Il est extralt à l'~her, la
solutlon éthérée est séch~e sur Na2S04 puls l'~ther es~ dlstlllé
en termlnant sous vlde Jusqu'à polds constant. Le r~stdu est
reprls par deux volumes d'éther de pétrole. Le ph~noi se dlssout
puls crlstalllse on refrol~lssant. ll est essor~, iavé 3 I'~ther
d~ pétrole et seché ~ I'alr. Polds : 54;9. P.F. ~ 59-60C. Apra5
recrlstalllsatlon dans l'éther de p~trole on obtlent 43 g de
3,5-dlbromo gatacol fondant 3 63-4C.
- 1-méthyl-2- ~2-m~thoxy,3,5~dlbromophénoxy~thyl~pyrrolldlns
Dans un ballon de deux lltres munl dlun agltateur, d'un réfrlgé-
r~nt à reflux et d'un thermom~tre on dlssout 15 9 de sodlum dsns
215 ml d'~th~nol ~bsolu. On aJoute 187 9 de dlbromo gatacol

S
- 14 -
(0.66 mole) dans 365 ml de toluène sec. On élimine la
totalité de l'alcool par distillation azéotropique. On
obtient une suspension tres épaisse a laquelle on
rajoute 190 ml de toluene~ On refroidit puis ajoute
102.5 g de 1-méthyl-2- ~-chloroéthy ~pyrrolidine (0.66
mole ~ 5% d'excès). On chauffe 8 heures a reflux. Puis
on reprend le mélange réactionnel par 500 ml d'eau et
66 ml d'acide chlorhydrique (d = 1.18). On décante la
couche toluénique et la lave avec 200 ml d'acide chlor-
hydrique dilué 1/20. On réunit les solutions aqueuses,
les filtre avec du noir puis alcalinise à l'ammoniaque à
20%. L'huile qui décante est extraite a l'éther. La
solution éthéree est sechee sur K2CO3 puis l'ether est
distille jusqu'a poids constant.
On obtient 165 g de base qui d'apres l'analyse
C.C.M. est un melange d'isomeres:
l-methyl-4- ~-methoxy 3,5-dibromophenox ~hexamethylene
imine et l-méthyl-2- ~-methoxy-3,5-dibromophenoxyéthy ~-
pyrrolidine.
164 g de base (Q.448 mole) sont dissous dans
de l'éthanol et l'on ajoute une solution de 52 g d'acide
fumarique (0.448 mole) dans 685 ml d'éthanol absolu.
Par refroidissement le fumarate cristallise. Il est
essoré, lave a l'alcool, seche. L'analyse par C.C.M. de
ce produit indique un enrichissement en derivé pyrroli-
dinique. Le fumarate est purifié par une recristallisa-
tion dans 320 ml de méthanol suivie de deux recristalli-
sations dans respectivement 100 ml et 80 ml de diméthyl-
formamide. On obtient 33 g de fumarate de 1-méthyl-2-
~-méthoxy-3,5-dibromophénoxyéthy ~pyrrolidine fondant a
192C.
Exemple VII: l-éthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy-
ethyl7pyrrolidine _ _
Suivant le mode opératoire des exemples précé-
dents en mettant en réaction 333 g de gaiacol (1.72
moles) et 292 g de 1-~thyl-2- ~-chloroéthy ~pyrrolidine
''` !
' ,' : `~.

- 14a -
(1.72 moles ~ 5% excès) préparee extemporanement à
partir de son chlorhydrate on obtient après distillation
414 g de produit qui passent à 173-180C sous 1 mmHg.
Ce produit est dissous dans 800 ml de methyl ethyl
cetone. On ajoute une solution de 47.5 g d'acide chlor-

