Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
~ ~jt~
La présente invention a pour objet de nouvelles
trifluoroéthylamines substituees et leurs procedes d'obtention.
Elle a plus particulièrement pour objet des trifluo-
roéthylamines dont la fonction amine est substituee par un
hétérocycle azote.
L'invention comprend un procéde d'obtention des
(trifluoroéthyl) amines de formule générale I.
R - CH - (CF2)~ - CF3
~1
(CH2)n
dans laquelle R est un radical alcoyle inferieur ou cycloalcoyle
inferieur,
A est un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe imino
n est egal à 0, 1 ou 2
et m est egal à 0 ou 1
: caracterisé en ce qu'on condense une trifluoroéthylamine de
- 15 formule generale II
R - CH - (C~2)~ - C~3
1H
dans laquelle R et m sont definis comme precedemment
soit avec un iso cyanate ou iso thiocyanate d'~-halogénoalcoyle
: de formule génerale III
A C ~ (C 2~ n 2 (III~
dans laquelle Hal est un atome de chlore, de brome ou d'iode
A est de l'oxygène ou du soufre
et n' est un nombre entier egal à 1, 2 ou 3/pour former une
~-halogenoalcoyl uree ou -thio uree de formule generale IV
~ - (C~2)~ - C~3 (IV)
: 1l N~ - (CH2)n ~ C~2 Hal
A
r~
dans laquelle R, A, m, N' et Hal sont définis comme precédemment
que l'on cyclise par chauffage en un compose de formule I'
R - CH - (CF2) - CF3 (I')
NH ~
~J
dans laquelle A est de l'oxygène ou du soufre
R est un radical alcoyle inferieur ou cycloalcoyle inferieur
et n et m sont definis comme precedemment
que l'on peut, si necessaire, salifier par addition d'un acide
mineral ou organique ou dedoubler en ses isomères optiques par
salification a l'aide d'un acide optiquement actif.
soit avec une S-methyl iso thio uree cyclique de formule géné-
rale V
, ~U~(CH2)n t~')
;~ C 3 ~ ~
. ~
dans laquelle n garde la signification antérieure
~ pour obtenir un compose de formule générale I "
`:~ 15 R - CH - (C~2)~ - CF3
~ H
::: ~ (~H2)n I"
] 1~
:~ dans laquelle R, m et n sont definis comme precedemment
que l'on peut, si nécessaire, salifier par addition d'un acide
~: mineral ou organique, ou dedoubler en ses isomères optiques par
salification à l'aide d'un acide optiquement actif
soit avec un thio cyanate de metal alcalin en presence d'un
agent d'acylation pour former un acyl thio-uree~de formule gene-
~ .
rale VI
-- ,
, s~
' "'`'"'
f3
-- 3 --
R - CH - (CF2)m - CF3 (VI)
NH - C -NHCOZ
dans laquelle R, m sont définis comme précédemment
et Z représente un radical alcoyle inférieur, un
radical phényle ou un radical phényle substitué par un ou deux
substituants choisis dans le groupe constitué par les halogènes
et les radicaux alcoxy inférieurs puis saponifie la N~
acylthiourée en milieu alcalin pour former une thiourée de
formule générale VIII
R - CH - (CF2)m - CF3
IH C NH VIII
~\ .
dans laquelle R et m sont définis comme précédemment
que l'on transforme par action d'un agent alcoylant en sel de
thio-Uronium de formule générale IX
R - CH - (C~2~ - CF3
l ~H - C ~ J X Q~ IX
dans laquelle R et m sont définis comme précédemment
Rl est un radical alcoyle inférieur
et X est un anion minéral ou organique monovalent;
puis condense ce dernier avec une alcoylène diamine de formule
générale X
2 ( 2) ? 2 X
dans laquelle p est égal à 2, à 3 ou à 4
pour obtenir un composé de formule generale I"'
s
:~1 . .ll. t3~ ~5 ~3
R - CH - (CF2)m - CF3
1 NH . _ tCH2)P ~
NH ~\\ , I"'
dans laquelle la définition de R, m et p demeure inchangée
que l'on peut, si nécessaire, salifier par addition d'un acide
minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques par
salification au moyen d'un acide optiquement actif.
Le procédé selon l'invention peut encore être défini
par les modes d'exécution suivants, actuellement préférés:
a) la condensation de l'amine de formule générale II
avec l'isocyanate ou l'isothiocyanate de formule générale III a
:~ 10 lieu à une température de l'ordre de 0 à 10 dans un solvant
inerte comme un éther linéaire ou cyclique
b) la cyclisation de la ~-halogéno alcoyl urée ou
thiourée de formule generale IV a lieu par chauffage à une tem-
perature comprise entre 50 et 150 de préférence en milieu
. 15 aqueux et en presence ou en l'absence d'un accepteur d'hydracide
`~ comme par exemple un carbonate de metal alcalin ou une trialcoy- lamine.
c) la condensation de l'amine de formule genérale II
avec une S-méthyl iso thio-urée cyclique de ~ormule générale V
est effectuée dans un solvant polaire comme la pyridine, le
dimethyl formamide, le dimethylacetamide, ou l'hexamethyl
"~ phosphorotriamide à une temperature comprise entre 80 et 120.
d) la S-methyl iso-thio-urée est de préférence sous
forme salifiée et la condensation fournit un sel de composé de
formule genérale I"
e) le thiocyanate de metal alcalin est de préférence
le thiocyanate d'ammonium.
