Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~ 16825~
La présente invention concerne un procéde pour
préparer les produits de formule générale (I):
CH30
~ ~
CH3 ~ ~ CIH C~ COOR (I)
CH30 A B
dans laquelle les trois radicaux methoxy sont en position
3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,~,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6; dans laquelle,
ou bien A et B represente ensemble une double liaison, ou
bien A représentent un atome d'hydrogene et B représente un
radical hydroxy; et dans laquelle R représente un atome
d'hydrogène ou un radical alooyle contenant de 1 à 5 atomes
de carbone, sous les differentes formes stereoisomères
possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux,
ou d'amines des produits de formule I dans laquelle R repre-
sente un atome d'hydrogene.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de
carbone peut désigner par exemple, un radical methyle,
ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle,
pentyle.
Les differentes formes stéréoisomères possibles
representent, pour les produits de formule I dans laquelle
A et B representent ensemble une double liaison, les isomères
géométriques E et Z (trans et cis), et pour les produits de
formule I dans laquelle A represente un atome d'hydrogène
et B représente un radical hydroxy, les diverses formes
racemiques et optiquement actives de ces produits.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits
de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydro-
gène, peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de
potassium, de lithium ou de calcium.
- 1 - ,.
-
3 2 5 ~
Les sels d'amines des produits de formule (I)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les
sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut
citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la mé-
thylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines,telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine,
la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la tri-
ethylamine. On peut citer e~alement la piperidine, la
morpholine, la piperazine et la pyrrolidine.
L'invention a plus particulièrement pour objet
un procédé pour preparer:
- les produits tels que définis par la formule I,
ci-dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une
double liaison~ sous la forme d'isomeres E ou Z, ainsi que
les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits pro-
duits de formule I dans laquelle R représente un atome
d'hydrogene;
- les produits tels que définis par la formule I,
ci-dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une
double liaison, sous la forme d'isomeres E, ainsi que les
sels alcalins, alcal.ino-terreux ou d'amines desdits produits
de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydro~ene;
- les produits tels que définis par la formule I,
ci-dessus, dans ].aquelle les trois radicaux méthoxy sont en
position 3,4,5 ou 2,A,5 ou 2,~,6, sous la forme d'isomeres E, ainsi
que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amînes desdits
produits de formule I dans laquelle R represente un atome
d'hydro~ene.
Parmi les produits obtenus selon l'invention, on
citera plus particullerement:
- l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo
2-buténoIque;
- l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo
2-buténoIque.
- l'acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxy phényl) 4-oxo
2-butenoIque. ..
1. ~ & ~ ej
Selon ]'invontion, l.es produits de formule I
ci-dessus SOIIS les differentes formes stéréoisomères possi-
b].es, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'a-
mines desdits produits de formule I dans laquelle R repre-
sente un atome d'hydrogene, peuvent être prepares par unprocede caracterise en ce que l'on fait reagir l'acide
glyoxylique ou un de ses es-ters d'alcoyle~ de formule (II)
OCH-COOR (II)
dans laquelle R represente un atome d'hydrogene ou un radical
alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec une acé-
tophenone de formule (III):
CM30
CH O ~ 11
3 ~ Cl CH3 (III)
CIl30
dans laquelle les radicaux methoxy ont les positions indi-
quées ci-dessus, pour obtenir un produit de Eormule IA
correspondant a un produi~ de Eormule (I) dans laquelle A
représente un atome d'hydrogène et B représente un radical
hydroxy, ou un produ.it de formule (IB) correspondant à un
produit de formule (I) dans l.aquellc A et B représentent
ensemble une double ].i.aison de configuration (E) et que, le
cas écheant, on soumet a un agent de deshydratation un
produit de formule (IA), pour obtenir un produit de formule
(IB) correspondant de configuration (~), et que, si desire,
on dédouble un produit de formule (IA) obtenu en ses isomeres
optiquement actiEs, et que, si désiré, on isomérise un com-
pose de formule (IB) de configuration (E) en un compose de
formule (IB) de configuration (Z), et que, si desire, on
-- 3
l 16~2S~
sa]i.fie ou esterifie un produit de formule ( I) obtenu, dans
lequel R represente un a-tome d'hydrogene, se].on les me.thodes
usue]]es.