i5s
- `~00 ml de m~thyl-~thyl-c~tone~ Le chlorhydr~te qul crlstalllse est
refroldl puls essor~ v~ ~ la m~hyl-~thyl c~tone e~ s~ch~ en
~tuVe ~ 4~C. On obtlent 306,5 9 de chlorhydr~te fondant ~ 126-~C
~ue l'on recrlstalllse dans 613 ml d'ac~tone.
On recuellla 252 9 de chlvrhydra~s de 1-~thyl-2- L2-méthoxY-3.5-dl-
chlorophénoxyethy3 pyrrolldlne~ P~F. ~ 129-130C,
Exemple Ylll s 1-~thyl-2- r2-m~thoxy-3,5-dlchloroph~noxy~thy~
pyrrolldlne dextro~yr~
175 9 de i-~thyl-2- ~-m~thoxy-3,5-dlchloroph~noxye~hy~ pyrrolldtne
tO,55 moles~ sont dlssous dans 260 ml d'éthanol 3 95. On aJoute
une solutlon de 82,S g d'aclde tartrlque dextrog~re ~0,55 mole~
dans 260 ml d'éthanol 3 95. Apras refroldtssement e~ amorçage
le tartrate crlstalllse. Il es~ essoré " av~ avec 100 ml d'éthanol
3 95 et s~ché 3 40C. On obtlent 104 9 de tartrate deXtrogyre.
15 [a] D ~ ~ 2~ (solutlon aqueuse 5 %)
103,5 ~ de tartrate 50n~ recrlstallls~s dans 207 ml d'~thanol 3
95C. On ~cupère 82 9 de prodult.
~a] D ' ~ 243 tsolutlon aque~se 5 %)
81 9 de tartrate sont dlssous dans 425 ml dleau tlade puts la base
es~ preclpltée par addltlon d'ammontaque 3 20 %. L'h~lle qul
décan~e est extralte ~ I'éther. Après séchage de la phase éth~r?~e ~~-
et é~aporatton on obtlent 47,5 9 de base.
[a¦ DD ~ ~ 558 (svlutlon 5 % dlméthylformamlde)
46 9 de base (0,145 mole) sont dlssous dans 140 ml d'acétate
d'ethyle et l'on aJoute une sol~tlon de 5,5 9 d':~ctde chlorhydrt-
que sec tO,145 mole) dans 55 ml d'ac~tate d'éthyle.
Le chlorhydrate qul crlstalllse est essor~, lavé à l'ac~tate
d~thy I e et séché en étuve ~o40C .
On obtl-ent 47,5 9 de prodult fondant à 121-2C.
[~ ~ 4 189 (solutlon aqueuse 5 %)
Exemple IX : _éthyl-2- ~-m~hoxy-3,5-dlchloroph~noxyfithy~
pyrrolIdlne l~vo~
Les Jus alcoollques provenant d'une part de la préclpltatlon
dlautre part de la recrlstaillsatlon du tartrate dextrogyre de
1-éthyl-2- [2-méthoxy-3,5-dlchlorophénoxy~thy ~ pyrrolldlne sont
reprls par 850 ml d'eau et concentrés Jusqu'3 un volume de 400 ml.
:
'

16'
3~
~n aJoute une solutlon de 31 9 de chlorure de potasslum tO,375
mole ~ 10 % d'excas~ duns 140 ml d~e3u. Le tartr~te de potasstum
gut préclpl~e est essor~, lav~ eau~
Les'Jus sont alcallnls~s ~ I'ammonlaque ~ ~0 %. Lthutlo qul se
sépare est extralte a l'~ther. La solutlon ~th~ree est séch~e
sur carbona~e de potasstum.' L'éther est ensult0 dlstlllé en ter-
mlnant sous vlde Jusqu~ potds constant. On ob~lent 107 ~ de
prodult qul es~ un mélange d'envlron 20 % ~e base dextrogyre et
80 ~ ~ base l~vogyre. ~ '
On-dlssout ce prodult dans 160-ml d'éthanol ~bsolu puls aJoute
53 9 dlaclde tartrlque lévogyre dlssous à chaud dans 160 ml
d'éthanol.'On ftltr~e la solutlon puls l~ refro~dlt. Le tartrate
qul crlstalllse est essoré, lav~ a l~éthanoi 3 ~5 et s'~ché en
étuve 3 40C. Polds obtenu : 107,5 9 La~ D~ ~ - 216 (solutton
aqueuse 5 %). '
Le tart~ate çs~ r~c~s~lllse'dans Z15 ~I d'~thanol 3 95.' ~n
recuelile 95 9 de prodult qul ~ond vers 80-85 puls recrlstall:se
et ~ond à 102-3C. 9 I contlent une mole d'eau.
~alD~ ~ - 24 7 ~solutlon aqueuse 5 %~
94 9 de tartrate sont dlssous dans l'eau tlède.
Lu base est pré!clplt~ée par addltlon d'ammonlaque'a 20 ~, puts ex-
tral'~e ~ ther.
On obtlent 52,5 9 de baseO
~ D ~ ~ 575~(solutlon 5 ~ dlméthylformamlde)
51 9 de base (0,16 mole~ sont'dlssous dans 150 ml d'acétate
dléthyle. On'aJou~e une solutlon de 5,9 9 d'aclde chlo'rhydrlque
sec dans ~5 ml d'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate crlstalllse.
Il est essoré, lavé à l~ac~tate dléthyle et s~ché en ~tuve 3 40C.
On obtlent 41,5 9 de p~odutt fondant à 117-119C.
~a~ D '~ - 204 ~solutlon aq~euse 5 %3.
Exemple X ~ yl-2- ~2~éthoxy-3,5-dlchloroph~noxyéthy~
pyrrolldtne
- 2-éthoxy 3,5-dlchlorophénol
Dans un ballon munl d'un r~frlgérant à reflux on Introdult 152 9
de 2-éthoxyphénol (1,15 moles), 136 9 d~anhydrlde acétlque et
10 gouttes d'aclde 5U Ifurlque concentré. La réactlon est très
exothermlque, la température monte vers 80C. La r~actlon calrn~e
on chauffe au baln marl'e pendant 15 mlnutes. On neutralIse