~ 5 ~
f) l'agent d'acylation est de préference un chlorure
d'acide et plus particulièrement le chlorure d'un acide alipha-
tique inférieur, le chlorure de benzoyle ou le chlorure d'un
acide benzoique substitué.
g) la saponification de l'acyl thio-urée de formule
` génerale VI est effectuee ~a l'aide d'un hydroxyde de metal
alcalin comme par exemple la soude ou la potasse.
h) l'agent d'alcoylation est un halogénure d'alcoyle
inferieur, un sulfate d'alcoyle inférieur ou un arylsulfonate
d'alcoyle inferieur et de preference l'iodure de methyle ou le
sulfate d'ethyle pour obtenir l'iodure ou un sulfate de methyl
ou d'ethylthloUronium.
i) la condensation entre le sel de thiouronium de
formule générale IX et l'alcoylène diamine de formule générale
X est effectuee par chauffage dans un solvant à point d'ebulli-
- tion eleve comme par exemple la pyridine, le butanol ou
l'isopropanol.
Le dedoublement des composes de formule generale I
peut être effectué par salification au moyen d'un acide chiral
comme l'acide d-tartrique, l'acide d-ditoluyl tartrique,
l'acide D-dibenzoyl tartrique, l'acide d-camphorique, l'acide
NN-diéthyltartramique, 1'acide d glucose phosphorique ou 1'acide
d-camphosulfonique.
Le dédoublement peut egalement s'effectuer soit sur
le composé de depart de formule genérale II, soit sur un des
composés intermédiaires de formule IV, VI ou VIII. Les
reactifs de dedoublement sont les mêmes que ceux utilisés pour
dédoubler les composés de formule I.
Les composés de formule générale II pour lesquels R
représente un radical cycloalcoyle inférieur, ayant de 3 à 7
. - 6 - ~ ~ ~3~
atomes de carbone, peuvent également etre obtenus au
départ d'un composé aromatique de formule XI
( l)q ~ B CH - (CF2)m - CF3 ~I
~2
dans laquelle B est une liaison directe carbone-
carbone, un radical CH2, CH=CH ou CH2-CH = CH-
Rl est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur
ou un radical alcoxy inférieur et q est un nombre
entier variant de 1 à 3,sous forme racémique ou
~ optiquement active que l'on soumet à une hydrogénation
10 catalytique en présence de Nickel de Raney pour former
la cycloalcoyléthylamine correspondante.
Cette variante dans l'obtention des composés
de formule générale II permet de préparer des composés
de départ portant des substituants sur le noyau,
15 comme par exemple des alcoyle inférieur ou alcoxy
inférieur.
Les composés de formule générale II peuvent
être préparés d'une mani~er générale au départ d~une
trifluorométhylcétone de formule générale XII
: 20
2) CF3 XII
dans laquelle R et m sont définis comme précédemment
que l'on soumet à l'action de l'hydroxylamine pour
former l'oxime correspondant, que l'on réduit en
25 amine par action d'un réducteur métallique, d'un
hydrure mixte de métal alcalin ou du diborane.
h, ,~
- 7 ~ 3~5~
Pour autant que l'invention est concernee
le terme "alcoyle inférieur" designe une cha~ne
hydrocarbonee ayant de 1 à 6 atomes en cha~ne droite
ou ramifiee, éventuellement substituee par un hydroxy,
un acyloxy, un alcoxy ou un diethylamino. Des exem-
ples d'alcoxy inférieur peuvent être un methoxy, un
ethoxy, un isopropoxy, un sec butyloxy, un neo
pentyloxy, un terbutyloxy, un n-hexyloxy, un ~-ethoxy
~-ethoxy et un ~-diethylamino ethoxy.
Lorsque R est un radical cycloalcoyle, il
peut ~etre un radical cyclanique comportant un ou
plusieurs substituants alcoyle inferieur ou alcoxy
inferieur comme le cyclopropyle, 2,2-diméthylcyclo-
propyle, l-terbutylcyclopropyle, cyclobutyle,
cyclopentyle, cyclohexyle, 2,6-diméthylcyclohexyle,
3,4,5-trimethoxycyclohexyle ou cycloheptyle.
Les composes de formule genérale I peuvent
`~ être aisement salifies par un acide mineral ou orga-
nique co~me par exemple l'acide chlorhydrique, brom-
hydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique
ou l'acide nitrique; 17 acide formique, l'acide
acetique, l'acide di n-propyl acetique, 17 acide
tartrique, l'acide citrique, l'acide maleique, l'acide
itaconique, l'acide benzoique, l'acide thiazole 5-
carboxylique, l'acide nipecotique, l'acide glucose -
1 - phosphorique3 l'acide methane sulfoniaue, l'acide
ethane sulfonique, l'acide isethionique ou l'acide
benzène sulfonique.
La structure des composes de formule gene-
rale I comporte au moins un atome de carbone asy-
metrique et de ce fait les composes de formule
- 8 -
generale I peuvent exister sous forme racémique, soit
sous forme dedoublee. Les isomères optiquement
-actifs comme les composes racemiques font partie de
l'invention.
En outre lorsque R est un radical cycloal-
coyle ou un radical alcoyle substitue, il apparait au
moins un centre d'asymetrie supplementaire et les
composes correspondant peuYent être dedoubles en leurs
diastereoisomères cis et trans. Chaque diastereoiso-
.
mères peut ensuite être converti en ses enantiomères
lévogyre et dextrogyre.
Les composes de formule générale I et leurs
sels manifestent des proprietes pharmacologiques
interessantes notamment des proprietes hypotensives.
