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su
Ceci est une division de la demande de brevet
canadien né 444.273 déposée le 23 décembre 1383.
La présente invention a pour objet de nouvelles
compositions médicamenteuses, particulièrement utiles pour
le traitement des états d'anxiété et des troubles pulmo-
naines, rénaux, cardiovasculaires ou circulatoires.
Plus particulièrement, llinvention concerne des
compositions médicamenteuses contenant une substance active
et un véhicule pharmaceutique ment acceptable, caractérisés
en ce que la substance active est un composé répondant à
la formule générale (I):
y
X 1 Ré
dans laquelle A représente un atome d'azote, représente
un groupe CH, Ri et Ré représentent des groupes alkyle
linéaires ou ramifiés, identiques et ayant 1 à 4 atomes
de carbone, Ré et Ré peuvent aussi former avec l'atome
d'azote auquel ils font rattachés un radical piperazino,
Z représente un groupe phényle éventuellement substitue
par un ou deux substituant pris parmi les atomes d'halo-
gène, les groupes alkyle ayant 1 3 atomes de carbone,
les groupes alkoxy ayant l à 3 atomes de carbone, Ire
groupe CF3 et le croupe nitro, X et Y, identiques ou
différents, représentent des atomes d'hydrogène, délogeaient
des groupes alkyle ou alkoxy ayant 1 3 atomes de carbone,
des groupes nitro ou CF3, à l'exception du N,N~diéthyl-
phényl-2 quinoléine carboxamide-4, ou un sel d'addition de
ce compose avec, des acides rnineraux ou organiques charma-
ceutiquement acceptables.
ès
-- 2 --
Dans la formule (I) ci-dessus X et Y sont de
préférence des atomes d'hydrogène.
Les composés de formule (I) pour lesquels A est
un atome d'azote, B est un groupe CH, Z est un groupe
phényle, X et Y sont des a-tomes d'hydrogène et Ri et Ré
sont des groupes alkyle identiques ayant l à 4 atomes de
carbone ou forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont
liés un groupe pipérazino sont des produits connus. (ai.
brevet anglais 10 352; Il Farmaco, vol. 29, 1974, 507-516,
y article de G. PAGANI et Colt.; ROUSHDI et Colt, J. Phare.
Set. U. Arabe Repu 1961, 2, 109; HUIT et Colt., J. Orge
Chef., 1942, 7, 497; SONNA, Chef. Zen-tr., 1941, 1, lq21).
Enfin le composé de formule (I) pour lequel A = N, B = CH,
Z = méthyl-4 phénol, X = Y = H, Ri = Ré = C2H5 est connu
15 (ai. JOHN et Colt., J. Prakt. Chef., 1931, 131, 301_. Parmi
les composés de formule (I) connus, seul le N,N-diéthyl
phényl-2 quinoléine-carboxamide-4 a été signalé comme ayant
des propriétés pharmacologiques, plus précisément des
propriétés uricosuriques et antipyrétiques (GUEULE et Colt.,
20 Egypte Phare. Bull., 1960, 42, 465).
Les composés de formule générale (I) peuvent être
préparés par action d'une amine de formule (II):
Ré
HÉ (II)
Ré
dans laquelle Ri et Ré ont les mêmes significations que
Hans la formule té), sur un compose de formule (III):
X Ci W
A il (III)
dans laquelle X, Y, Z, A et B ont les mêmes significations
gué dans la formule (I) et W représente un groupe alkoxy de
bas poids moléculaire, un atome de chlore ou un troupe
alcoxycarbonyloxy de bas poids moléculaire, suivant le
schéma rédactionnel suivant:
(1) (II) + (III) y + OH
La réaction (1) est réalisée suivant des procèdes,
connus en soi, permettant de transformer un ester d'acide
carboxylique, un chlorure d'acide carboxylique ou un Andy-
déride mixte en carboxamide (ai. par exemple C.A. BUEHLER et
DUE. PARESSONS, Surveille of Organique Synthesis, Willy Inter science,
1970, page 804).