~'aclde sulfurlque par ~ddltlon d'ac6t~te de sodlum.
On aJoute 345 ml d7acld~ acétlque et par portlons, en maln~enanf
la temp~ra~ure entre 20 et 25~C, Z71 9 de 1,3-dlchloro 5,5-dl-
m~hyl hydantoTne ~1,15 moles ~ 20 % d'excas~. On chauffo la
suspenslon ~ 50-55~C pendant 97 heures~ Tras rapldement toute
l'hydan~otno est dlssoute.
On verse la solutlon dans 4 17tres dleau. Le dérlvé chlor~
qulde, est d~cant~ puls d~sacgtylé Imm~dJ~tement par chauffage au
reflux, en pr~sence de lesslYe de soude dlluée, Jusqu'~ dlssolu-
tlon totale. La solutlon est dlluée ~ I'eau et le ph~nol estpr~clplt~ par addltlon dlac1de chlorhydrtque concentr~. Il est
décant~. La ph~se aqueuse est extralte ~ lléther. La phase ethbrée
est s~chée sur sulf~te de sodlum. Après éllmlnatlon de i'~ther,
le 2-éthoxy 3,5-dlchlorophéno~ est dlstlll~ sous Vl de . On
rec~ellle 16G g de prodult gul dlstllle 3 130-4C sous 15 mmHg.
Le p~odult crlstallfse. P.F~ ~ 45~C.~
~ thyl-2- ~2-~thoxy-3,5-dlchloroph~noxyéthyl3pyrrolldtne
On prépare une solutlon d'éth.~late de sodlum à partlr de 9,2 9 de
sodlum et 120 ml d'éthanol absolu puls aJoute 83 g de 2-éthoxy
~,5-dlchlorophénol (0,4 mole3. On dlstllle l~alcool puts aJoute
240 ml de xyl~ène sac. On élImtne les dernlares traces dlalcool
par dlstlllatlon azéo~roplq~e. Apras refroldlssement on aJoute 719
de 1-~thyl-2-[~-chloroéthyl3 pyrrolIdlne (0,4 mole 4 1O % d'exc~s) ~-
et abandonne le mélange r~actlonnel pendant une nul~.
~5 - On chauffe 8U reflux 4 heures puls on refrotdlt et reprend le
mélahge par 600 ml d'eau et 30 ml d'aclde chlorhydrlq~e concentré.
On décante la phase aqueuse, la flltre avec du nolr puls préclplte
la base par sddl~lon de 60 ml d'ammonlague concentré. Eile est
d~cantée. La solutlon aqueuse est extralte au chlor~re de m~thy-
lène. La phase organtque sst séchée sur carbonate de potasslum.Apras éllmlnatlon du solvant le produit restant est dtsttll~
sous vlde. On obtlent 101 9 de base.
P.E. ~ 198-200C sous 8 mmHg.
La base est dlssoute dans 300 ml d'éthanol absolu. On aJoute une
solutlon de 58,5 9 d'aclde cltrlque anhydre dan5 200 ml d'~thanol.
Le cttrate formé est essor~, lavé à l'alcool et séché 3 I'alr.
P.F. ~ 95-100C.
Il est recrlstalllsé avec passage au nolr dans 130 m~ d'~thanol.
On obtlent 124 9 de cltra~e de 1-~thyl-2- r2-éthoxy-3,5-dlchloro-
phénoxyéthy3 pyrrolldlne. P.F. ~ 95-100C.

,xemple XI : 1-cyclohexyl ~- ~2-méthoxy 3,5-dichlorophénox~ hexam~thYl~ne
imine
1-cyclohex~l 2- C2-méthoxy 3,5-dichloroph~noxyéthy~ Pvrrolidine
Selon la technique de l'exemple I, on obtient par réaction de 116 g de
3,5-dichloroga~acol (0,6 mole) et 148 9 de 1-cyclohexyl 2- r2-chloroéthy3
pyrrolidine (O,S mole ~ 11 %) 233 9 de produit -(théorie 222 g) qui, d'après
l'analyse CCM est uh mélange de 2 isom~res :
- 1-cyclohexyl 4- L2-méthoxy 3,5-dichlorophénox~ hexaméthyl~ne imine
- 1-cyclohexyl 2- ~-méthoxy 3,5-dichlorophénoxyéthy~ pyrrolidine
On dissout 233 g de base dans 450,cc d'eau et 53 cc d'acide chlorhydrique
concentré - on re~roidit en amorçant la cristallisation et on abandonne le
tout une nuit. On obtient 163 9 de chlorhydrate. Ce chlorhydrate ne contient
pratiquement que du dérivé hexaméthylène imino.
Ce chlorhydrate est recristallisé avec filtration sur noir, on obtient 150 9
de chlorhydrate de 1-cyclohéxyl 4-~2-méthoxy 3,5-dichlorophénox~ hexaméthylène
imine fondant a 174-176C.
Les jus aqueux sont ensuite filtrés avec du noir et alcalinisés par addition
d'ammoniaque à 20 %. L'huile qui décante est extraite à l'éther. La solution
éthérée obtenue est séchée sur carbonate de potassium puis l'éther est
distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant.
Poids obtenu : 92 9.
86 9 de base (0,23 mole) sont dissou~ts dans 260 ml d'acétonitrile et 53 y
d'acide phosphorique (2 x 0,23 mole). Le phosphate qui se forme pr~cipite
sous forme-d'une huile qui semble etre cristallisée après une nuit de repos.
Ce phosphate est essoré, lavé avec de l'acétonitrile, séché ~ l'air puis -
sous vide sur acide sulfurique mais le produit obtenu est à moitié cristallisé.
Il est repris dans 150 ml d'éthanol absolu et abandonné une nuit.
Il est albrs bien cristallisé. Il est essoré, lavé à l'éthanol et séché à
40C. On obtient 55 g de bis-phosphate de 1-cyclohexyl 2- L-méthoxy
3,5-dichlorophénoxyéthy3 pyrrolidine fondant à 138-138,5C.

