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12~33~3~7
CARBOSTYRILOXIMINOPROPANOLAMINES UTILES COMME MEDI-
CAMENTS ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.
La presente invention se rapport à de nou-
veaux composés béto-bloquants à noyau carbostysil, à
leurs procédés de préparation ainsi qu'à leurs appli-
cations dans le domaine thérapeutique, en particulier
en tant que médicaments utiles dans les domaines car-
dio-vasculaire et ophtalmique.
Les substances béta-bloquantes actuellement
commercialisées appartiennent :
- soit à la famille des phénylétanolamines
10 de formule générale H
OH
1 ,,,N \
R
- soit a celle des aryloxypropanolamines de
formule générale
OH
~ ~ N
\
R
~23~7
- soit à celle des carbostyriloxypropanolamines de
formule générale N
~~--'1'
OH R
S H
~ ~1~0
H
Ces derniers composés ont fait l'objet par exemple
des brevets US 4.322.425, 4.223.137, 4.072.683, 4.068.076,
4.026.8~7, 4.022.784, 4.022.776, décrivant des dérivés du
Cartéolol, de formule :
O - CH2 - CH - CH2 - NH
~ CH3 C C 3
~ CH3
I
H
Ce produit est utilisé sous forme de collyre dans
le traitement du glaucome et commercialisé sous forme de
comprimé dans le traitement de l'hypertension artérielle.
D'autres dérivés ~ noyau carbostyril ont déjà ete
proposés, et il existe une littérature très riche à ce sujet.
Cependant~ les composés synthétisés restent limi-
tés dans leurs possibilites d'utilisation, soit parce que leuractivité n'est pas suffisamment intense, soit parce que cel-
le-ci ne se prolonge pas suffisammentdans le temps.
La demanderesse a découvert que certains carbosty-
riloximino-propanolamines dont la structure présente une
différence fondamentale avec les derivés cités plus haut,
1223~7'7
provenant de la pr~sence d'une fonction oximinc, C N--0--
entre le noyau carbostyril et la chaîne latérale propanolamine~
exercent de façon surprenante une activité béta-bloquante uti-
le d'une part dans le traitement de troubles va~culaires, mais
également une activite oculaire dans le traitement du glaucome.
L'invention a pour objet, ~ titre de produit nouveau,
des carbostyriloximinopropanolamines de formule generale (A)
CH3~
C - ~ - 0 - CH2 - CH - CH2 - N~ - R3
]O I ~ I
~N 0 (A)
R2 Rl
dans laquelle :
- Rl est un atome d'hydrogène, ou un radical al-
coyle contenant de ~ à 3 ~tomes de carb~ne,
- R2 est un atome d'hydrogène, un hydroxy, ou un
radical alcoyloxy, aryloxy, contenant de l à lO atomes de
carbone, aliphatiques ou aromatiques,
- R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle even-
2~ tuellement substitu~ contenant de 2 ~ 30 atomes de carbone,lineaires ou ramifies, aliphatique~ ou aromatiques.
Par radical arylalcoyle, on désigne ci-dessus des
radicaux comportant de preference de 1 a 6 atomes de carbone
dans la partie sliphstique, la partie aryle étant de préfé-
rence le radical phényle, par exemple radical benzyle, éven-
tuellement 6ubsti~ue.
Le6 compQ6es A pourront etre 6atures en 3t4 ou com-
porter une double liai6~n à ce niveau.
L'invention a egalement pour objet le~ ~els d'acides
therapeutiquement acceptables de ces compo6és. Il s'agit des
1223877
sels d'acides min~raux tels que l'acide phosphorique ou d'aci-
des organiques notamment monocarboxyliques ou dicarboxyliques,
maléique et fumarique, par exemple.
Dans le cas des polyacides, les sels peuvent être
les sels correspondant à la neutralisation d'une ou plusieurs
des fonctions acides.
Les composes de l'invention possèdent des propriétés
béta-bloquantes. Ils trouvent une application particulièrement
intéressante dans le traitement des troubles cardiovascula;res
et dans le domaine de l'ophtalmologie.
Ils peuvent être synthétisés selon divers procédés,
en fonction de la nature des substituants.
De manière generale, les composes de l'invention sont
obtenus à partir du derive acetyl-5,R1, R2, substitue corres-
pondant (B) de formule
R2 R1qui est traDsforme en la méthylcetone oxime (C) correspondan-
te par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine selon
25 le schéma CH3 ~ ~NOH
H2NOH,HCl ~ ~
(B) ~ ~ (C)
0
R2 R1
ladite methylcetone oxime (C) étant transformée en le (car-
bostyril-5 methylcetone oxime) - 3 epoxypropane- 1,2 de for-
mule (D) correspondant par réaction avec de l'épibromhydrine
selon le schéma
5--
CH NOCH -CH - CH
5 (C) X-CH2 ~ CH~o,CH21 ~ ~ (D)
~ o
Rl Rl
ledit composé (D) étant enfin soumis ~ réaction avec une
amine R3NH2 pour conduire aux composés de formule tA)-
Sélon la nature des substituants Rl et R2, troisschémas de synth~se globaux peuvent être envisagés, qui en-
globent tous cependant le processus ci-dessus.