Les composés de formule (I) sous forme de base
libre peuvent éventuellement cire transformés en sels
d'addition avec un acide minéral ou organique par action
d'un tel acide au sein d'un solvant approprié.
Les divers effets cliniques (anxiolytique, asti-
convulsivant, hypnotique, myorelaxant) des benzodiazépines
ont été attribuée la présence, dans le système nerveux
central des mammifères, de sites de liaison saturables, à
haute affinité et stéréospécifiques (C. 3RAESTRUP et Colt.,
Nature, 1977, 269, 702, JE TELEMANN et Colt., Science,
1980, 207, 274).
Certaines benzodiazépines se lient aussi des
membranes de tissus périphériques comme le rein avec égalé-
ment une forte affinité (C. ~RAESTRUP e-t Colt., Pro. Natal.
Akkad. Set. USA, 1977, 74, 3805). Les récepteurs de benzol
diaz~pines présents dans ces tissus diffèrent de ceux marqués
par le H diazép~m ou le H ] flunitrazépam dans le
cerveau. Par exemple, le clonazépam, gui a une très forte
affinité pour les sites de liaison du OH ] diaz~pam du
cerveau, est pratiquement inactif a liard des sites de
liaison du OH diaz~pam dans le rein. A l'in~erse un
dérive chloré du diazépam, le Rot est très actif au
~85~3
-- 4 --
niveau périphérique mais inactif au niveau central. Ainsi
il est possible de distinguer au moins 2 types de récepteurs
de benzodiazépines, l'un de type "cérébral", dont le critère
pharmacologique sera un classement par affinité décroissante
dans l'ordre clonazépam diazépam Rot et l'autre
de type "périphérique", dont le critère pharmacologique sera
un classement par affinité décroissante dans l'ordre Rot
4864 ~diazépam ~clonazépam.
Ces récepteurs de type "périphérique" sont présents
dans de nombreux organes: le coeur, le rein, le poumon, les
plaquettes sanguines et également le cerveau (où sont donc
présents les 2 types de récepteurs) (ai. L DÉVIES et Colt.,
fur. J. Pharmacol., 1981, 73, 209; JET YANG et Colt., Liée
Sciences, 1980, 27, 1881; JE REGAIN et Col]., Liée Sciences,
15 1981, 28, 991; H. SCHOEMAKER, fur. J. Pharmacol., 1981, 71,
173).
Les composés de formule (I), bien qu'ayant une
structure différente de rôle des benzodiazépines, ont la
propriété de se lier aux récepteurs des benzodiazepines.
Selon leur structure, ils se lient préférentiellement aux
récepteurs cérébraux ou aux récepteurs périphériques. Par
exemple, les composés de formule (I) pour lesquels X et Y
sont des atomes d'hydrogène, A est un atome d'azote, B est
un groupe CH, Z est le groupe phényLe et NR1R2 est un groupe
diéthylamino ou pipéridino agissent préférentiellement sur
les récepteurs cérébraux, alors que les composes de formule
(I) pour lesquels X et Y sont des atomes d'hydrogène, æ est
un groupe phényle ou chloro-2 (ou -3) phényle, et les substi-
tuants Ri et Ré sont des groupes alkyles ayant 3 ou atomes
de carbone ramifié en position par rapport à l'atome
d'azote, agissent préférentiellement sur les récepteurs
périphériques.
Les exemples suivants illustrent la préparation
de composés de formule (I) utiles à titre de principe actif,
135~
dans les compositions médicamenteuses selon l'invention.
EXEMPLE 1-
N,N-diethyl (chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4
On chauffe au reflux pendant une heure 59 d'acide
(chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 et 15 ml de
chlorure de thionyle. On évapore le chlorure de thionyle,
reprend le résidu par 100 ml de toluène et évapore à
nouveau. On ajoute alors au résidu obtenu 20 ml de toluène
puis, goutte-à-goutte, sous agitation, 18 ml de diéthylamine.