Ig
L4~S
semp~
Chlorhydrate de 1-cyclo~ronYlmethYl-2-(2-chloroéthyl) pyrrolidine
1 - 1-cyclopropylmethyl-2-carbethoxymethyl-5-pyrrolidone
Dans un autoclave d'un litre, on introduit 78 g de cyclo-
propylmethylamine ~1,1 mole) et 2~0 g de 3-hexene dioate
d'éthyle (1,1 mole). On chauf~e doucement à 165 C et main-
tient cette temperature pendant 8 h. Après refroidissement,
le produit est distillc sous vide. On élimine d'a~ord
l'alcool formé puis recue;lle 155 g de produit distillant
à 157-160 sous 3mm ~g.
2 - l-cyclopropylmethyl-2-(2-hydroxyethyl) pyrrolidine
Dans un ballon tricol de 3 1 muni d'un agitateur étanche
d'un réfrig~rant à reflux et d'une ampoule à brome, on
introduit 52,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium
(2x0,69 mole) et 390 ml de tetrahydrofuranne sec. A la
suspension obtenue, on ajoute goutte ~ goutte et de
manière à maintenir un léger reflux une solution de 155 g
de 1-cyclopropylmethyl-2-carbethoxymethyl-5-pyrrolidone
(0,69 mole). L'introduction dure environ deux heures. On
maintient ensuite le reflux pendant trois heures trente.
Après refroidissement, on détruit l'excès d'hydrure de
lithium et d'aluminium par addition lente (1 h. environ)
de 75 ml d'eau. La réaction très exothermique nécessite
un refroidissement extérieur. On ajoute à la suspension
1050 ml d'acide chlorhydrique 6 N puis 580 g de sel de
Seignette et 580 ml d'eau.
On alcalinise avec ~70 ml de lessive de soude ~ 30 %.
La phase organique est décantée, séchée sur K2CO3.
On évapore le tetrahydrofuranne puis distille sous vide
le 1-cyclopropylmethyl-2-(2-hydroxyethyl) pyrrolidine.
On recueille 102 g (87,5 %) de produit qui passe à 125-
127C sous 10 mmHg.

-- 3 - Chlorhydrate de 1-cyclopropylmethyl-~-(2-chloroethyl)
pyrrolidine
Dans un ballon de trois litres muni d'un agita~eur, d'un
refrigérant ~ reflux, d'un thermo~tre et d'une ampoule
brome, on introduit 172 g de 1-cyclopropyl methyl-2-
~2-hydroxye~hyl~ pyrrolidine (1,02 mole) et 510 ml de
chloroforme. On refroidit la solution ~ 10C puis ajoute
goutte ~ goutte en maintenant la température entre 10
et 15C, 151~5 g de chlorure de thionyle (1,02 mole -~ 25 %).
On chauffe ensuite ~ re~lux pendant 7 h.
On distille le chloroforme sous vide jusqu'à ?oids constant.
On obtient 254 g de chlorhydrate sous forme liquide.
La base est libérée au moment de l'emploi par dissolution
du chlorhydrate dans l'eau, alcalinisation à la soude et
extraction à l'ether.
On recueille ainsi 175 g d'amine (92 ~).
b) 1-cyclopropylméthyl-4- ~2-méth~ 3,5-dichlorophénoxy] hexaméthyl~ne _ine
1-cycloprop~lméthyl-2- [2-méthoxy-315-dichlorophénox~éth~ pyrrolidine
_.
En suivant la technique de l'Exemple I svs- m~n~ionné ~ ~on obtientpar réaction de 174 9 de 3,5-dichloro gaîacol (0,90 mole) et 186 9 de
1-cyclopropylméthyl-2- ~2-chloro~thyl~ pyrrolidine (0,90 mole ~ 10 X)
329 9 de produit (théorie 310 9) qui est d'après l'analyse C.C.M. un
mélange de deux isomères : ~-
1 cyclopropylméthyl-4- [2-méthoxy-3,5-dichlorophénox~ hexam~thylène imine
et 1-cyclopropylméthyl-2- L2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl]pyrrolidine.
On dissout 328,5 9 de base dans 500 ml d'éthanol et ajoute à la solution
obtenue 173 g d'acide citrique (0,9 mole) dissous dans 1000 ml d'~thanol.
Le citrate cristallise lentement. Il est essoré, lavé avec 300 ml d'éthanol
et séché à 40C. On obtient 389 g de citrate fondant à 60-65C qui
d'après l'analyse C.C.M. est un mélange plus riche en dérivé hexaméthylène-
imino qu'en dérivé pyrrolidino.