Schéma N~ I :
~ (C~3)2 5~4
OH H 3 I~ I ~ 3 II ~
CH3 ~ NO-CH2 C~H 5 2CH ~ CH~COCl C ~ CH3COCl
25 ~ ~CU~-OCU~ 0
OC 3 ¦ I V OCH3 Rl OCH3 R
~ H2NR3 IV III
CH3~ NOCH2CHOHCH2NHR3
~0
OCH3 Rl
3~377
Ce schéma est utilisé en particulier lorsque R2 est un
radical alcoyloxy.
I1 a permis en particulier de synthétiser les com-
posés suivants :
R2 R3
i
CH3 OCH3 C(CH3)3
CH3 OCH3 CH(CH3)2
H OCH3 C(CH3)3
_ OCH3 CH2-CH2-C6H3 3,4(0CH3)
Schéma N~ 2 :
15C~r C~ ;~
OCH3 H OH 2 6 5 H
VI VII VIII
~ N2NOH,HCl
CH3 ~ NOCH2CHONCH2NHR3 CH ~ H2 C
~ XCH CH ~ ~
~(H2,Pdlc) 1~ o ~C~O
R2 H ~CH2c6H5 H 2 6 5
X IX
~2313~7
Ce schéma est utilisé en particulier lorsque R2 est
hydroxy ou aryloxy.
Il a permis en particulier de synthetiser les com-
poses suivants :
Rl ¦ ~CH2c6H5 CH2cH2c6H3-3~4(ocH3)2 dihydro-3~4
H OH ( 3)3
H OH CH(CH3)2 - .
H OH CH(CH3)CH2C6H5
H OH CH2CH2C6H3-3~4(OcH3)2
H OH CH2CH2C6H3-3,4 (OC~13)2 dihydro-3,4
3 OH CH(CH3)CH2C6H5 dihydro-3,4
15Schéma N~ 3
3~ CH3 ~0 3~
20~ ~ J ~ ~ ~ ~
XII
VII XI H2NOH,CHl
~ f
CH3 ,NOH
CH3 ~NocH2cHoHcH2NHR3 CH3 ~ NOCH ~ CH2 ~
f~ ~ O
XIV XIII
~223a77
Il est utilise lorsque R1 et R2 sont tous les deux
un atome d'hydrogène.
Les exemples suivants décrivent la fabrication de
quelques composés initiaux mentionnés dans les schémas de
synthèse 1,2 et 3.
A) ACETYL-5 METHOXY-8 CARBOSTYRILE (III)
Dans un tricol de 21, muni d'un refrigerant et d'une agi-
tation pneumatique, introduire 500 ml de disulfure de
carbone. On ajoute 27g (0,15 mole) de methoxy-8 carbo-
styrile, puis 32 ml (0,45 mole) de chlorure d'acétyle.
Refroidir le mélange 3 l'aide d'un bain de glace, puis
additionner par petites portions 60 g(O,45 mole) de ehlo-
rure d'aluminium. Après addition, enlever le bain de gla-
ce et chauffer à 80~C pendant 10h sous agitation.
Après ce temps, laisser re~roidir. Décanter le disulfure
de carbone. Hydrolyser doucement en refroidissant et en
agitant. Filtrer, laver ~ l'eau. Reprendre le solide avec
du chloroforme. La phase aqueuse est extraite 3 fois au
chloroforme.
Rassembler les phases chloroformiques. Sécher au S04Mg,
évaporer le chloroforme. Obtenir 26 g(rendement 79 %).
B) ACETYL-5 HYDROXY-8 CARBOSTYRILE (VII)
Introduire dans un ballon dlun litre 38,5 g (0,177 N)
d'acetyl-5 méthoxy-8 carbostyrile (III). Placer le ballon
sous atmosphère d'argon.
Rajouter rapidement 61,37 g (0,531 M) de chlorhydrate
de pyridinium sous argon.
Mettre tout le montage sous argon, puis plonger le ballon
dans un bain d'hNile chauffe à 190~C. Maintenir à 190~C
pendant 2h 30 sous agitation magnetique.
Additionner 500 ml dleau, filtrer, laYer à l'eau, puis
au cyclohexane. Sécher. Obtenir 33,6 g (rendement g3 %).
F z >260~C.
C) ACETYL-5 BENZYLOXY-8 CARBOSTYRILE ~VIII)
Dans un ballon de 500 ml, introduire 1,~ g de NaI,
~23~3~7
18g (0,088 M) d'acétyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) et
5,13g(0,0434 M) de Na2C03 sec (+ 20 % en excès~.
Solubiliser ce mélange avec une solution Acétone-Eau
(200 ml).
Laisser agiter 1 h à 60~C pour que le sel de Na se forme
bien. Ajouter 10 ml (0,088 M) de chlorure de benzyle.
Laisser refluer une nuit sous agitation magnétique. Eva-
porer à sec. Le produit benzylé cristallise dans l'eau.
Filtrer, sécher.
Obtenir 26 g (rendement 100 % environ).
F = 170~C.
D) BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL-5 METHYL CETONE OXIME (IX)
Dans un ballon de 250 ml, introduire 25,8 g (0,088 M)
d'acétyl-5 benzyloxy-8 carbostyril (VIII) et 12,23 g
(0,276 M) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Solubiliser
le tout dans environ 70 ml de pyridine.
Chauffer à reflux pendant 2 heures sous agitation magné-
tique. Refroidir. Verser ensuite le mélange réactionnel
dans environ 2 l d'eau glacée.
Agiter pendant une demi-heure, le produit précipite.
Filtrer, laver à l'eau. Recristalliser dans un mélange
MeOH-AcOEt.
Obtenir 18,5 g(rendement 68 %).
E) ~(BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME~ -3
EPOXYPROPANE -1,2 (X)
Mélanger dans un ballon de 250 ml de 30,8 g (0,1 mole)
de benzyloxy-8 carbostyril-5 méthylcetone oxime (IX) et
50 ml de DMF.
Placer le ballon sous argon. Rajouter lentement par peti-
tes fractions, sous un courant d'argon, 5,28 g (0,22 M)
de NaH.
Laisser agiter 2 heures. Apres ce temps, ajouter le sel
de sodium en solution dans le DMF à 13,7 g (0,1 mole)
d'épibromhydrine.
Laisser agiter encore 2 heures à température ambiante.
~Z23877
-- I o--
Verser ensuite le mélange dans environ 4 l d'eau froide.
Agiter pendant 15 mn.
Extraire au chloroforme, secher sur MgS04. Evaporer.
Chromatographier le produit sur silice en utilisant
le chloroforme comme eluant.
Obtenir 16,5 g (rendement 45 %).
F) METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (II)
Dans une bombe autoclave avec agitation par balancement,
placer 17,5 g (0,1 mole) de methoxy-8 carbostyrile (I)
dissout dans 200 ml d'alcool absolu.
Ajouter 30 gouttes d'acide perchlorique et 1~5 g de
rhodium sur alumine à 5 % ; placer une pression de 20 Kg/
cm2 pendant 24 Heures.
Filtrer le catalyseur, évaporer l'alcool. Purifier le
produit par chromatographie sur silice en utilisant
comme éluant AcOEt 80 CHCl320.
Obtenir 13,5 g (rendement 76 %).
F=98 (f I ~ C-
G) ACETYL-5 MESYLOXY-8 CARBOSTYRILE (XI)
Dans un ballon de 2 l, introduire 24,7 g (0,12 mole)
d'acétyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) dans une solution
de 16 g de potasse (0,28 mole) dans ~00 ml d'eau.
Refroidir au bain de glaceS puis ajouter goutte ~ goutte
13,75 g (0,12 mole) de chlorure de mésyle.
Laisser agiter 1 heure. Filtrer le solide qui s'est formé.
Recristalliser dans le méthanol. Filtrer l'insoluble qui
est le bon produit.
Obtenir 22,4 g (rendement 66 %).
H) ACETYL-5 CARBOSTYRILE (XII)
Dans un ballon de 2 litres, introduire 26,1 g (0,093 mole)
d'acetyl-5 mésyloxy-8 carbostyrile (XI).
Ajouter 16,7 g (0,3 mole) de potasse dans 1 l d'eau. Agi-
ter. Ajouter 3g de palladium à 10 ~ sur charbon et agiter
sous atmosphère d'hydrogène pendant 20 h.
Acidifier le milieu réactionnel avec HCl concentré jus-
~2~3~
qu'à pH=5 et filtrer le solide qui se forme.
Obtenir 12,1 g de 2 produits. D'après la chromatographie
sur couche mince, le produit le plus polaire est 17acé-
tyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII).
Pour séparer les deux, dissoudre les 12,1 g dans 200 ml
de potasse (N), diluer avec 500 ml d'eau et extraire en
continu à llacétate d'éthyle.
Obtenir 6,4 g (rendement 37 %).
F=252-254~C.
~0 I) ACETYL-5 METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (III)
Fabriqu~ à partir du méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile
(II) et de chlorure d'acétyle conformément à l'exemple A.
Rendement 93 %.
J) ACETYL-5 HYDROXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VII)
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4
carbostyrile (III) et de chlorhydrate de pyridinium
conform~ment à l'exemple B.
Rendement 89 %.
K) ACETYL-5 BENZULOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VIII)
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 hydroxy-8 dihydro-3,4
carbostyrile (VII) et de chlorure de benzyle, conformé-
ment à l'exemple C.
Rendement 90 %.
L) (BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE
OXIME(IX)
Fabrique à partir de l'acétyl-5 benzyloxy-8 dihydro-3,4
carbostyrile (Vll) et de chlorhydrate d'hydroxylamine,
conformément à l'exemple D.
Rendement 93 %.
M) C(BENZYLOXY 8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE
OXIME~ -3 EPOXYPROPANE -1,2 (X)
Fabriqué ~ partir de (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbosty-
ril) méthylcetone oxime (IX) et d'épibromhydrine, con-
formément à l'exemple E.
Rendement 45 %.
~23~77
-12-
N) ~ (METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE ~XIME~
(IV).