On agite deux heures à température ambiante. Le mélange
rédactionnel est ensuite coule dans 50 ml d'eau. La phase
organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par
trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques
sont rassemblées, lavées par trois fois 30 ml d'eau, séchées
sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite.
Après recristallisation du résidu dans Luther
isopropylique, on isole 4,2g de N,N-diéthyl (chloro-4 phoenix)
y quinoleinecarboxamide-4 fondant à 105 C.
L'acide (chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique
-4 peut cire prépare selon le procède décrit par RIF. ROT
et ci. J. Amer. Chef. Soc. 68, 2705 (1946).
y EXEMPLE 2:
N,N-diéthyl (m~thoxy-4 ph~nyl)-2 quinoléinecarboxamide-4
On procède comme à l'exemple 1 en partant de 5 g
d'acide (méthoxy-4 ph~nyl)-2 quinoléinecarboxylique-4, de
15 nul de chlorure de thionyLe et de 18,4 ml de diethylamine.
~Z~,~5~
Après recristallisation du résidu dans l'éther
isopropylique, on isole 3,8 g de N,N-diéthyl (méthoxy-4
phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 128 C.
L'acide (méthoxy-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique
-4 peu-t être préparé selon le procédé décrit par CAUSA et
LUZZATTO, Gaz. Chié. Vital., 44, 64 (1914).
EXEMPLE 3:
N,N-diéthyl (chloro-2 phoenix ~uinoléinecarboxamide-4
là On procède comme à l'exemple 1 en partant de 5 g
d'acide (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4, de
15 ml de chlorure de thionyle et de 12,7 ml de diéthylamine.
Après recristallisation du résidu dans l'éther
isopropyli~ue, on isole 3,2 g de N,N-diéthyl (chloro-2 phénol)
-2 guinoléinecarboxamide-4 fondant à 130 C.
L'acide (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylique
-4 peut être préparé selon le procède décrit par RIF. BROWN
et ci., J. Amer. Chef. Soc. 68, 2705 (1946).
EXEMPLE_ :
N,N-diéthyl (trifluorométhyl-3 phényl)-2 quinoléinecarbo~amide
On procède comme à l'exemple l, en partant de 6 9
d'acide (trifluc,rométhyl-3 phényl)-2 quinoleinecarboxylique-4,
de 18 ml de chlorure de thionyle et de 18,5 ml de diéthylamine.
Après recristallisation du résidu dans Luther
isopropylique, on isole 5,2 g de N,N~diéthyl ~trifluorométhyl
-3 phényl)-2 qu.inoléinecarboxam.ide-4 fondant 100 C.
L'acide (trifluorométhyl-3 phoenix quinoleinecar-
boxylique-4 peut être préparé selon le procédé décrit par
SHARGIER et LALEZARI, J. Chef, Erg. Data, 8, 276 tl~63).
EXEMPLE 5:
N,N-diéthyl tfluoro-4 phényl)-2 quinoleilleca.rboxamide-4
35~8
On procède comme à l'exemple l, en partant de 5 g
d'acide (fluoro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4, de 15 ml
de chlorure de thionyle et de 19,2 ml de diéthylamineO
Après chromatographie du résidu sur du gel de
silice avec un éludant constitué pur un mélange hexane-acétate
d'éthyle y : 30) et recristallisation du produit ainsi
séparé dans l'éther isopropylique, on isole 0,86 g de NON-
diAthyl tfluoro-4 phényl)-2 quinoléineca~boxamide-4 fondant
à 114 C.
L'acide (fluoro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4
peut cire préparé selon le procédé décrit par Bu Ho et ci.,
Roc. Tram. Chié., 68, 781 (1949).