Les composes de l'invention n'entralnent que des
effets neurologiques attenues et peuvent de ce fait
être utilises à des fins thérapeutiques comme médica-
ment anti~hypertensif sans effets secondaires gênants,
comme par exemple de la sédation,une tendance à
l'endormissement ou un état d'analgesie.
L'invention decrit egalement les compositions
pharmaceutiques renfermant comme principe actif au
moins un compose de formule generale I ou un de leurs
sels avec un acide mineral ou organique en associa-
tion avec un excipient inerte non-toxique, pharmaceu-
tiquement acceptable.
L'invention decrit aussi les compositions
pharmaceutiques renfermant outre Ull compose de
formule generale I ou un de ses sels, un principe
actif d'action similaire ou synergistique, comme par
. .
, . . .
- 9 ~ g8S~
exemple un agent diurétique ou un antagoniste de
~ l'aldostérone. On peut citer comme exemples de tels
; principes actifs un thiazide ou un sulfamide comme le
furosémide ou l'hydrochlorothiazide, la Canrenone ou
le Canrenoate de potassium.
Les compositions pharmaceutiques décrites
ci-dessus peuvent etre administrées par voie paren-
térale, buccale, sublinguale, percutanée ou rectale,
sous forme de comprimés nus ou enrobés, de gélules,
de capsules, de dragées, d'émulsion ou de solutions
buvables, de gouttes, de solutés ou suspensions
`~ injectables, de solutions dans un solvant polaire
pour usage percutane, de comprimes sublinguaux ou de
suppositoires.
- 15 Les solutes ou suspensions injectables peu-
vent notamment etre conditionnes en ampoules, en
flacons multidoses, ou en seringues auto-injectables.
La posologie utile peut varier dans de
larges proportions selon l'âge et le poids du patient,
la voie d'administration et l'indication therapeuti-
que.
D'une manière usuelle en medecine humaine la
posologie unitaire s1echelonne entre 0 mgl et 2 mg et
la posologie journalière entre 0 mgl et 5 mg chez
l'adulte.
Parmi les composes obtenus selon le procede
de l'invention ou pourra citer plus particulierement:
a) les oxazolines de formule generale IA
- C~. - (CF2~m - C~3
~TH IA
A~ . .
, .
- l o - ~ 5~
: dans laquelle R et m sont definis comme
precedemment et notamment
' - la dl 2 ~ L ( 1 - trifluorométhyl 3 - méthyl )
: butylamino ¦oxazoline et son chlorhydrate
. 5 - la 2 - ~ ( 1 - trifluorométhyl 1 - cyclohexyl )
méthylamino ¦oxazoline (isomère dextrogyre)
; - la 2 - ~ ( 1 - trifluorométhyl 1 - cyclohexyl )
méthylamino ¦ oxazoline (isomère levogyre)
. - la dl 2 - ~ ( 1 - pentafluoromethyl 1 -
,
~ 10 cyclohexyl ) méthylamino ¦oxazoline
', :
- la dl 2 - (l-trifluorométhyl 1-(4'-methylcy-
`~ clohexyl-l') méthylamino oxazoline
b) les imidazolines de formule générale IB
. ¦ ( F2)~ CF3
N~ IB
:; 1,' ~ '
; .
: 15 dans laquelle R et m sont définis comme
précédemment et spécifiquement
~ - la 2 - [ ( 1 - trifluorométhyl 1 - cyclohexyl )
`~ méthylamino ¦ imidazoline
c) les thiazolines de formule générale IC
: 20 R - CH - (CF2)~ - CF3
C
dans laquelle R et m sont définis comme
précédemment et spécifiquement
- la 2 - ~ ( 1 - trifluorométhyl 1 - cyclohexyl )
méthylamino ¦ thiazoline
. ~
~ ;t~
d) les tetrahydropyrimidines de formule
générale ID
- CH - (CF2)m - CF3
~ ID
dans laquelle R et m sont définis comme
précédemment et spécifiquement
- la dl 2 - I ( 1 - trifluorométhyl 1 - cyclo-
hexyl ) méthylamino ¦tétrahydropyrimidine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Ils ne la limitent en aucune fa,con.
_EMPLE I
dl 2 ( ~ - trifluorométhyl éthylamino ) oxazoline et
son chlorhydrate
Stade A
dl 1- trifluorométhyl éthylamine
Après avoir dissout 9gl d'hydrure et lithium
et d'aluminium dans 180 ml d'éther, on ajoute en une
demi heure environ 15g de ~ trifluoro acétone
oxime préalablement dissoute dans 100 ml dléther. On
porte le melange réactionnel au reflux sous atmos-
phère inerte pendant une heure. Après retour à la
temperature ordinaire, on decompose l'excès d'hydrure
par addition de soude aqueuse. La phase étherée est
sechee sur sulfate de sodium et filtree. On ajoute
ensuite de l'acide chlorhydrique à 36~ jusqu'à pH
voisin de 2. Le precipité de chlorhydrate qui appa-
ra;t est séparé par filtration, lavé à l'éther et
, . .,
, ....
- 12 ~ 3~
seche sous vide. On recueille ainsi 10 g de dl
l-trifluorométhyl éthylamine soit un rendement de
57%.
Le prodult repond aux normes analytiques de
la litterature.
L'oxime de la trifluoro acétone est obtenue
selon le procede decrit par R.A. Shepard, J. Org
Chem. 31 (1966) p.964-5.