Fabriqué à partir d'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 carbo-
styril (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamin~ confor-
mément ~ l'exemple D.
Rendement 72 %.
O) (METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME
-3 EPOXYPROPANE -1,2 (V)
Fabriqué à partir de la (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)
~5 méthylcétone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformé-
ment à l'exemple E.
Rendement 59 %.
P) ACETYL-5 METHOXY-9 METHYL-I CARBOSTYRILE (III)
Fabriqué à partir de méthoxy-8 méthyl-l carbostyrile et
de chlorure d'acétyle, conformément à l'exemple A.
Rendement.80 %.
~) (METHOXY-8 METHYL-I CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME(IV)
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 méthyl-l car-
bostyrile (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, con-
formément à l'exemple D.
Rendement 75 %
R) ~(METHOXY-8 METHYL-I CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME ~ 3
EPOXYPROPANE -1,2 (V)
Fabriqué à partir de (méthoxy-8 méthyl-l carbostyril)-5
méthylcétone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformément
à l'exemple E.
Rendement 65 %.
S) CARBOSTYRIL-5 METHYLCETONE OXIME (XIII)
Fabrique à partir de l'acétyl-5 carbostyrile (XII) et de
chlorhydrate dlhydroxylamine, conformement à l'exemple D.
Rendement 90 %.
T) ~(CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME~-3 EPOXYPROPANE -1,2
(XIV)
Fabrique à partir de carbostyril-5 méthylcetone oxime (XIII)
et d'épibromhydrine, conformément à l'exemple E.
iZ23~7
-- 13 --
Rendement 45~.
Les exemples suivants illustrent la fabrica-
tion des nouveaux composes selon l'invention, qui sont
repris sur le tableau ci-après:
(voir page suivante).
r~,
0 _ _ 1:2 23~377
-1 E ~ O O O O Ir) 1~ O O O O
~) lO ~1 ~ ~I N ~1
O _
.
~ N~ ~) ~ ~ ~~D ~ U~_
~) ~~ 00 ~ ~ N N~1 ~1 0 N N 0 ~1
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C O 0 3~ 0 0 0 0
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~223~377
-14-
Exemple I : O-(tertbutylamino-& ol-2 propyl) (benzyloxy-8
carbostyrile)-5 méthylcétone oxime.
Dans un ballon de 250 ml, intorduire 3,6 g
(0,01 mole de ~(benzyloxy-8 corbostyrile)-5
méthylcetone oxime~ -3 epoxypropane -1,2 (X),
3,2 ml (0,03 mole) de terbtubylamine et 50 ml
d'alcool absolu. Chauffer à reflux pendant 12
heures sous agitation magnétique. Evaporer à
sec sous vide. Passer le produit sur une colonne
de silice en utilisant comme eluant AcOEt 95
MeOH 5 HNEt2 5.
Rendement 2,9 g (70 Z).
Exemple 2 : Phosphate de 0- (tert-butylamino-l ol-2 pro-
pyl) (hydroxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone
oxime (composé N~ 3).
Dans un ballon de 250 ml, dissoudre 2,8 g
(0,0066 mole) de O-(tertbutylamino-l ol-2
propyl) (benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthyl-
cétone oxime dans 100 ml de méthanol. Ajouter
400 mg de palladium à 10 % sur charbon actif en
suspension dans un peu de methsnol. Agiter pen-
dant 10 mn sous atmonsphère d'hydrogène.
Filtrer ensuite le catalyseur sur papier fil-
tre.
Evaporer le méthanol sous vide.
Rendement 2,1 g (91 ~)
On convertit la base en phosphate en la dissol-
vant dans de l'eau, en additionnant de l'acide
phosphorique. Additionner de l'acétonitrile,
laisser cristalliser.
P.F. - 256 - 257 ~ C
18H25N3~4 H3P~4 (445'39)
Calculé : C 48,54 ; H 6,34 ; N 9,43
Trouve : 48,7 6, 35 9,57.
35 Exemple 3 : O-(isopropylamino-l ol-2 propyl) (benzyloxy-8
3~7
carbostyrile)-5 méthylcétone oxime.
Fabriqué à partir de ~(benzyloxy-8 carbostyrile)
-5 méthylcétone oxime ~-3 époxypropane -1,2 (X)
et d'isopropylamine, conformément ~ l'exemple 1.
Rendement 60 %.
Exemple 4 : Phosphate de O-(isopropylamino-l ol-2 propyl)
(hydroxy-8 carbostyrile~-5 méthylcétone oxime
(composé N~ 4).
Fabriqué à partir de O-(isopropylamino-l ol-2
propyl) benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcé-
tone oxime et du palladium à 10 % sur charbon
actif, conformément à l'exemple 2.
Rendement 95 %.
P.F. = 230 - 231~C
17 23N3o4-H3Po4 (431,37)
Calculé : C 47,33 ; H 6,07 ; N 9,74
Trouvé ; 47,46 6,02 9,89.
Exemple 5 : O- ~(~-méthyl ~-phényléthylamino-l) ol-2 pro-
pyl~ (benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime.
Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 carbostyrile)
-5 méthylcétone oxime -3 époxypropane -1,2 (X)
et d'~ -méthyl ~-phényléthylamine, conformément
à l'exemple 1.