EXEMPLE 6:
-
N,N-diéthyl diméthoxy-6,7 phényl-2 quinoléinecarboxamide~4
On opère comme à l'exemple 1, en partant de 2,5 g
d'aclde diméthoxy-6,7 phényl-2 quinoleinecarboxylique-4, de
8 ml de chlorure de thionyle et de 8,2 ml de diethylamine.
On obtient ainsi g de N,N-diethyl dimethoxy-6,7
phoenix guinoléinecarboxamide-4 sous forme d'une huile,
que l'on transforme, au sein de l'acétone, en son chlorhy-
drape par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans
l'éther. Après recristallisation dans l'acétone, celui-ci
présente un point de fusion égal à 140 C.
L'acicle diméthoxy-6,7 phényl-2 quinol~inecarboxy-
lique-4 peut être préparé selon le procède décrit par
BORSCHE ET BARTENHEIMER, Ann, 548, 50 ~1941~.
EXEMPLE 7:
N,N-diéthyl méthyl-6 phoenix quinoleinecarboxamide-4
On opère comme à L'exemple 1, en partant de 3, 2 g
d'acide métis phoenix quinoleinecarboxylique--4, de 15 ml
de chlorure de thionyle et de 12,5 ml de diéthylamine~
Après recristallisation du résidu dans l'éther
~2~35~
isopropylique, on obtient 3,1 g de N,N-diéthyl méthyl-6
phényl-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 120 C.
L'acide méthy]-6 phényl-2 quinoléinecarboxylique-4
peut cire préparé selon le procédé décrit par sUcHMANN et
HOWTON, J. Amer. Chef. Soc., 68, 2718 (1946).
AMPLE 8:
N,N-diéthyl nitro-8 phényl-2 quinoléinecarboxamide-4
On opère comme à l'exemple 1, en partant de 32 g
d'acide nitro-8 phényl-2 quinoléinecarboxylique-4, de 9 ml
de chlorure de thionyle et de 11,5 ml de diéthylamine.
Après recristallisation du résidu dans un mélange
cyclohexane/acétate d'ethyle (1 : 1), on isole A g de
N,N-diéthyl nitro-8 phényl-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant
à 138 C.
L'acide nitro-8 phényl-2 quinoléinecarboxylique~4
peut être préparé selon le procédé décrit par BUCHMANN ci
Ai., J. Amer. Chef. Soc., 69, 380 (au
2 0 APPELER 9:
N,N-di(méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl)-2 quinoleinecar-
boxamide-4
On opère comme à l'exemple 1, en partant de 2,83g
d'acide (chloro-2 phoenix quinoléinecarboxylique-4, de
10 ml de chlorure de thionyle et de 5,16 g de N(méthyl-l
propyl) butanamine-2,
On obtient, après une première chromatographie
du résidu sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-
acétate d'~thyle (1 : 1) comme ~luaIlt, puis âpres une seconde
chromatographie sous pression sur du gel de silice avec un
mélange cyclohexane~acétate d'ethyle (7 : 3) comme aulne,
y 1,8 g de N,N-di métis propyl) ~chloro-2 phoenix
quinol~inecarboxamide-4 fondant 120 C.
~2Z859~
EXEMPLE 10:
(phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-l pipérazine
On chauffe a reflux, pendant quatre heures, 30 g
d'acide phényl-2 guinoléinecarboxyligue-4 dans 90 ml de
chlorure de thionyle. On évapore le chlorure de thionyle,
reprend le résidu par 100 ml d'oxyde diéthylique et évaporé
// / 7
- 10 -
a nouveau. Le résidu est ajouté par portions à une solution
agitée de 51,6 g de pipérazine dans 250 ml de chlorure de
méthylène. On agite une nuit la température ambiante. La
solution est alors reprise par 500 ml de chlorure de méthylène
S et 400 ml d'eau. La phase organique est séparée et la phase
aqueuse est lavée par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène.
Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 150 ml
d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous
pression réduite.