Par condensation d'un produit de formule II et
d'un produit de formule III, on obtient, selon les conditions
opérato:Lres, notamment, de pH, de température, de temps de
chauffage, un produit de formule IA ou un produit de formu-
le IB ou un mélange de ces produi.ts.
Selon les différentes combinaisons possibles de
pH, de température et de temps de chauffage, bien connues
de l'homme de l.'art dans cette chimie de l'aldolisation, on
obtient des proportions plus ou moins grandes de produit
IA ou de produit IB.
Les produits de formule I~ se formen-t toujours en
premier lieu et les produits de formule IB en dérivent par
déshydratation.
D'une maniere générale, la proportion de produit
de formule IB, qui se forme directement, augmente lorsque
les conditions opératoires sont telles que le milieu est
plus fortement acide (cf. par exemple MATHIEU et ALLAIS,
Cahiers de Synthèse Organique vol 3, page 102, le passage
concernant la chimie de l'aldolisation).
Dans des conditions pré:Eérentielles de mise en
oeuvre du procéde de ].'invention, le procede ci-dessus
décrit est rc(.llisé de la rnanicre suivante:
a) I.orsque l'on chercl~e a o~tcnir directement un
produit de formul.e IB, on realise la reacti.on du produit de
formule II et du produit de formule III en milieu fortement
acide. Le milieu acide peut ctre ob-tenu par exemple par un
exces d'acide glyoxylique ou par la presence d'un acide tel
que ].'acide chlorhydrique, l'acide sulEurique, l'acide
phosphori.que, ou par addition au milieu réactionnel d'hydro-
génosulfonate de sodium.
Pour la préparation directe des produits IB, on
2 5 5
peut operer egalement par exemple en presence d'anhydride
acetique vers 130C, selon un procede analogue a celui
decrit dans la demande de brevet japonais 7739020 publiee
le 3 octobre 1977 (Chemical Abstract No. 88, 37442 p) ou
dans J. Med. Chem. 1972, Vol 15, No. 9,918-22. L'acide
glyoxylique peut même être utilise, le cas echeant, sous
forme de sel alcalin, tel que le sel de sodium, de potassium.
Lorsque l'on cherche a obtenir des produits de
formule IB on realise de preference, la condensation du
produit de formule II et du produit de formule III à une
température comprise entre 120 et 150C, et de preférence,
on chauffe pendant plusde trois heures.
Il est bien connu que les -aldols-- se deshydratent
tres aisement en derives insatures correspondants, soit par
chauffage, soit par traitement en milieu acide et que cette
deshydratation peut être effectuee soit en quelques minutes
a haute temperature, comme decrit par exemple dans le brevet
des Etats-Unis No. 3.953.463 (une a deux minutes a 155C),
soit a plus basse température pendant un temps plus long.
b) Lorsque l'on cherche a obtenir des produits de
formule IA, on realise de preference, la condensation du
produit de formule II avec le produit de formule III à un
pH > 6. On realise cette condensation de preférence a une
temperature inferieure a 100~C, et de preference en chauffant
moins de trois heures.
Lorsque l'on utilise le produit de formule (II)
dans laquelle R represe~te un atome d'hydrogene, on peut
operer egalement avantageusement a temperature ambiante en
presence d"ln catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde
de sodium ou hydroxyde de potassium par exemple).
c) La condensation du produit de formule II et
du produit de formule III peut être realisee sans solvant
ou en presence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromati-
que ou aliphatique (benzene, toluene, heptane par exemple).
1 ~6~255
d) I,a deshydratation even-tuelle d'un produit de
formule IA en produit de formule IB peut être réalisee par
exemp]c par traitemcnt a chaud, en milieu acide.