3~i
- 21 -
Ce citrate est recristallisé avec filtration sur noir
successivement dans 780 ml d'acétonitrile, 510 ml puis
645 ml de méthylethylcétone. On obtient 189 g de
l-cyclopropylmethyl-4- ~-methoxy-3,5-dichlorophenoxy~-
hexamethylène imine ~ondant à 71-73C. et ne presentant
plus qu'une tache en C.C.M. Les jus alcooliques de
cristallisation du citrate sont concentres jusqu'a un
volume de 280 ml. On dilue avec un litre d'eau et
alcalinise la solution par addition d'ammoniaque à 20%.
L'huile qui decante est extraite au chlorure de methy-
lène. La phase organique est séchee sur carbonate de
potassium puis le chlorure de méthylène est distillé en
terminant sous vide jusqu'à poids constant. Poids
obtenu = 76 g. 69 g de base (0.2 mole) sont dissous
dans 275 ml d'ethanol absolu. On ajoute 23 g d'acide
fumarique (0.2 mole) et chauffe jusqu'à dissolution. On
refroidit. Le fumarate qui cristallise est essore, lavé
avec 60 ml d'ethanol et séche en etuve. Poids obtenu =
65 g. Ce produit est un mélange contenant en majorite
du derive pyrrolidino. Il est recristallise avec fil-
tration avec du noir dans 130 ml d'éthanol â 95.
On obtient 45 g de fumarate de l-cyclopropyl-
methyl-2- ~-methoxy-3,5-dichloro phenoxyethy ~pyrroli-
dine fondant à 162-163 C. L'analyse C.C.M. ne permet
pas de deceler de derive hexamethylène imino.
Exemple XIII: l-(,l-cyclohexenyl méthyl)-2- ~2-methoxy-
3,5-dichlorophenoxy)ethy ~pyrrolidine
cyclohexenyl methyl)-4-(2-methoxy-
3,5-dichlorophenoxy)azepine
1 - 2- ~-(l-cyclohexenyl methyl)-2-pyrrolidy ~ethanol
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un
thermomètre, d'un réfrigerant et d'une ampoule à
brome ou introduit : 16.4 g de 2-(2-pyrrolidyl)
ethanol (0.143 mole) 84.3 ml de potasse alcoolique
1.78 N (0.150 mole) et youtte à goutte 28 g de
.~ .

~ 22 ~
l-bromomethyl cyclohexene (purete ~ 90%) (0.160
mole).
La temperature passe de 20 a 55 C et il se forme
un precipité. On laisse réagir une heure puis
filtre les sels et évapore a sec le filtrat.
L'huile résiduelle est reprise dans 150 ml d'eau.
On acidifie a l'acide chlorhydrique jusqu'a pH = 1
et extrait avec deux fois 100 ml d~éther éthylique.
La phase aqueuse est alcalinisée a la soude puis
extraite avec trois fois 100 ml d'éther. Ces
extraits sont séchés sur sulfate de magnésie,
filtrés puis évapores a sec. L'huile residuelle
est distillee sous vide : P.E. 2 mmHg : 100-107 C
nD = 1.506 - Rendement : 20.7 g.
2 - Chlorhydrate de 2- ~-(l-cyclohexenyl méthyl)-2-
pyrrolidiny ~chloro éthane
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un
thermometre, d'un réfrigérant et d'une ampoule a
brome, on introduit 17.8 g de 2- ~-(l-cyclohexenyl
méthyl)-2-pyrrolidy ~éthanol (0.085 mole), 50 ml de
chloroforme et goutte a goutte en maintenant la
température vers 20-25C par refroidissement 15.3
ml (25 g) de chlorure de thionyle. On chauffe
ensuite a reflux pendant trois heures.
On évapore la solution a sec puis reprend le résidu
dans 20 ml de toluène et évapore a nouveau a sec
sous vide.
Le solide résiduel est mis en suspension dans 100
ml d'acétate d'éthyle. Les cristaux sont filtrés
et séchés en étuve a 50C.
On obtient 19.4 g (87%) de produit fondant a 122 C.
_.~.7.
, :;. ~ '

s
. ~ ~
- 22a -
3 - l-(l-cyclohexenyl méthyl)-2- ~-(2-méthoxy-3,5-
dichlorophénoxy)éthy ~ pyrrolidine
l-(l-cyclohexenyl méthyl)-4-(2-méthoxy-3,5-
dichlorophénoxy)azepine
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un
thermomètre, d'un ré~rigerant et d'une ampoule ~
brome, on introduit 60 ml d'éthanol et par portions
1.4 g de sodium (0.060 atg). Après dissolution
totale on ajoute 11.6 g de 3,5-dichloro-gaïacol
(0.060 mole) puis évapore le solvant sous vide.
Le résidu solide est dissous dans 60 ml de DMF, on
chauffe la solution vers 100C puis coule goutte à
goutte une solution de 8 g de chlorhydrate de 2
~-(l-cyclohexenyl méthyl)-2-pyrrolidy ~chloro-
éthane (0.030 mole) dans 40 ml de DMF.
-- 7
,