Stade ~
N- ( ~-chloroéthyl ) N'-( l-triflurométhyl éthyl )
Uree
; On dissout 5g de chlorhydrate de dl -
l-trifluoromethyl éthylamine dans 10 ml de soude 2N
et on epuise la solution aqueuse de base avec 10 ml
d'éther à 3 reprises. On ajoute aux solutions
etherees reunies une solution de 3 g 1 d'isocyanate
de ~-chloroéthyle dans 5 ml d'éther en refroidissant
le melange aux environs de 0. On maintient ensuite
ssus agitation pendant 12 heures en laissant la
temperature de milieu reactionnel remonter vers 15 .
La e chloroéthyl Uree precipite progressive-
ment. On la separe par filtration; on lave les
cristaux a l'éther glace puis les sèche sous vide.
On obtient ainsi 4g7 de N- ( ~ chloroéthyl ~ N'-
(l-trifluorométhyl éthyl) Uree soit un rendement de
77%. Le produit est recristallise pour l'analyse de
l'éther isopropylique. Il fond a 108-113 avec
sublimation.
Analyse C6 Hlo Cl F3 N20 = 218,57
'' '"I
- 13 ~ B~9
C H N Cl%
Calculé 32,96 4,61 12,81 16,25
Trouvé 33,04 4,57 12,82 16,35
` Stade C
On met en susp0nsion 3g de N- (~ chloroéthyle)
N' (l-trifluorométhyl éthyl) Urée dans 20 ml d'eau et
3,75 ml de triéthylamine. On porte trois heures au
reflux du solvant puis on laisse refroidir le milieu
à la température ordinaire. On épuise alors à l'ether
après avoir acidifié la phase aqueuse. On élimine les
phases éthérées et on alcalinise la phase aqueuse par
addition d'ammoniaque jusqu'à pH 10. La phase
aqueuse est alors épuisée a 3 reprises au chlorure
de méthylène. On sépare les phases organiques, on
les lave à l'eau, on les sèche et on les évapore à
sec sous pression réduite. On recueille ainsi 1.95g
de cristaux soit un rendement de 78%.
Le produit est purifié par sublimation sous
pression réduite à 55 . Un échantillon pur fond à
102-105 (sublimation).
nalyse C6 Hg F3 N2O = 182 14
C H N%
Calculé 39.56 4.97 15.37
Trouvé39.31 4~96 15.29
La dl 2- ( ~ -trifluorométhyl éthylamino )
oxazoline est soluble dans l'acide chlorhydrique
dilué.
EXEMPLE II
. . . . . .
dl 2 - ~ trifluorométhyl l-cyclopropyl ) méthy-
lamino ¦oxazoline.
ij, ' '
- 14
Stade A
Cyclopropyl trifluorométhyl cétone.
On met en suspension dans SO ml d'éther 12g5
de tournures de magnésium sous atmosphère d'azote et
on ajoute quelques petits cristaux dliode. On intro-
duit progressivement 60g5 de bromure de cyclopropyle
dissouts dans 400 ml d'éther. L'addition dure environ
une heure. On porte ensuite le mélange au reflux du
solvant pendant une heure.
On prépare une solution de dérivé lithié de
l'acide trifluoro acetique en faisant reagir 4g
d'hydrure de lithium sous azote avec 50g5 d'acide
trifluoroacetique dans 100 ml d'éther en maintenant
la température du melange à zéro par immersion dans
un mélange refrigérant glace - sel.
On verse dans la solution de magnésien
revenue à température ambiante la solution de sel
de lithium de l'acide trifluoroacétique. On refroi-
dit le m1ange pendant toute la duree de l'addition
pour éviter une trop forte élevation de température.
; Après l'addition de ce réactif, on porte le
melange au reflux pendant deux heures puis laisse
revenir à 20 environ. On détruit l'excès de magné-
sium par addition prudente de 200 ml d'acide chlorhy-
drique 6N. La phase organique est décantée, lavee à
l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium. On
évapore l'éther par distillation fractionnée. La
solution épaisse résiduelle est constituée par un
mélange de trifluoro méthyl cyclopropyl cétnne et de
tetrahydrofurane. Elle est utilisee telle quelle
pour le stade suivant:
- 15 ~ ~ ~îS~5
Stade B
Cyclopropyl trifluorométhyl cétoxime
La solution tetrahydrofuranique du stade A
est additionnee avec 3g49 de Chlorhydrate d'hydroxy-
lamine et 4gl d'acetate de sodium anhydre. On porte
au reflux pendant 6 heures puis laisse refroidir. Le
melange est place au refrlgerateur pendant une nuit,
puis on separe les cristaux d'oxime par fil~ration,
lavage à l'eau et sechage sous vide.
La cyclopropyl trifluoromethylcetoxime
distille à 55-62 sous 35 mmHg.
Analyse C5 H6 F3 NO = 153.09
C H N%
Calcule39.22 3 95 9.15
Trouve 39.57 3.93 8.79
Stade C
dl (Cyclopropyl trifluorométhyl) méthyl amine
La reduction de 9g d'oxime obtenue au stade
B selon le mode operatoire de l'exemple I stade A
fournit 7g3 de dl cyclopropyl trifluorométhylamine
sous forme de chlorhydrate. Le produit fond à
235-240 (rendement 71%)
Analyse C H F N ~ ClH = 175,58
5 8 3 - -
C H N Cl%
Calcule 34.20 5.16 7.97 20.01
Trouve34.39 5.30 7.94 20.17
Stade D
dl N-(~ chloroéthyl) N'- [ (cyclopropyl trifluoromé-
thyl) méthyl ¦~ree
En operant selon le mode operatoire de
l'exemple I stade B, au depart de 3g6 de chlorhydrate
- 16 -
de dl (cyclopropyl trifluorométhyl) méthylamine on
obtient 4g2 de chloroéthylUrée soit un rendement de
86%. Le produit pur fond a 117-121 (sublimation)
Analyse C8 H12 CI F3 NO = 230,62
C H N Cl%
Calculé 39.27 4.9411.45 14.49
Trouvé 39.44 5.0411.36 14.41
Stade E
.,
dl 2 - [ (~ -trifluorométhyl cyclopropyl) méthylamino¦
oxazoline.