Des a~Jents de déshydratation appropriés peuvent
être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique,
l'acide phosphorique, ou un hydrogenosulfonate alcalin tel
que ]'hydrogènosulfonate de sodium ou de potassium.
e) Le dédoublement des produits de formule I
racemiques en isomeres optiquement actifs est realisé selon
les méthodes usuelles.
f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines
de produits de formule I peuvent être préparés par un pro-
cédé usuel tel que par exemple, par action sur lesdits pro-
duits de formule I des bases correspondantes ou par reaction
de double decomposition ou par tous procedes usuels connus
pour ce type d'acides carboxyliques ~ ~ ethyleni~ues.
La reaction de salification est réalisee, de prefe-
rence, dans un solvant ou un melange de solvants, tel que
l'eau, l'ether éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le
tétrahydrofurane ou le dioxane.
g) Les produits de formule (I) dans laquelle R
représente un radical alcoyle contenant de l a 5 atomes de
carbone peuvent etre prepares a partir des produits de for-
mule (I) dans laquellc R represente un atome d'hydro~Jène,
de façon usue]le, par action cl'un alcool de formule ROII, de
préférence en rni]:ieu acide. I.'acide peut etre par exemple
l'acide chlorhydrique, l'clcide phosphorique ou l'acide
paratoluene sulEonique.
h) Les produits de formule I dans laquelle A et B
représentent ensemble une double liaison, sous la forme
d'isomeres Z peuvent etre obtenus par irradiation des pro-
duits de formule :[ correspondants, sous la forme d'isomères
E, selon la méthode décrite dans J. Org. Chem. 13,1948,
p 28~ - 286.
1 lS82S~
Les produits de formule I ci-dessus sous les différentes
formes stereoisomeres posslbles, ainsi que les sels alcalins,
alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans
laquelle R représente un atome d'hydrogène, présentent d'in-
téressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent notam-
ment une importante activité antiulcéreuse. De plus, mis en
contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité
antisécrétoire gastrique et cytoprotectrice.
C2s propriétés justifient l'application er, thérapeu-
tique des produits de formuIe (I) tels que définis ci-dessus,
sous les différentes formes stereoisomeres possibles, ainsi
que des sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharma-
ceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans
laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Parmi les médicaments selon l'invention, on peut citer
tout spécialement:
- l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique;
- l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique;
- l'acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent
selon l'invention, des médicaments tres utiles en thérapeutique
humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries,
des ulceres gastriques e-t gastroduodénaux, des gastrites, des
hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodenales
s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et
l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et
2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus
ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines
pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent donc
être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques
les renfermant a titre de principe actif.
1 16825S
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir
être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présen-
ter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en
medecine humaine, comme par exemple, les comprimes simples ou
drageifies, les gelules, les granulés les suppositoires, les
preparations injectables; elles sont preparees selon les me-
thodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores
à des excipients habituellement employes dans ces composi-
tions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique,
le lactose, l'amidon, le stearate, de magnesium, le beurre de
cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine
animale ou végétale, les derives paraffiniques, les glycols,
les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les
conservateurs.
Les produits de formule II et III sont des produits
connus.
Les exemples donnes ci-après illustrent l'inventiGn
sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Acide 4(2,4,5 trimethoxyphenyl) 4-oxo-2-
hydroxy butanoique.
On chauffe 19,3 g d'acide glyoxylique à 50% en poids
dans l'eau, sous pression reduite jusqu'a elimination de 80%
environ de l'eau présente, puis apres refroidissement, on
introduit dans le milieu réactionnel 54,6 cJ de 2,4,5-trime-
thoxy acetophenone. On chauffe 3 heures a 90C, sous pression
reduite (~~50mm/Hg) en distillant simultanement l'eau residuelle
presente.
Après refroidissement, du milieu, on introduit :
- 200 cm3 de toluène
- 400 cm3 d'eau contenant 7,5 g de carbonate de sodium.
On décante, lave la phase aqueuse au toluène, puis
acidifie a pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique au demi. On
~ ~8255
extrait ensuite le produi-t cherché ~ l'acétate d'ethyle.
Apres elirnination du solvant et rccristalllsation dans 200
cm3 de dichloro 1,2-ethane, on obtient 24,6 g d'acide 4-(2,4,5-
trime-thoxyphenyl) 4--oxo 2-hydroxy butano1que F = 146C -~ 1C.