~endement 57 ~.
Exemple 6 : Oxalate de 0- ~(~-méthyl ~-phényléthylamino-l)
ol-2 propyl ~ (hydroxy-8 carbostyril)-5 methyl-
cétone oxime (compose N~ 5).
Fabriqué à partir de 0-~ (~-méthyl~ -phényl-
ethylamino-l) ol-2 propyl~ (benzyloxy-8 carbo-
styril)-5 méthylcétone oxime et du palladium
à 10 % sur charbon actif, conformément à l'exem-
ple 2.
Rendement 93 %.
P.F. e 213 - 214 ~ C
1~2387~
-16-
C23H27N304-c2H2 4
Calculé : C 60,11 ; H 5,85 ; N 8,41
Trouvé : 60,22 5,9~ 8,39.
Exemple 7 : 0-(dyméthoxy-3,4 phényléthylamino-l) ol-2
S propyl (benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcetone
oxime.
Fabrique à partir de (benzyloxy-8 carbostyril)
-5 methylcetone oxime -3 epoxypropane -1,2 (X)
et de dimethoxy-3,4 phenylethylamine, confor-
mement à l'exemple 1.
Rendement 60 %.
Exemple 8 : Oxalate de 0- C(diméthoxy-3,4 phényléthylamino
-1) ol-2 propyl~ (hydroxy~8 carbostyril)-5 mé-
thylcétone oxime (compose N~ 6).
Fabrique à partir de 0- ~ (dimethoxy-3,4 phe-
nylethylamino-l) ol-2 propyl ~ (benzyloxy-8 car-
bostyril)-5 méthylcetone oxime et du palladium
à 10 % sur charbon actif, conformement à l'exem-
ple 2.
Rendement 93 %.
P.F. = 240 - 241 ~C
24H29N306.C2H204 (545,53)
Calcule : C 57,24 ; H 5,73 ; N 7,70
Trouvé : 57,22 5,80 7,74.
25 Exemple 9 : O- L(d~méthoxy-3,4 phenylethylamino)-l ol-2
propyl (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)
-S methylc~tone oxime.
Fabrique a partir de r(benzyloxy-8 dihydro-3,4
carbostyril)-5 methylcetone oxime~ -3 époxypro-
pane -1,2 (X) et de diméthoxy -3,4 phényléthy-
lamine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 45 %.
Exemple 10 : Oxalate de la 0- L(diméthoxy-3,4 phényléthyla-
mino)-l ol-2 propyl ~(hydroxy-8 dihydro-3,4
carbostyril)-5 méthylcetone oxime (composé N~7).
3~7';~
Fabriqué à partir de 0- r (dimethoxy-3,4 phe-
nyléthylamino)ol-2 propyl~ (benzyloxy-8 dihy-
dro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime et de
palladium à 10 % sur charbon actif, conformément
à l'exemple 2.
Rendement 93 %.
P.F. = 214 -215~C
24H31N306-C2H2o4 (547,54)
Calculé : C 57,02 ; H 6,07 ; N 7,67
Trouvé : 56,95 6,04 7,77.
Exemple 11 : o- t (~-méthyl ~-phényléthylamino)-l ol-2 propy~
(benzyloxy-8 dihydro -3,4 carbostyril)-5 méthyl-
cétone oxime.
Fabriqué à partir de [(benzyloxy-8 dihydro-3,4
carbostyril)-5 méthylcétone oxim~ -3 epoxypro-
pane -1,2 (X) et de 1'~ -méthyl ~-phényléthyla-
mine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 59 %.
Exemple 12 : Oxalate de la 0- ~(~- méthyl ~-phényléthylamino)-l
ol-2 propyl ~(hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)
-5 méthylcétone oxime (composé N~ 8).
Fabriqué à partir de 0- [ ~-méthyl ~ -phényléthy-
lamino)-l ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4
carbostyril)-5 méthylcétone oxime et de palla-
dium à 10 % sur charbon actif, conformément à
l'exemple 2.
Rendement 94 %.
P.F. 8 140 - 142 rc.
C23H29N304-C2H2o4 (501,52)
Calculé : C 59,86 ; H 6,23 ; N 8,37
Trouvé : 60,01 6,33 8,29.
Exemple 13 : Oxalate de la o- r(diméthoxy-3,4 phényléthyla-
mino)-l ol-2 propyl ~ (benzyloxy-8 dihydro-3,4
carbosytril.
Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 dihydro-3,4
~223~77
-18-
carbostyril)-5 méthylcétone oxime -3 epoxypro-
pane -1,2 (X) et de dimethoxy-3,4 phenyléthyla-
mine, conformément à l'exemple 1. Rendement
46 ~
P.F. = 122-123~C
31 37N3~6 C2H2~4 (637,66)
Calculé : C 62,15 ; H 6,16 ; N 6,5~
Trouvé : 62,08 6,19 6,47.
Exemple 14 : Oxalate de la 0- (tertubylamino-l ol-2 propyl~
(méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthyl-
cétone oxime (composé N~ 10).