La cyclisation de la ~-chloroéthyl Urée est
effectuée selon le même mode opératoire qu'à l'exemple
I stade C; au départ de 2g5 de ~-chloro éthyl, on
obtient lg55 de dl-2- ¦ (~ -trifluorométhyl cyclo-
propyl) méthyl amino ¦ oxazoline soit un rendement de
78%. Le produit de la réaction fond 'a 113-120
(sublim). Pour l'analyse on le purifie par subli-
~` mation sous vide (80 environ), on recueille lg3 de
produit fondant à 119-121 (sublim).
Analyse Cg ~11 F3 NO2
C H N%
Calculé46.15 5,32 13,45
Trouvé46.21 5,19 13,39
Le produit est aisément soluble dans la
quantité calculée d'acide chlorhydrique N/10. Par
évaporation du solvant on recueille le chlorhydrate
de dl 2- [ (cyclopropyl trifluorométhyl) méthyl amino ¦
oxazoline
- 17 - ~ 3~9
EXEMPLE III
_
dl 2 - ( 1 - trifluorométhyl 3 - méthyl butylamino )
oxazoline
Stade A
4-méthyl l,l,l-trifluoro pentanone
En opérant selon le mode operatoire de
l'exemple II stade A au depart de 164g4 de 1 - bromo
2 - méthyl propane on obtient la 4 - méthyl 1,1,1
-trifluoro pentanone avec un rendemen~ de 35g6.
Eb 760 = 76-84
~ ND = 1,346
- Stade B
4 - méthyl 1,1,1 trifluoro pentanone - oxime
L'oxime est obtenue selon le procede de
l'exemple II stade B avec un rendement de 72%. Le
produit reste liquide Eb30 = 74-78
ND = 1,3825
Stade C
dl - 1 - trifluorométhyl 1- (2- méthyl propyl) méthyl
amine -
La reduction de 25g d'oxime est effectuée
selon le mode opératoire de l'exemple I stade A avec
un rendement de 77%. L'amine est isolée sous forme
de chlorhydrate F = 150-157 (sublim)
; 25 Analyse C6 H12 F3 N.ClH = 191,64
C H N Cl%
Calculé 37.60 6.23 7.31 18.50
Trouve 37.54 6.47 7.30 18.58
Stade D
dl- N - (~ chloroéthyl) ~ 1- trifluorométhyl 1-
(2- méthyl propyl) méthyl ¦ Uree
f, . . .
- 18 - ~jf3~9
En opérant selon le mode opératoire de l'ex-
emple I stade B au depart de 7g de chlorhydrate de
dl 1- trifluorométhyl 1- ( 2-méthylpropyl ) méthyla-
mine on obtient la ~-chloroéthyl Uree avec un rende-
ment de 94% ( F = 63-67 ) apres recristallisation
du pentane;le point de fusion est porte ~a 64-67 .
Analyse Cg H16 Cl F3 N20 = 260,67
C H N Cl
Calcule 41.46 6.18 10,74 13,60
Trouvé 41.16 6.10 10,73 13,69
Stade E
dl 2 - ( 1 -trifluorométhyl 3 - méthyl butylamino )
oxazoline.
` En opérant selon le mode operatoire de l'ex-
emple I stade C au depart de 8g de ~-chloroéthyl
Uree du stade D on obtient 5g7 (soit un rendement de
85%) de dl 2 - ( 1 - trifluorométhyl 3 - méthyl
butylamino ) oxazoline.
Pour l'analyse un échantillon est purifié
par sublimation à 55-60 . Le produit pur fond à
81-85 (avec sublim)
La dl 2 - ( 1 - trifluorométhyl 3 - méthyl
butylamyno ) oxazoline est soluble dans l'acide
- chlorhydrique dilué. Par évaporation du solvant on
obtient le chlorhydrate.
yse Cg Hls F3 N20 = 224,22
C H N%
Calcule 48,20 6,74 12,49
; Trouve48,11 6,80 12,40
,~
. , ' ~
EXEMPLE IV
.
2 - [ (1 - trifluorométhyl 1 -cyclohexyl) méthylamino~
oxazoline tisomère dextrogyre)
Stade A
~ - trifluorométhyl cyclohexylméthylamine (isomère
levogyre)
On charge dans un autoclave 8g2 de ~-
trifluorométhyl benzylamine (isomère dextrogyre)
1 à 2g de Nickel de Raney et 180 ml d'acétate d'éthy-
le. On porte à l'hydrogénation le mélange à 110
pendant 4 heures sous 180 bars puis on laisse revenir
à température ordinaire. On filtre le catalyseur
qu'on lave à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyle.
Les solutions organiques réunies sont additionnées de
solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther.
Le chlorhydrate de ~-trifluorométhyl cyclohexyl méthy-
lamine précipite. On l'isole, le lave à l'éther et
le sèche sous vide. On obtient ainsi 9g6 de chlorhy-
drate soit un rendement de 94%. On repasse à la base
partraitement alcalin. La ~-trifluorométhyl cyclohe-
xyl méthylamine est purifiée par distillation frac-
tionnée.