Le résidu est repris par 200 ml d'une solution
aqueuse 0,1N d'acide acétique. L'insoluble est filtré, lavé
par 3 fois 20 ml de la solution aqueuse 0,lN d'acide acétique.
Le filtrai et les solutions de lavage sont rassembles et
alcalinisés par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde
lys de potassium, et on extrait par 3 fois 150 ml de chlorure de
méthylène. La phase organique est lavée par 3 fois 60 ml
d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée HOU
pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel
de silice en utilisant comme luxant un mélange toluène/
diéthylamine (9 : 1).
La base brute ainsi obtenu est mise en solution
dans l'éthanol, puis transformée en son dichlorhydrate par
addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther.
Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,4 g de
dichlorhydrate de (phényl-2 quinolyl-4) carbonyl-l piperazine,
fondant au-dessus de 250 C.
EXEMPLE 11:
__ _
N,N-diéthyl ~méthyl-4 phoenix quinoléinecarboY~amide-4
A 5,5 ml de diethylamine dans Su ml de, titra-
hydroEuranne an hydre, on ajoute, à température ambiante et
sous atmosphère d'azote, 22,5 ml d'une solution 1,6 M de
butyllithium dans l'hexane. Après 15 minutes d'agitation,
on refroidit 0 C, puis on introduit lentement S,25 9
~Z;~85~3
-- 11 --
de (méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle.
On agite 2 heures à température ambiante. On ajoute alors
lentement, à température ambiante et sous agitation, de
l'acide acétique jusqu'à décoloration et obtention d'une
solution jaune. On ajoute ensuite 100 ml d'eau, évapore
le tétrahydrofuranne sous pression réduite, et extrait par
3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est
lavée a l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée
sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur
du gel de silice avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle
(80 : 20) comme éludant. Après recristallisation du produit
brut ainsi isolé dans l'éther isopropylique, on obtient 1,1 g
de N,N-diéthyl ~méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4
fondant à 145 C.
Le (méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4
d'éthyle peut être préparé par action de l'éthanol sur
l'acide (méthyl-4 phényl)-2 quinoléinecarboxyli~ue-4 en
présence d'acide sulfurique concentré. Il présente un point
de fusion de 52 C.
L'acide ~méthyl-4 phoenix quinoléinecarboxylique
-4 peut être prépare selon le procédé décrit par C. PRÉVOST
et ci., Compté Rend. Akkad. Set., 258j 954 ~1964).
EMPLI 12:
N,N-diéthyl chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 quinoleinecarboxa-
mide-4
A 3 ml de diethylamine dans 15 ml de tétraèdre-
renne an hydre, on ajoute, a température ambiante et sous
atmosphère d'azote, 12,5 ml d'une solution 1,6M de butylli-
thium dans l'hexane. près une heure datation onreEroidit d -65 C, puis on introduit lentement 3,4 g de
chloro-6 (chloré 4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4 d'éthyle
dans lys ml de tétrahydrofuranne. On agite 2h30 mn. -QUE,
puis on introduit 4 ml d'acide acétique glacial, laisse la
~Z~5~
- 12 -
température du milieu revenir à -10 C, ajoute 50 ml d'eau
et laisse enfin revenir à température ambiante. On évaporé
le tétrahydrofuranne, extrait l'insoluble par 3 fois 50 ml
d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau,
S séchée sur sulfate de magnésium et évaporée HOU pression
réduite .
Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel
de silice avec un mélange cyclohexane/chloroforme (50 : 50)
gomme éludant. Après recristallisation dans l'acétate
y d'éthyle du produit brut ainsi isolé, on obtient 1,1 g de
N,N-diéthyl chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 ~uinoléinecarboxa-
mide-4 fondant à 173 C.
Le chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 quinoleinecarboxy-
latex d'éthyle peut être préparé par action de l'éthanol
lys sur l'acide chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 quinoléinecarboxy-
lique-4, en présence d'acide sulfurique concentré. Il
présente un point de fusion de QUE.