I,3
On maintient le chauffage pendant deux heures puis évapore
le solvant ~. sec sous vide.
Le résidu est repris dans 300 ml dleau et le mélange est
alcalinisé à l'ammoniaque. On extrait la suspension avec
trois fois 100 ml d'éther puis lave la phase organique
avec 100 ml d'eau. On sèche la solution éthéree sur sulfate
de magnésie puis évapore le solvant à sec sous vide. Poids :
12 g~
Le spectre ~ correspond a celui d'un melange contenant
environ 30 ~ de compose pyrrolidinique et 70 % de son
isomère azépinique.
Le melange est dissous dans 40 ml de methyl ethyl cetone.
On acidifie à pH = 1 avec une solution concentree d'acide
chlorhydrique dans 11isopropanol puis amorce la cris~al-
lisation et laisse reposer une nuit.
Les cr~taux sont filtrés, lavés à l'isopropanol et sechés
en étuve à 60C. On obtient 7,3 g de produit fondant à
~- 172C. Le spectre R~5~ correspond ~ celui d'un melange
contenant 80 à ~5 % de compos~ azépinique.
Le filtrat est évaporé ~ sec et le résidu est repris dans
65 ml d'isopropanol. Les cristaux blancs insolubles sont
filtrés, lavés à l'isopropanol puis séchés en étuve à 50C.
On recueille 1 g de produit fondant à ~160C et dont le
spectre P~ correspond au chlorhydrate de 1-(1-cyclohexenyl
methyl)-2~[2-(2-methoxy-3,5-dichlorophenoxy) ethyl]
pyrrolidine.

2.l,
Les prodults selon 0'1nven~1on sont utllls~s sous f~rme de
solutlon lnJectabl0, de oollyrs de lotlon dont la pr~para~lon
es~ connue e~ sol.
Les composes de l'lnventlon peuvent 8tre u~llls~s en lnJectton
locale sous forme d~ampoules dos~es ~ 10 mg/5 ml~ On peut ~ga-
lemen~ appllquer les compos~s de l'lnventlon localement sous
forme de badlgeonnages.
Les exemples su~vants eoncernent des prbparatlons pharmacsuttques
r~alls~s de:f~çon conventlonnelle ~ p~r~r des compos~s de
10 I'lnventlon. `_ .
Exemp I e A so lut~ InJectable
' ' :' ' :
Chlorhydrate de l-éthyl-
2-[2-m~thoxy-3,5-dlchloro
phénoxy~thy~ pyrrolIdlne ~ O~-~ 10 mg
15 Chlorure de potasslum ................................ 44 mg
Eau po~r pr~para~lons tnJectables ~ 9 q.s. Z ml
Exemple B ~ Col Iyra
Cltrate de t-méthyl-2-r2-méthoxy
3,5-dlchlorophénoxy~thy~ pyrrolIdlne ...... ~......... 1,60 9
20 Parahydroxybenzoate de m~thyle ................ ....... 1,30 9
Parahydroxybenzoate de propyle ............ ~......... 0,20 9
Ea~ pour pr~parattons InJ~ctables ...... ~...... ~ q.s. 1000 ml
Exemple C : Lotlon
Chlorhydrate de ! -~thyl-2-[2-méthoxy
25 3,5-dlchloroph~noxyéthy3 pyrrolIdlne .......... ....... 0,334 9
Alcool ~thyltque ~ ~ ........................ .......... 52 9
Eau pour préparatlons lnJectables ............. ... q.s. 100 ml
Les composés de l'lnventlon exercent d~lntéressantes proprl~tés
pharmacologlques sur le systeme nerve~x central notamment comme
anesthéslques locaux.
La toxlcl~ des composés de l'lnventlon a ~té détermlnée chez la
sourts par vo~e parentérale ~Intravelneu~e, Intrap~rltonéale,
. sous-cutanée) et par v019 orale. Les doses léthales 50 sont

- 25 -
rassemblées a titre d'exemple dans le tableau I.
Les composés de l'invention sont, dans le
tableau I et dans les suivants, numérotés comme ci-apres.
COMPOSES ¦ NUMEROS
Fumarate de l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-
dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 1
(racémique)
_
l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5~dichloro- Composé 2
phénoxyethy ~pyrrolidine (dextrogyre)
l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichloro- Composé 3
phénoxyéthy_7pyrrolidine (lévogyre)
_
Chlorhydrate de l-éthyl-2- ~-méthoxy-
3jS-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 4
(racémique)
.
Chlorhydrate de l-éthyl-2- ~-méthoxy-
3,5-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 5
(dextrogyre)
Chlorhydrate de l-éthyl-2- ~-méthoxy-
3,5-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 6
(lévogyre)
Fumarate de l-allyl-2- ~-méthoxy-3,5-
dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine ComPosé 7
(racemique)
Citrate de l-éthyl-2- ~-éthoxy-3,5-
dichlorophénoxyéthyl7pyrrolidine Composé 8
(racémique)
_
l-éthyl-2- ~,5-dichlorophénoxyéthy ~- Composé 9
pyrrolidine (racemique)
Fumarate de 1-methyl-2- ~-methoxy-3,5-
dibromophénoxyethy ~pyrrolidine Compose 10
(racemique)
. . ,~
Chlorhydrate de 1-methyl-4- ~-methoxy- Compose 11
3,5-dichlorophénoxy~hexamethylene imine
Citrate de l-allyl-4- ~-méthoxy-3,5- Composé 12
dichlorophénox~ hexaméthyl~ne imine