On recueille 7g de produit pur Ebl8 = 80
ND = 1,4185
~ ~ ¦ dans l'éthanol ( c = 1% )
24
578 -18
546 -206
436 _355
365 568
3~S~
2 0 -
Stade B
N - (~-chloroéthyl) N'- (~-trifluorométhyl cycl~hexyl)
Urée (isomère dextrogyre).
En operant comme à l'exemple I stade B au
départ de 3g5 de ~-trifluorométhyl cyclohexyl méthy-
lamine (isomère levogyre) on obtient 4g6 de la
~-chloroéthyl Urée (rendement 85%) fondant à 135-140
avec sublimation).
Analyse Cll Hl8 Cl F3 2
C H N Cl%
Calculé46,07 6982 9,77 12,36
Trouvé45,87 6,07 9,67 12,53
Pouvoir rotatoire (c = 5% éthanol)
m ~ c ~ -l24
; 15 578 + 3l
546 + 36
436 + 66
365 +114
-~ Stade C
2 - ~ (1 -trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino
oxazoline (isomère dextrogyre)
Au départ de 3g5 de ~-chloroéthyl Urée en
operant selon le mode operatoire de l'exemple I stade
C on obtient 2gl5 de 2 ¦ (1 - trifluorométhyl
1- cyclohexyl) méthylamino¦ oxazoline (rendement
70%) fondant à 103-107 (sublim). Le produit est
purifie par sublimation. Le point de fusion est
porte à 104-107.
Analyse Cll H17 F3 2
~ 21 ~ ;t~ 3
C H N%
Calcule 52,79 6,84 ll,l9
Trouve52,94 6,70 11,04
Pouvoir rotatoire ( c = 1% éthanol )
A m~ ~ 22
578 + 282
546 + 324
436 + 576
365 + 962
10La 2 ~ trifluorométhyl l-cyclohexyl)
méthylamine ¦ oxazoline est soluble dans l'acide
chlorhydrique dilue donnant naissance au chlorhydrate.
Le produit de départ, la ~-trifluorométhyl benzyla- -
mine (isomère dextrogyre) est prépare selon le procédé
décrit dans le brevet fran~cais 2,358~890 de la
société demanderesse.
La ( l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthy-
lamine (isomère dextrogyre) peut également être
~ obtenue au départ du bromure de cyclohexyle par
; 20 formation du sel de cyclohexyl magnésium correspon-
dant, condensation avec l'acide trifluoroacétique
pour former la cyclohexyl trifluorométhylcetone
selon la méthode décrite par F.E. ~orkes J. org
Chem. 32 (1967) 1311-1318.
La cyclohexyl trifluorométhylcétone est
convertie en oxime que l'on réduit en (l-trifluoromé-
thyl l-cyclohexyl) méthylamine racemique. Cette
dernière est dédoublée en ses isomeres optiques par
salification par l'acide d-tartrique ou dibenzoyl
d-tartrique.
EXEMPLE V
2 - [ ( l-trifluorométhyl l-cyclohexyl ) méthylam$no
oxazoline ~isomère levogyre)
ED opérant selon le meme mode opératoire qu'à
l'exemple IV au départ de la ~-trifluorométhyl benzy-
lamine (isomère levogyre), on obtient successivement:
a) la ~-trifluorométhyl cyclohexyl méthyl amine
(isomère dextrogyre)
pouvoir rotatoire ( c =1% ethanol )
~ ~ [ ~-l22
578 + 167
546 + 19
436 + 385
; 365 + 515
b) la N- (~-chloroéthyl) N'-( l-trifluorométhyl
l-cyclohexyl méthyl) Urée (isomère levogyre)
pouvoir rotatoire ( c = 5% éthanol )
[ ~-l225
578 _ 33
546 - 38
436 - 7l
365 -123
c) 2- [ ( l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) methyl
amino ¦oxazoline (isomère levogyre)
point de fusion 104-107 (sublim)
pouvoir rotatoire ( c = 1% éthanol)
m ~ 22
578 282
546 -324
436 -58l
365 -963
!
~ ,~
~ 3
Analyse Cll H17 F3 2
C H N%
Calcule52,79 6,84 11,19
Trouve52,82 6,76 10,95
EXEMPLE VI
2 - [ ~ l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino
imidazoline (isomère levogyre)
Stade A
N - C ~ l-cyclohexyl l-trifluorométhyl) méthyl ¦thio
Uree
On dissout 12g3 de thiocyanate d'ammonium
dans 80ml d'acetone et on y ajoute 11, 25ml de chlo-
rure de benzoyle en 15 minutes. On porte le melange
au reflux du solvant. On a;oute à cette solution une
solution de 27g8 de (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl)
methylamine (isomère dextrogyre) dans 100ml d'acetone.
On porte à nouveau au reflux pendant 2 heures. On
evapore ensuite à sec et on reprend le residu dans
25ml de chlorure de méthylène. La phase méthylenique
est lavee à l'eau jusqu'à elimination des chlorures
puis on l'evapore à sec. Le résidu pesant h7g5
présente une consistance huileuse. Le derive N-
~; benzoyle ainsi obtenu est saponifie par 150ml de
soude et 250ml d'ethanol à température ambiante
pendant 24 heures.
On évapore ensuite l'é~hanol, on reprend le
résidu à l'éther qu'on lave à l'eau jusqu'à ce que
les eaux de lavage soient neutres (pH = 7,8 environ).
On seche la phase étheree puis l'evapore à sec. On
recueille ainsi 3g de thioUree soit un rendement de
75%.
~ s
l~ tjt~5~3
Stade B
Iodure de N - r (l-cyclohexyl l-trifluoromethyl)
Méthyl¦isothioUronium (isomère levogyre).