L'acide chloro-6 (chloro-4 phoenix quinoléine-
carboxylique-4 peut être synthétisé selon le procède décrit
par LUT et ci., J. Amer. Chef. Soc. y (1946) 1813-14.
EXEMPLE 13:
N,N-diéthyl (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4
On procède comme à l'exem~le 12, en partant de
4,3 ml de diéthylamine, 20 ml d'une solution 1,6 M de
S butyllithium dans l'hexane, et 3,2 g de (chloro-3 phényl)-2
quinoléinecarboxylate-4 de méthyle. On obtient alors 3,4 g
de N,N-diéthyl (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxarnide-4,
que lion transforme en son chlorhydrate en ajoutant à une
solution du produit dans lattons une solution d'acide
chlorhydrique dans l'oxyde diéthylique. Après recristalli-
station dans un mélange éthanol/oxyde diéthylique (2 : 1),
ce chlorhydrate présente un point de fusion de 165 C.
:~2~35~
- 13 -
Le (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4
de méthyle peut cire prépare par action du méthanol sur
l'acide (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 en
présence d'acide sulfurique concentré. Il présente un
point de fusion de 101 C.
L'acide (chloro-3 phényl)-2 quinoléinecarboxylique
-4 peut être prépayé selon le procédé décrit par RIF. BROWN
et ci., J. Amer Chef. Soc., 68, 2705 (1946).
EXEMPLE 14:
N,N~diéthyl (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4
On procède comme à l'exemple 12, en partant de 5
ml de diéthylamine, 23 ml d'une solution 1,6M de butyllithium
dans l'hexane et 4 g de (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoléine-
carboxylate-4 d'éthyle. Après 3 recristallisations du résidu
dans l'isopropanol, on isole 2,5 g de N,N-diéthyl (dichloro
-3,4 phényl)-2 quinoléinecarboxamide-4 fondant à 170 C.
Le (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4
d'ethyle peut être prépare par action de l'éthanol sur
l'acide (dichloro-3,4 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 en
présence d'acide sulfurique concentré. Il présente un point
de fusion de 74 C.
L'acide (dichloro-3,4 phényl)-2 q~inoléinecarboxy-
lique-4 peut cire préparé selon le procédé décrit par RIF.
25 BROWN et ci., J. Amer. Chef. Soc., 68, 2705 (1946).
EXEMPLE 15:
-
N,N-diéthyl ~fluoro-2 phényl)-2 quinoleinecarboxamide-4
On procède comme a l'exemple 12, en partant de
27 ml de diéthylamine, 12,5 ml d'une solution 1,6M de
butyllithium dons l'hexane et 2 g de ~fluoro-2 phényl)-2
quinol~inecarboxylate-4 d'éthyle. Après recristallisation
du résidu dans Luther isopropylique, on isole 2 de NON-
di~thyl ~fluoro-2 phényl)-2 quinoleinecarboxamide-4 fondant
~85~
- 14 -
à 92 C.
Le (Eluoro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylate-4
d'éthyle peut être prépare par action de l'éthanol sur
l'acide (fluoro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 en
présence d'acide sulfurique concentré. Il présente un
point de fusion de 86 C.
L'acide (fluoro-2 phényl)-2 quinoleinecarboxy-
lique-4 peut être préparé selon le procédé décrit par RIF.
BROWN et ci. J. Amer. Chef. Soc., 68, 2705 (1946).
EXEMPLE 16:
N,N-diiso~utyl (chloro-2 phoenix quinoléinecarboxamide-4
On chauffe au reflux, pendant une heure, y g
d'acide (chloro-2 phényl)-2 quinoléinecarboxylique-4 dans
10 ml de chlorure de thionyle. On évapore le chlorure de
thionyle, reprend le résidu par 40 ml de toluène et évapore
à nouveau. On ajoute alors au résidu obtenu 20 ml de
toluène et introduit goutte-à-goutte, sous agitation, une
solution de 5,16 g de diisobutylamine dans 20 ml de toluène.
zou On agite une nuit température ambiante, évaporé sous
pression réduite, reprend le résidu par 50 ml de chloroforme
et 100 ml d'eau. La phase organique est décantée, séchée
sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite.