3~;i
- 26 -
_
Chlorhydrate de l-cyclohexyl-4-
~-méthoxy-3,5-dichlorophenox ~- Composé 13
hexaméthylène imine
__
Bis phosphate de l~cyclohexyl-2-
~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~- Composé 14
pyrrolidine
. ____ ___ __
Citrate de l-cyclopropylméthyl-4-
~-methoxy-3,5-dichlorophénoxy~- Composé 15
hexaméthylène imine
, _
Fumarate de l-cyclopropylméthyl-2-
~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~- Composé 16
pyrrolidine _
``'~`\ '

- 27 -
TAB LEAU I - TOXI C I TE
DL 50 - SOURIS - mg/Kg (~ase)
COMPOSES IV IP SC PO
. _ _
134.7-36.5 160-192 597-651 521-561
227.5-28.2 161-168 702-800 543-561
344.9-45.2 182-192 543 434-486
. __
4 35-32.3 137-141 365-377 574-597
29.6-30.9 149-156 464-487 565-574
_ . .
632.7-35.5 151-157 377-381 484-518
_
728.9-32.2 186-189 777-821 479-518
. _
825.3-25.7 152-160 469--488 684~689
36.4-37.3 117_119 24a-257 244-253 ¦
__ _____
1043 ~ 2-45.7 149-154 382-431 340-371
_ _ __ _
1134.3-36.3 168-169 ~48-271 643-679
_ _ _ .
12 31.6-36 182-195 60% mortal té 480-531
_ ~ ~ ~__
13 15.3-14.8 91.1-86.5 10% mortalit4 455-464
14 19.7-19.3 88.4-88550-591 206-216
_ ___~_ ,__~__ _ 1~_~_,~~_____ ~.______
18.5-19.1 122-116 411-404 270-254
_~___ _ ___~ ~ . ____~__
16 22 9-26.9 142-136 479-512 293-303
_,_ .___ _. _ _,___._ _._._, ., _._. __

3~
-- 2g --
Les propriétés anesthésiques locales des
composés de l'invention ont eté mises en évidence
d'après les différents tests décrits ci-après.
L'anesthésie locale de surface a été déter-
minée par la méthode de Régnier décrite dans la "these
Doc Med Paris 1929". Cette méthode consiste à étudier
la suppression du réflex oculopalp~bral sur la cornée du
lapin. Sur un lot de 10 lapins on mesure la profondeur
de l'anesthésie cornéenne obtenue après instillation
dans l'oeil de 2 gouttes de la solution aqueuse du
produit à étudier par comparaison a celle produite par
des solutions aqueuses de chlorhydrate de cocaïne a des
concentrations différentes. L'expérience est r~alisée
en essai croisé. Le nombre moyen horaire de coups de
crin sur la cornée ne produisant aucune réaction indique
l'intensité de l'anesthésie. On peut donc évaluer le
pourcentage d'anesthésie en fonction de la concentration
et déterminer graphiquement la CE 50. On appelle CE 50
la concentration d'une solution qui injectée, sous un
volume donné abolit la réponse sensitive chez 50% des
animaux.
Les index d'activité qui sont définis par
CE 50 de l'anesthésique de référence
I.E RAPPORT = - - -
CE 50 de produit a étudier
sont mentionnés dans le tableau II.
TABLEAU II
-
INDEX D'ACTIVITE DEL'ANESTHESIE DESURFACE CHEZ LELAPIN
COMPOSES 1 2 3 4 5 6 7 ll 16
Index _ _ _
viateti 1.36 1.72 1.92 4 65 3.52 2,12 1 84 1.56 5.68
~ __ _ .., _. __ ~__~
~1
.

- 29 -
L'activité anesthesique de conduction a ~te
realisee de la fac,on suivante: un anesthesique local
injecte en profondeur dans la cuisse du rat le long du
trajet du sciatique, a raison de 1 ml provoque une anes-
thesie des terminaisons nerveuses que l'on caractérise
et mesure en pinc,ant les orteils medians de la patte
posterieure du rat,
Les composes de l'invention ou l'anesthesique
de reference (xylocaine) sont injectes sous un volume de
1 ml pour une concentration donnee à un lot de dix rats
mâles. 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures apres
l'administration on pince les 3 orteils medians de la
patte posterieure et on note les reponses positives de
l'animal à chaque pincement d'orteil. La sommation des
reponses positives des dix animaux permet d'obtenir le
pourcentage d'anesthesie. La CE 50 est ensuite deter-
minee graphiquement.
Les index d'activite sont donnes dans le
tableau III.
TABLEAU III
____ _ _
INDE~ D'ACTIVITE DEL'ANESTHESIE DECONDUCTION CHEZLE RAT
_ ___ _ _. _ . , - ___
COMPOSES 1 2 3 4 5 6 8 11 12
Index _ __ _ _ ~ _~ ~
vite 3.31 4 2.1 2.4 4.14 3.4 2.44 2,4 2.8
L'anesthesie d'infiltration a éte etudiee chez
le cobaye selon la methode decrite par Bulbring et Wajda
dans J. Pharmacol~ Exp. Ther. (1~45) 85 78-84. Cette
methode repose sur la disparition du réElex peaucier
provoque chez le cobaye par un stimulus mécanique. Nous
avons opéré sur des lots de 10 cobayes adultes mâles dont
on a, la veille épile soigneusement le dos sur une