On dissout 27g de thioUree obtenue au stade A
dans 150ml d'acétone anhydre et on y a~oute 15ml
d'iodure de méthyle. On porte au reflux pendant
4 heures puis evapore le solvant à sec. On recueille
41g de cristaux fondant à 160-170 (dec). Après
recristallisa~ion de l'acétonitrile, on obtient 34g3
de produit pur solt un rendement de 78%. Le produit
pur fond à 170 (avec dec).
Analyse C10 H17 F3 N2 Sl
C H N S%
Calcule 31,41 4,75 7,32 8,32
Trouve 31,67 4,73 7,89 8,19
p-ouvoir rot-atoire ( c ~ 1% éthanol )
m ~ ~ 22
578 - 3l
546 - 37
- 20 436 - 76
; 365 -137
Stade C
2 - r (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino
imidazoline (isomère dextrogyre~
On chauffe 21g de l'iodure de méthylisothio
Uronium obtenu au stade B avec 3 ml d'éthylène diamine
dans 270ml d'alcool isoamy]ique, pendant 6 heures. On
laisse ensuite refroidir puis evapore le solvant à sec.
Le residu est repris par le minimum d'acetate d'éthyle
à chaud et l'iodhydrate d'imidazoline cristallise par
G;? -
refroidissement. Après une nuit en glacière, on
sépare les cristaux par filtration et les essore. On
les reprend par 120ml de soude N et 100ml d'éthanol.
Après 12 heures de contact la base est extraite au
chlorure de méthylène. Après evaporation du solvant
on obtient 6g3 de 2 - ~ (l-trifluorométhyl
l-cyclohexyl) méthylamino ¦imidazoline fondant à
148-157 (sublim). Après recristallisation de l'hep-
tane le point de fusion est porte à 154-157 .
Analyse C H 8 F N = 235,18
11 1 3 2
C H N%
Calcule 52,99 7,28 16,25
Trouvé 53,00 7,33 16,59
EXEMPLE VII
2 - ~ (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino
tétrahydropyrimidine (isomère dextrogyre).
En opérant selon le mode operatoire de
l'exemple VI et en utilisant au stade B 2ml 85 de
propylène diamine on obtient la 2 - [ (l-trifluoro-
méthyl l-cyclohexyl) méthylamino ¦tétrahydropyrimi-
dine (isomère dextrogyre)
EXEMPLE VIII
2 - (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino
thiazoline (isomère dextrogyre).
On met en solution dans 75ml de diméthyl
formamide 7gl de l-trifluorométhyl l-cyclohexylméthy-
lamine dextrogyre et 26g d'iodhydrate de 2-méthylthio
thiazoline. On porte au reflux pendant une heure puis
laisse revenir à température ordinaire. On dilue le
mélange réactionnel avec un volume égal d'éther
,~6
S9
isopropylique. On amorce la cristallisation de
l'iodhydrate par grattage puis lalsse une nuit en
glacière.
On recueille par filtration l'iodhydrate de
2 - ¦ l-trifluorométhyl l-cyclohexyl méthyl amino
thiazoline que l'on essore, rince avec quelques ml
d'éther isopropylique puis sèche sous vide.
L'iodhydrate est ensuite mis en solution
dans l'eau puis transformé en base par addition de
carbona~e de soude jusqula franche alcalinité. On
épuise la solution aqueuse à trois reprises avec de
l'éther isopropylique, réunit les solutions ethérées,
les lave à l'eau, les sèche, les filtre, puis les
évapore à sec.
On recueille ainsi la 2 ~ C ~-trifluorométhyl
cyclohexylméthylamino ¦thiazoline (dextrogyre) qui
après recristallisation de l'acétonitrile fond ~a
135-138,
Analyse C 1 H 6 F N S = 265,29
1 1 3 2
C H N S%
Calculé 50,75 4,26 10,77 12,32
Trouvé 50,60 4,37 10,83 12,75
EXEMPLE IX
2 -¦ (l-pentafluoroéthyl l-cyclohexyl) méthylamino
oxazoline
En opérant selon le mode opératoire de l'ex-
emple II on obtient au départ de la pentafluoropro-
piophénone décrite par K.T. Duhart J. of Am. Chem Soc.
78 (1956) 2268, les composés suivants:
a~ pentafluoropropiophénone oxime F = 53 et 70
(rendement 75%)
. `~
b) (~-phényl pentafluoropropyl) amine racémique
Ebl8 = 82-go
rendement 70%
le chlorhydrate d'~-phényl (pentafluoropropyl) amine
fond à 178-186
c) dl l-cyclohexyl l-pentafluoroéthylméthyl-
amine
d) 1 - cyclohexyl l-pentafluoroéthyl méthylamine
(isomère dextrogyre)
e) N- C (l-cyclohexyl l-pentafluoroethyl)
méthyl ¦ N'- (~-chloroethyl) Urée (isomère dextrogyre)
f) 2- ~ (l-cyclohexyl l-pentafluoroéthyl)
méthylamino ¦oxazoline (isomère destrogyre) fondant
à 141-143 (isopropanol).
EXEMPLE X
. _
2- [ (l-pentafluoroéthyl l-cyclohexyl) méthylamino
oxazoline racémique.
En utilisant le mode opératoire de l'exemple
II au départ de la dl (~-phényl pentafluoropropyl)
amine on obtient la 2- [(l-pentafluoroéthyl l-cyclo-
hexyl) méthylamino ¦ oxazoline racémique fondant à
115-118 . Ce composé est soluble dans l~acide
Chlorhydrique N/10.