Analys :
Calcule : C~ 54,93 H% 5,67
Trouvé : 54,9 5,7
Spectre RMN : En accord avec la structure.
Acidimétrie : (exprimée en pourcentage de la theorie) :
100,5 + 0,5%.
Exemp]e 2 : Acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buté-
_
~U
On chauEfe 2 heures 30 au reflux, 11 g d'acide 4-(2,4,5-
trimé-thoxyphenyl) 4-oxo 2-hydroxy butanoique obtenu a l'exemple
1, 30 cm3 d'acide acetique et 2 cm3 d'acide chlorhydrique
concentre (d = 1,18).
La solution obtenue est ensuite refroidie a la tem-
perature ambiante, puis après addition de 100 cm3 d'eau, le
precipite forme est filtre pour donner 7 g de produit attendu
bru-t. F = 207-208C.
Après recristallisation dans 20 cm3 d'acide acetique,
on obtient 6,3 g de produit attendu pur. F = 210C.
Analyse :
Calcule : C% 58,64 I-l~ 5,30
Trouvé : 58,C 5,3
Spectre RMN : I.a constantc dc couplage des protons
vinyliques est de 16 Mz, ce qui incliquc une isomerie trans.
Fxelllp e 3 : ~cide 4-(3,4,5-trimet}loxyphenyl) 4-oxo-2
hydroxy butano~que.
On chauEfe 29,6 g d'acide glyoxylique à 50% en poids
dans l'eau sous pression reduite jusqu'a elimination de 80% de
l'eau presente, puis après refroidissement, on introduit dans
le milieu reactionne] 84,] g de 3,4,5-trimethoxy acetophenone.
On chauffe 2 heures à 95-100C sous pression reduite (~ 50 mm/~g)
8~5~
en distillant sirnu]tanément l'eau residuelle presente.
Après reEroic~issement du milieu, on introduit 120 cm3
d'eau contenant 11,6 g de carbonate de sodium et de l'ether,
decante, lave la phase aqueuse à l'ether puis acidifie la phase
aqueuse à pH = 1 avec de ].'acide chlorhydrique au demi.
On ex-trait le produit cherche a l'acetate d'ethyle.
Apres elimination du solvant d'extraction et recristallisation
dans le dichloro 1,2-ethane, on obtient 31,5 g de produit
attendu, F = 119 - 120C.
Analyse :
Calculé : C% 54,93 H% 5,67
Trouvé : 54,9 5,7
Acidimetrie : (exprimee en pourcenta~e de la thoerie) : 98,3%.
Exemple 4 : Acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-bute-
noique.
-
On chaufEe 2 heures 30 au reflux, 15,8 ~ d'acide
4-(3,4,5-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoïque obtenue
a l'exemple 3, 20cm3 d'acide acetique et 20 cm3 d'acide
chlorhydrique concen-tre (d = 1,18).
On refroidit le milieu reactionnel et precipite par
l'eau.
On filtre le precipité forme. On obtient 12g de
produit attendu brut. F = 140C.
Apres recristalli.sation dans 40 cm3 d'un mélan~e (1-].)
éthanol-eau, on obtient 10,5 ~ de produit attendu pur. F = 144C.
Analyse :
Calculé : C% 58,64 II% 5,30
Trouvé : 58,4 5,3
Acidimetri.e : (exprimee en pourcen-tage de la theorie) :
98,7 -~ 0,5%.
Spectre RMN : La constante de coupla~e des protons vinyliques
est de 16 Hz, ce qui indique une isomerie trans.
Exemple 5 : Acide (E) 4-(2,4,6-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-bute-
nolque.
-- 10 --
3L ~6825~
On melange 3,3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles
dans 100 crn3 d'ethano] absolu, pui.s on introduit 31,5 g de
2,4,6-trimethoxy acetophenone et ensuite, goutte a gou~te, en
30 minutes a 20C, une solution de 4,6 g d'acide glyoxylique a
80% dans l'eau dans 50 cm3 d'éthanol absolu.