3~
- 30 -
surface de 16 cm . On délimite à l'encre 4 zones ABCD
telles que: A = zone antérieure gauche; B = zone anté-
rieure droite; C = zone postérieure gauche; D = zone
postérieure droite. Au centre de chaque zone, on véri-
fie l'apparition du réflexe peaucier en réponse a une
seule excitation provoquée par une épingle. On injecte
ensuite 0.2 ml de la solution d'anesthésique dans le
soluté isotonique injectable de chlorure de sodium.
Cinq minutes apres on excite régulierement le centre du
bouton intradermique obtenu au rythme d'une excitation
toutes les 3 secondes jusqu'a l'apparition du réflex ou
si l'anesthésie est totale un nombre de fois égal a 6.
On continue l'exploration de l'anesthésie toutes les 5
minutes pendant 30 minutes.
Le produit de référence est la procaïne. Sur
un lot de 10 cobayes, pour une concentration donnée de
proca-ine et de composé de l'invention, on teste 5 ani-
maux en A et C avec le composé de l'invention et le
reste s et D avec la procaïne, le lendemain on pratique
un essai croisé en inversant les zones d'injection. Sur
deux autres lots on répete la meme expérimentation avec
deux autres concentrations soit du composé de l'inven-
tion soit de la procalne, on calcule pour chaque concen-
tration la moyenne des excitations obtenues sur 10
cobayes. Le pourcentage d'anesthésie en fonction de la
concentration nous permet de déterminer graphiquement la
CE 50.
Les index d'activité sont donnés dans le
tableau IV.

~614~
- 31 -
TABLEAU IV
INDEX D'ACTIVITE DE
L'ANESTHESIE D'INE'ILTRATION CHEZ LE COBAYE
COMPOSES ¦ 1 2 3 5 6 8 - 10 14 16
Index _ _ _
vite 3.58 3.1 4.2 1.65 2.69 5 1.8 3.17 4.07 2.55
Les resultats de ces tests prouvent une acti-
vite anesthesique des composes de l'invention 2 à 4 fois
superieure en moyenne a celle des anesthésiques de réfé-
rence (xylocaïne, proca'ine, cocaïne).
L'interêt suscite par les experimentations
pratiquees chez les animaux de laboratoire s'est vu très
largement justifie lors des essais en clinique humaine
des composes de l'invention. A titre d'exemple on peut
citer:
- Le cas d'une malade de 68 ans atteinte de maladie
post-phlebitique avec importants troubles trophiques
bilateraux sus-malleolaires internes. Ces troubles ont
provoque des ulceres de jambe anciens, actuellement
cicatrises, mais siege d'un prurit intense à recru-
descence nocturne avec lichenification. L'application
locale de lotion de l-ethyl-2- ~-methoxy-3,5-dichloro-
phenoxyethy ~pyrrolidine à 0.3%, provoque une dispari-
tion du prurit de plus en plus importante et surtout deplus en plus prolongee après chaque application, à tel
point que les lesions de grattage disparaissent, ce qui
provoque la disparition du lichen.
- Une patiente de 38 ans a d~ subir une oesteosynthase
du tibia gauche à la suite d'un accident de ski. La
guerison orthopédique est parfaite et la recuperation
excellente. Cependant, la malade est tras genée par un

3~
- 32 -
"prurit ferox", sine materia au niveau de la cicakrice.
L'application de lotion de l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-
dichlorophénoxyéthy_7pyrrolidine à 0.3~ provoque des le
ler jour une atténuation considerable du prurit qui dis-
paraît totalement en une semaine.
- Un sujet de 67 ans souffre depuis plusieurs mois d'un
prurit anal atroce, entrafnant: anorexie, insomnie,
faisant évoquer le suicide. Tous les traitements proc-
tologiques et dermatologiques sont restés inefficaces.
En 3 jours, l'application continue de compresses imbi-
bées de lotion de l-ethyl-2- ~-ethoxy-3,5-dichloro-
phénoxyéthy ~pyrrolidine a 0.3% fait disparaftre totale-
ment et définitivement le prurit: cette amélioration
provoque une reprise considérable de l'appétit a tel
point que la malade acquiert un embonpoint inconnu
jusqu'a ce jour.
- Un jeune homme de 17 ans présente une maladie de
Hodgkin stade IV, dont un des signes révélateurs a été
un prurit intense prédominant sur la face anterieure des
deux avant-bras. Parallelement au traitement chimio-
thérapique, on lui conseille des badigeons au pinceau
avec la solution de l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dibromo-
phénoxyéthy ~pyrrolidine. Le soulagement, bien qu'in-
complet est satisfaisant et permet le retour du sommeil.
- Chez une patiente de 47 ans l'instillation de deux
gouttes de solution l-éthyl-2- ~,5-dichlorophénoxyéthy ~-
pyrrolidine permet l'extraction facile d'un corps étran-
ger métallique incrusté dans la conjonctive.
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