AnalYSe C12 H17 F3 2
C H N%
Calculé 47,99 5,70 9,33
Trouvé 48,18 5,09 9,09
EXEMPLE XI
2 ¦ (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthyl amino
tétrahydropyrimidine (isomère levogyre).
,~,,. ,;~
3~
~ o
.~
Au depart de la ~-trifluorométhyl cyclohexyl
méthylamine (isomère dextrogyre) obtenue selon le mode
opératoire de l'exemple V stade A, on obtient:
- 18 N- (~-trifluorométhyl ~-cyclohexyl méthyl)
N'-benzoylthioUrée (isomères levogyre) par action du
thiocyanate d'ammonium en présence de chlorure de
benzoyle
- la N-(~-trifluorométhyl ~-cyclohexyl méthyl)
thiourée (isomère levogyre) par action de la soude
sur le derivé benzoylé.
- l'iodure de N-(~-trifluorométhyl
~-cyclohexylméthyl) isothioUronium (isomères levogyre)
par action de l'iodure de méthyle
- la 2~ trifluorométhyl l-cyclohexyl)
méthyl amino ¦ tetrahydropyrimidine par action de la
propylène diamine.
` ` Le compose pur fond a 170-178 (avec
sublimation) après recristallisation de ltacetoni-
trile. Il est soluble dans l'acide chlorhydrique
N/10, donnant naissance au Chlorhydrate.
18 = 18.2 à 578 m~
(c= éthanol) - 21.2 à 546 m~
- 39.7 à 436 m~
Analyse C12 H20 F3 N3 = 263~30
C H N%
Calculé 54,73 7,65 15,96
Trouvé 54,40 7,87 15,82
EXEMPLE XII
dl 2 C l-trifluorométhyl 1-(4'-méthylcyclohexyl-1')
méthyl amino ¦oxa~oline.
En utilisant le mode operatoire de l'exemple
IV au depart du p.bromotoluène on obtient successive- -
ment:
- la p.méthyl ~ trifluoroacétophénone
- l'oxlme de la p.méthyl ~-trifluoroacéto-
phénone
- la p.méthyl phényl ~-trifluoro éthylamine
- la C (4-méthyl cyclohexyl) l-trifluorométhyl_¦
méthylamine (melange de diastéreoisomères).
- la N- C (4-méthylcyclohexyl-1) l-trifluoro-
méthyl ¦méthyl N'(2-chloroéthyl) Uree
- - la dl 2- C l-(4'-méthylcyclohexyl-1')
l-trifluoromethyl _¦amino oxazoline (melange de
diastereoisomères) fondant à 94-102 (avec sublima-
tion).
; 12 19 3 2
C H N%
Calcule 54,49 7,24 10 9 59
Trouve 54,51 7~14 10,46
EXEMPLE XIII
Etude pharmacologique des composes~ selon
l'invention
a) Détermination de la toxicite aigue
La toxicite aiguë a ete determinee par voie
intraperitoneale sur des lots de 10 souris de souche
Swiss pesant environ 20g, recevant des doses crois-
santes du composé selon l'invention à tester.
; Les animaux sont gardés en observation
pendant huit jours et les morts, s'il y en a, sont
- 30 denombrés. La dose léthale moyenne est déterminée
i
s,~S~
graphiquement selon la methode de Tainter et Miller.
Les composes selon l'invention ont eté admi-
nistres à des doses s'echelonnant de 20 à 200 mg/kg.
La dose lethale moyenne est en general de l'ordre de
200 mg/kg. A cette dose les animaux manifestent de
la sedation et de la pilo-erection.
b) Déterminati~on de l'activité hypotensive
Les composés de l'invention ont été admi-
nistrés par voie intraveineuse à des lots de chiens
anesthésiés au prealable au Nembutal, à des doses
s'echelonnant de 0,005 mg/kg à 0,5 mg/kg.
Aux doses les plus faibles (5 et 10 ~/kg)
la baisse de la pression arterielle est transitoire
mais le rythme cardiaque est diminue d'une manière
significative pendant 30 mn.
Des doses plus elevees amènent une legère
augmentation de la pression puis une diminution
sensible de la pression arterielle. La diminution
du rythme cardiaque peut atteindre 50% de la valeur
observee chez les animaux temoins.
c) Recherche d'un effet n-eurologique
Sur la souris cn des doses de 1 e~ 2 mg/kg
par voie intraperitoneale entralnent une réduction de
la motricité 9 de la temperature corporelle et de la
' 25 prise de nourriture et de boisson.
Sur le rat LE des doses comparables amènent
de l'agitation et de la pilo-erection, des doses plus
elevees amènent une diminution de la motricité et de
la force musculaire.
~ 9
Sur le chat des composés selon l'invention
provoquent initialement de l'agitation puis une
légère dépression.
Les composés selon l'invention apparaissent
donc comme des stimulants des récepteurs nor-
adrénergiques centraux provoquant une inhibition
du tonus sympathique, de l'hypotension et de la
bradycardie. Ils sont actifs aussi bien par voie
parentérale que par voie buccale.
EXEMPLE XIV
Comprimés à 1 mg de principe actif
2 - ¦ (l-trifluorométhyl l-cyclohexyl) méthylamino ¦
oxazoline (isomère levogyre) lg
Amidon de blé 40g
- 15 Amidon de mais 15g
`~ Stéarate de magnésium 20g
Silicate de magnésium 15g
` Silice colloidale 7g50
Ethyl Cellulose 2g
Polyvinylpyrrolidone 4g
pour mille comprimés pesant environ OglOO.
. ,
'~'
,,
'~ '
, ~.
~J .