On chauffe ensuite la solution obtenue pendant 6
heures dU reflux, puis on l'évapore sous pression reduite
a sec. On reprend le residu avec 300 cm3 d'eau, filtre,
recueille le filtrat que l'on acidifie a pH - 1 avec de l'acide
chlorhydrique concentre. Le produit cherche cristall.ise, on
l'essore, puis on le seche a poids constant a 60C sous pression
reduite. On obtient 0,7 g de produit attendu que l'on recris-
tallise dans la methylethylcétone. F = 152"C ~ 1C.
Analyse C13H146 (266,30)
Calcules: C% 58,64 H% 5,30
Trouvés : 58,7 5,5
Spectre RMN : LA constante de couplage des protons vinyliques
est de 16 Hz, ce qui indique une isomérie trans.
Exemple 6 : Ester méthylique de l'acide (E) 4-(3,4,5-trimétho-
xyphényl) _4-oxo 2-bu-tenoique.
On chauf.Ee pendant 5 heures au reflux un mélange
de 20 g d'acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-buté-
nolque, 150 cm3 de méthanol et 0,15 g d'acide paratoluènesul-
Eonique. On rc:Eroidi.t l.a so].u-tion obtenue a la tempcrature
ambiante, on ajoute 0,2 g cl'acctclte dc sodium ct evapore sous
pression redui.te. On ajoutc 200 cm3 cle tol.ucne au residu,
lave avec une solution a~ueuse de bicarbonate de sodium puis
a l'eau. On élim:ine le solvan-t sous pression réduite, recris-
tallise le rési.du dans un melange methanol-eau (1-1) et l'on
obtient 10,7 g de produit recherché fondant a 94C.
Exemple 7 : Sel de morpholine de l'aci.de (E) 4-(3,4,5-triméthoxy-
phényl) 4-oxo 2-buténo.~que.
On verse 50 cm3 d'éther éthylique contenant 1,758 g de
morpholine dans une solu-tion renfermant 5,375g d'acide (E)
-- 11 --
1 168255
4-(3,4,5-trimethoxyphényl) 4-oxo 2-buténolque. On filtre le
precipité formé, lave à l'ether ethyl:lque et seche sous presslon
rédllitc. On obtiont 6,5 g cl~ produit rochorche fondant ~ 140C.
xemple 8 : Sel de sodium de l'aclde (E) 4-(3,4,5-trlméthoxy-
phenyl) 4-oxo 2-butenolque.
On introduit a 10C, 28 cm3 d'une solution aqueuse
de soude lN dans un melange de 7,7 g d'acide (E) 4-(3,4,5-trime-
thoxyphenyl) 4-oxo 2-butenolque et 13 cm3 d'eau. On filtre et
evapore sous pression reduite. On reprend le solide obtenu a
l'acetone, filtre, lave a l'acetone et seche sous pression
reduite a 20C. On obtient 7 g de produit recherché fondant a
250C.
Exemple 9 : _el de piperidine de l'acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxy-
phenyl) 4-oxo 2-butenolque.
On ajoute 50 cm3 d'ether ethylique contenant 1,988 g de
piperidine dans une solution de 6,215 g d'acide (E) 4-(3,4,5-
trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-butenoIque dans 1200 cm3 d'ether
ethylique. On filtre le precipite forme, le lave a l'ether
ethylique et le seche sous pression reduite. On obtient ainsi
7,3 g de produit recherche fondant a 124C.
Formes pharmaceutiques.
Exemple 10 : Comprlmes.
On a preparé des comprimes repondant a la formule
suivante:
- Acide (E) 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-butenoIque.... 100mg
- Excipient q.s. pour un comprime termine à ........... ;........... 300mg
(Détail de l'excipient : lactose, amidon de ble, amidon traite,
amidon de riz, stearate de magnesium, talc).
Exemple 11 : Gelules.
On a preparë des gelules repondant a la formule
suivante:
- Acide (E) 4-(2,4,5-trimethoxyphenyl) 4-oxo 2-
butenoIque................................................... 100mg
- Excipient q.s. pour une gelule terminee a ....................... 300mg.