Fabriqué à partir de (méthoxy-8 dihydro-3,4
carbostyril)-5 méthylcetone oxime -3 époxypro-
pane -1,2 (V) et de tertbutylamine, conformé-
ment à l'exemple 1.
Rendement 87 %
P.F. = 216 - 217 DC
19 29N304 ~~5 C2H2~4 (408,46)
Calculé : C 58,80 ; H 7,40 ; N 10,28
Trouvé : 58,83 6,82 10,27.
Exemple 15 : Oxalate de la 0- r(diméthoxy-3,4 phényléthyla-
mino)-l ol-2 propyl ~ (méthoxy-8 dihydro-3,4
carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N~ll)
Fabriqué à partir de ~(méthoxy-8 dihydro-3,4
carbostyril)-5 méthylcétone oxime~-3 epoxypro-
pane -1,2 (V) et de diméthoxy-3,4 phényléthyla-
mine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 50 %
P.F. ~ 153 - 155~C
C25H33N3~6 C2H2 4
Calculé : C 57,74 ; H 6,28 ; N 7,48
Trouvé : 57,56 6,33 7,62.
Exemple 16 : Oxalate de la 0- (tert-butylamino-l ol-2 pro-
pyl) (méthoxy-8 methyl-l carbostyril)-5 méthyl-
cetone oxime (compose N~ I).
~, .
1~3~77
--I 9
Fabrique à partir de ~méthoxy-8 mét~yl-1 car-
bostyril)-5 méthylc~tone oxime~ -3 epoxypropa-
ne -1,2 (V) et de tertbutylamine, conformement
à l'exemple 1.
Rendement 95 %
P.F. = 180 - 181 ~C
20 29N304 C2H2~4 (465,49)
Calcule : C 56,76 ; H 6,7l ; N 9,03
Trouve : 56,86 6,67 9,16.
Exemple 17 : Oxalate de la O-(isopropylamino-1 ol-2 propyl)
(méthoxy-8 méthyl-1 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N~ 2).
Fabriqué à partir de ~(méthoxy-8 méthyl-1 car-
bostyril)-5 méthylcétone oxime~ -3 époxypropa-
ne -1,2 (V) et d'isopropylamine, conformement
à llexemple 1.
Rendement 85 %
P.F. = 197 - 198~C
19 27N304-C2H2o4 (451,46)
Calculé : C 55,87 ; H 6,47 ; N 9,31
Trouvé : 56,04 6,40 9,30.
Exemple 18 : Fumarate de la o-(tert-butylamino-1 ol-2 pro-
pyl) (carbostyril)-5 méthylcétone oxime (com-
posé N~ 12).
Fabriqué a partir de r(carbostyril)-5 méthyl-
cétone oxime~ -3 époxypropane-1,2 (XIV) et de
tertbutylamine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 87 %
P.F. - 136 - 138~C
C~8H25N303~c4H4o4 2
Calculé : C 56,76 ; H 6,71 ; N 9,03
Trouvé : 57,13 6,76 9,67.
Résultats pharmacologiques :
La présente invention concerne également l'utilisa-
tion des composés de formule A à tit~e de médicament, ainsi
~Z23~7~
-20-
que des compositions pharmaceutiques contenant ces médicaments.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente
invention peuvent comporter un ou plusieurs composés de for-
mule A éventuellement en association avec d'au~res principes
actifs.
Des médicaments ~ base de produits susvisés et des-
tinés à l'administration par voie locale, sous forme de solu-
tions aqueuses, collyres, suspensions aqueuses et pommades
ophtalmiques, se sont révélés très efficaces comme antihyper-
tensifs et antiglaucomateux, en particulier lors du traitement
des glaucomes lorsque la pression intraoculaire est supérieure
a 22 mm de mercure. Des séries d'expériences et observations,
faites sur des collures préparés selon l'invention avec 0,1
à I ~ en poids d'agent actif, dans les domaines : toxicologie,
IS pharmacologie, thérapeutique ont donné des résultats très in-
téressants.
Au plan de la toxicité, les expériences d'adminis-
tration par voie orale et par voie intrapéritonéale à des sou-
ris et à des rats ont montré une absence totale de toxicité
aiguë et une dose léthale DL 50 nettement supérieure aux
doses maximales d'administration. Le test cytogénétique de
mutagénèse (ou test micronucleus) s'est avéré négatif chez le
rat. En outre, l'indice d'irritation oculaire est pratiquement
nul chez le lapin et l'on a pu conclure à une très bonne to-
lérance dans l'oeil de l'homme.
Dans le domaine pharmacologique, les résultats d'ex-
périmentations sur les lapins ont été hautement significatifs.
Les essais de mesure de degré d'allergénicité (test de Magnus-
son), effectués sur cobayes, ont montré qu'il ne pouvait se
produire aucun accident allergique.
Par ailleurs, les expériences d'actiYité mutagène
sur diverses bactéries ont permis de conclure à l'absence de
pouvoir mutagène des substances conformes à l'invention.
Enfin, les séries de nombreuses études cliniques sur
malades, entreprises en divers centres hospitaliers par des
~2Z3~7 7
-21-
~xperts cliniciens en ophtalmologie, ont mis en évidence la
grande efficacite du medicament.
En pratique, les compositions selon l'invention sont
particulièrement aptes à l'utilisation comme collyres. Outre
le constituant actif (ou mélange) choisi dans la classe sus-
visée de formule (A), le collyre peut renfermer divers autres
constituants à fonctions diverses et jouant notamment les
rôles : d'agents isotoniques, comme par exemple le chlorure de
sodium ou le chlorure de potassium ; d'agents tampons, comme
par exemple les phosphates de sodium ou de potassium, le bo-
rate de sodium; éventuellement dlagents conservateurs comme
par exemple des sels de mercure non toxiques, les ammoniums
quaternaires, les sels de chlorhexidine. Bien entendu, comme
dans le cas des autres collyres, les compositions sont diluees
par de l'eau distillée.
La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter
et l'affection en cause, sera de l'ordre de 1 à 4 applications
par jour d'un collyre renfermant de 0,1 % a I % de principe
actif, chez l'homme.
L'efficacité des composés selon l'invention est
démontrée par des essais comparatifs qui sont relatés plus en
détail ci-après. Le composé de référence choisi est le Timo-
lol, c'est-à-dire le composé de formule de base :
OH CH3
0 - CH2 - CH - CH2 -NH-C-cH3 (A)
N N CH3
30 ~ /
utilisé sous forme de son maléate.
Le compose selon l'invention soumis à ces essais com-
paratifs est celui référence N~ 3 dans le tableau genéral ci-
dessus, c'est-à-dire celui dont la préparation est relatee
~ l'exemple 2, et qui a pour formule de base :
1~2~37'7
-22-
OH CH3
CH3 - C = N - O - CH2 - CH - CH2 - NH - C - ~H3 (B)
~ ~ CH3
J~o
H
utilisé sous forme de son phosphate.
Les deux composés A et B ci-dessus sont solubilisés
dans l'excipient suivant :
. P04H2K..................... 0,113 g
. P04H K2.................... 0,25 g
. NaCl....................... 0,63 g
. Benzalkonium CHl........... 0,01 g
. H20............... q.s.p.... 100 ml.
Les doses des deux composés sont équivalents a
0,5 g % de base. Les essais sont menés sur des séries de
lapins albinos néozélandais de 3,5 à 4,5 kg en opérant en
double aveugle, avec des repos thérapeutiques entre les trai-
tements. Des mesures sans traitement ont également éte fai-
tes, par anesthésie locale de l'oeil des lapins avec de la
posica;ne, afin de pouvoir suivre l'évolution de la pression
intra-oculaire (P.I.O~ chez les animaux.
On a provoqué un glaucome dans les yeux droits des
lapins par injection intra-oculaire de : alpha-chymotrypsine
selon la méthode SEARS (Am.J.ophtalmo 1974, 71p. 378) modi-
fiée par VAREILLES & Al ~Am. J/ophtalmo 1979, 2 10, P.561).
La présence du glaucome est caractérisée par la détermination
du coefficient d'écoulement, à partir de mesures tonographi-
ques, l'oeil étant considéré comme glaucomateux lorsque ce
coefficient est inférieur à 0,12 (~ANEN, J.FR.ophtalmol 1980,
3,9, p. 209-218). Les P.I.O. étaient mesurees toutes les demi-
heures au cours des trois premières heures puis toutes les
heures jusqu'~ la 7ème heure.
~23~77
Parallèlement, on mesurait l'effet d'anesthésie
locale, chaque mesure étant faite sur les deux yeux en même
temps, les résultats de l'oeil gauche non traite servan~
d'essais témoins.
Les résultats sont les suivants :
1. Activité hypotensive oculaire.
Le test a donné les résultats reunis au tableau ci-
après et illustrés par les courbes de la figure 1 annexée.
TEST "t" BILATERAL : comparaison de l'activite
hypotensive oculaire des composés A et B à 0,5 g % de base
N = 5).
F tabulé à point 2,5 % : 9,60 pour p=0,05 (La = 4, Lb=4)
t tabule pour p=0,05 : 2,306 (ddl=8)
+ Variation de PI0 exprimee en %.
I'--
T = Ih T=2h T=3h T=4h T=5h T=6h T=7h .
moyenne + 12,9+15,4+15,1 +13,9 +10,7 +12,7 +9,3 Composé
~ - 12,2-12,2 -11,8 -13,2 -13,1 - 4,3 -4,1 B
_~ ~ .
2 moyenne + 8,0+10,7+15,3 + 8,9 +8,1 + 6,7 +3,7 Composé
~ - 7,8 - 6,7- 7,4 -12,5 -13,8 -11,2 -9,5 A
_ . I
F 2,403 3,3312,558 1,120 1,101 6,683 5,330
2 NS ~ NS~ NS~ NS~ NS~ NS~ NS ~
t 0.752 0, 7510,035 0 610 1 ~ L ~ 1,215 _
ddl 8 8 8 8 8 8 8
3( . I
NSi NS7 NSiL NSt NSi ~ NS~
Ces résultats font apparaitre une efficacité du com-
pose B selon l7invention superieure à celle du Composé A con-
1f.,~3~77
-24-
nu. On voit notamment qu'avec le compose B, la PIO tombe très
rapidement à sa valeur minimale, atteinte beaucoup plus tard
avec le compose A, et y demeure beaucoup plus lon~temps, puis-
qu'au bout de 7 heures, la PIO est toujours très basse avec le
composé B, tandis qu'elle a presque retrouvé sa valeur ini-
tiale avec le composé A.