- 12 -
1 ~6~25~
(detail de l'excipient : talc, stearate de magnesium, aerosil).
Etude pharmacologiqu .
1) _termination de l'activite antiulcereuse des produits des
exemples 1 a 4.
La technique utilisee est décrite par SHAY et al. dans
Gastroenterology, 5, 43, (1945).
La technique de SHAY consiste a induire sur des rats
des ulceres au niveau de l'estomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthesies a l'ether. Une incision
longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la
partie glandulaire de l'estomac et le duodenum sont mis a jour
et une ligature est posee quelques mm au-dessous du pylore.
Le plan musculaire est laisse tel quel et la peau est suturee
par 2 agrafes.
Les animaux reçoivent, aussitôt apres, le dispersif
ou la substance ~ etudier, par voie buccale, sous un volume
de 0,5 cm3 pour 100 g et son-t maintenus sans nourriture ni boisson
jusqu'au sacrifice par saignee carotidienne qui a lieu environ
16 heures apres le traitement.
~vant de prelever l'estomac, une ligature est posëe
au-dessus de cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer
le pH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure,
rincé dans le sérum pllysiologique et étalé sur du papier millimé-
trique pour être examiné sous la loupe binoculaire.
On evalue macroscopiquement la gravite des lesions
qui est cotée de O a 4 pour chaque estomac.
On determine pour chaque lot derats, l'intensité
moyenne des ulcerations et on calcule la protection en rap-
portant l'index moyen du groupe a l'index moyen du groupe
temoin.
On determine egalement les valeurs de pH du liquide
gastrique pour les animaux traites et les animaux temoins.
- 13 -
1~6825~
On a obtenu les ~esultats suivants:
_ _ _ _
Produit
de Dose pH du~lceration
l'exemple (mg/kg) liquide gastri~ue % de protection
animaux animauxPaux temPoinst
traites temoins .____________~______
__________ _________ 2,5 2,3 43
2 20 3,6 3'2 172
3 100 3,7 2,7 45
4 204 3'0 1,28 65
0,8 1,8 2,3 38
2) Détermination de l'activité antiulcéreuse des produits
des exemples 7 et 8.
La technique utilisée est decrite par SHAY et al dans
Gastroenterology, 5, 43, (1945), modifiée par P.H. GUTH dans
Gastroenterology, 76, 88 (1976).
Apres un jeûne de 48 heures, des rats reçoivent le
dispersifou la substance a étudier par voi.e buccale sous un
volume de 1 cm3 pour 100 g.
Une heure apes, les animaux sont anesthésiés à
l'ether. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ
au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et
le duodénum sont mis a jour et une ligature est posée quelques
millimetres au-dessous du pylore. Le plan musculaire est
suturé et la peau est agrafée.
Une heure plus tard, 200 mg/kg d'aspirine(marque
de commerce)dispersés dans une suspension a 1% de méthyl
cellulose dans l'eau additionnée de 150 millimoles d'acide
chlorhydrique sont administrés par voie orale sous un volume
de 0,5 cm3 pour 100 g.
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2 S 5
Deux heures apres, ce-t-te derniere aclrninistration,
les animaux sont sacrifiés a l'aide d'anhydride carbonique.
~vant de prélever l'estomac, une ligature est posée
au-dessus de cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer
le pl~, pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants:
Produit de Dose pH du
l'exemple (mg/kg) liquide gastrique
animaux animaux
traités témoins
7 100 4,1 2,0
7 20 2,4 1,8
7 4 2 2,3
8 100 4,6 2,3
8 204 32,2 22,41
8 10,8 2,3 2,4
3) Dét rmi.nation de la toxicité aiguë.
On a eva].ué la dose letale DL50 dcs dérivés des
exempl.es 1 à 9 après administrati.on par vo:Le orale chez la
souris.
I,es résultats obtenus ont été les suivants:
1~6~255
Produit de l'exemple DL50 (mg/kg)
_
~ 1000
2 600
3 1000
4 600
200
7 ~ 400
8 ~ 400
~ 400
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