La superiorite du compose selon l'invention dans
son utilisé principale est donc demontree.
2. Effet anesthésique.
On met en évidence l'effet anesthésique local de cha-
que compose après instillation sur la cornee de lapins non
glaucomateux par le nombre d'impulsions sur la cornée avant
d'obtenir le réflex palpébral, au bout de 30 minutes, 60 mi-
nutes, 90 minutes..., jusqu'a 6 heures. Les résultats sont
réunis au tableau ci-après :
Durée de l'essai, en heures
Solutions O 0,5 1 1,5 2 3 4 5 6
. . . _ I
Composé A +3 +3,7 + 3 + 3 + 2,7 + 2,4 +2,5 +2,6 +2,4
20 de base -0,5 _1 -0,5 -0,9 - 1,2 - 0,5 -0,7 _1 2 -0,5
Composé B +3 +3,2 +2,7 +2,1 +2,5 +2,4 +2,4 +2,5 +2,1
D,5 g~ -l~4 ~1,7 -0,8 -0,8 -0,5 -0,5 -0,5 -0,7 -0,6
N=8
. _ __
~eil témoin +2,6 ~2,3 +2 ,5 +2 +2,1 +2,3 +2,1 2,4 +2
25 N=16 -O,r -0,7 -0,6 -0,6 -0,7 -0,7 -O 9 0,8 -0,6
ANALYSE STATISTIQUE : détermination de la moyenne et
de l'écart-type de l'effet anesthésique local (exprimé en
nombre d'impulsions sur la cornée) obtenue après instilla-
tion des deux composés A et B dans l'oeil sain de 8 lapins.
Ces essais prouvent que l'effet anesthésique duComposé B selon l'invention est nul, et que sa tolérance
est bonne.
Cet effet secondaire est de grande importance,
dans la mesure où un effet anesthésique notable de ce genre
lZ~3~77
25-
de médicament représente un inconvénient dans leur mise en
oeuvre. Au contraire, il est connu que le Timolol~ résente
cet inconvénient.
Enfin, les tests cliniques sur être humains ont
confirme ces resultats, en ce que :
- pour pratiquement toutes les compositions de
collyre selon l'invention, on obtient une efficacité supé-
rieure à celle des dérivés du Timolol, à concentrations éga-
les, dans l'activité antiglaucomateuse, et ceci joint à une
grande rapidité d'action. En moyenne, pout tous les agents
actifs selon l'invention, la P.IØ passait par un minimum
trois heures après l'instillation et ne retrouvait pas sa
valeur initiale après un temps de sept heures.
- l'effet anesthésique produit par les compositions
selon l'invention sur la cornée est genéralement nul ou très
faible pour les composés de l'invention contrairement au cas
du timolol.
- l'action hypotensive ne varie pas de manière si-
gnificative avec la concentration pour tous les produits ex-
périmentés.
- l'efficacité des produits actifs selon l'invention
passait par un maximum pour les diverses concentrations uti-
lisées, la dose optimum étant de 0,1 %, 0,25 % ou encore 0,50 %
selon les cas (% par rapport au poids total de collyre).
- l'étude d'activité sur la pression intra-oculaire
normale chez l'homme a montré que les médicaments testés fai-
saient chuter rapidement la pression intra-oculaire apres
instillation d'une seule goutte de collyre. Chez les malades
atteints de glaucome chronique a angle ouvert, la chute tension-
nelle moyenne était de 13 a 16 mm Hg pour une instillation de
collyre dosé à 0,25 % en principe actif.
- enfin, les essais cliniques sur l'homme n'ont pas
permis de mettre en évidence d'effets secondaires genants tels
que par exemple les troubles bronchiques ou cardiovasculaires
constatés consécutivement à l'emploi d'éthers-oxydes ou d'éthers
3~77
-26-
oximes, ayant une structure chimique voisine de celle des
produits de l'invention.
Les nouveaux collyres selon l'invention se sont
donc reveles être, d'une façon genérale, d'excellents agents
thérapeutiques pour le traitement du glaucome.
On donne ci-après les compositions de deux collyres
selon l'invention, ayant donné d'excellents résultats quand
ils ont été administres à des patients atteints de glaucome,
à raison de deux gouttes par 24 heures.
Colyrre 1:
Compose B...................... 0,5 g
P04H2K......................... 0,113 g
4 2 ~----------------........ 0,25 g
Chlorure de sodium............. O,63 g
Benzalkonium HCl............... O,OI g
H20................. .q.s.p..... l00 ml
Collyre 2 :
Compose B...................... l,O g
P04H3K......................... 0,113 g
4 2 ......................... 0,25 g
Chlorure de sodium............. O,63 g
Sorbate de potassium........... 0,33 g
H20................. q.s.p...... l00 ml