Ire résidu obtenu est dissous dans 100 ml d'acé-tate
d'éthyle, la phase organique est extraite par 100 ml d'une
solution normale d'acide acétique, lavée par fois 100 ml
d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous
pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans lestaient
et, après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans
Luther on isole 1,5 g de chlorhydrate de N,N-diisobutyl
~chloro-2 phényl)-2 ~uinoléinec~rboxamide-4 fondant QUE.
Exemple 17:
N,N-diméthyl ph~nyl-2 quinoléinecarboxamide-4
hi
A une solution agitée de 18,9 g de NON-
diméthylamine dans 100 ml de chlorure de méthylène,
refroidie à 0 C, on ajoute en une heure, par portions,
10,7 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide phényl-2
qu:inoléinecarboxylique-4. On agite une heure à 0 C. La
solution est évaporée sous pression réduite. Le résidu
est repris dans 100 ml de chlorure de méthylène. La phase
organique est lavée par 3 fois 100 ml d'eau, séchée sur
sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite.
Après recristallisation du résidu dans lacté
nitrile, on isole 7,9 g de N,N-diméthyl phényl-2 quinoléine-
carboxamide-4 fondant à 158 C.
EXEMPLE 18-
N,N-diéthyl phényl-2 trifluorométhyl-8 quinoléinecarboxamide
Jo
On procède comme à llexemple 1, en partant de
10 g d'acide phényl-2 trifluorométhyl-8 quinoléinecarboxy-
lique-4, de 30 ml de chlorure de thionyle et de 16,2 ml de
diéthylamine.
près chromatographie sur du gel de silice avec
un mélange cyclohexane~acétate d'éthyle (70 30) comme
éludant et recristallisation dans un mélange éther isopro-
pylique/éther de pétrole (8 : 3), on isolé 9,2 g de NON-
diéthyl phényl-2 trifluorométhyl-8 quinoléinecarboxamide-4
fondant 3 114 C.
L'acide phényl-2 trifluorométhyl-8 quinoléinecar-
boxyli.que-4 peut cire préparé selon le procédé décrit par
D BOYKIN et y J. Med. Chef., 11 (2) 273-277 (1968).
PROPRET PHARMACOLOGIQUES
Affinité pour les sites récepteurs des benzodia2~pines
Cette affinité est mesurée par l'aptitude des
y
- 16 -
produits a déplacer le diazépam initié ( H-dia~épam) de
son site de liaison et est exprimée par une valeur Kif en
micro moles Mû qui est calculée par la formule:
HIC
Kif C
1 AD
dans laquelle C représente la concentration de 3H-diazépam
utilisée, AD une constante définîtes caractéristique du
diazépam et HIC la concentration de produit nécessaire
pour obtenir une inhibition de 50~ de la liaison du H-
diazepam.
L'affinité des composés de formule (I) pour les
sites récepteurs cérébraux des benzodiazépines a été doter-
minée selon la méthode de MOULER et Colt., Liée Sciences,
1977, 20, 2101, sur des membranes de cerveau de rat.
L'affinité des composés de formule (I) pour les
sites récepteurs de type périphérique a été détermine,
en utilisant le protocole de BRAESTRUP et Collé, Pro. Natal.
Akkad. Set. U.S.A., 1977, 74, 3805, sur des membranes de
rein de rat.
A titre d'sxemple, on a obtenu les résultats
suivants:
Affinité pour les s ors de type__ Or_ faf
Produits Kil Mû
Exemple S 0,21
y Exemple 11 0,33
Exemple 15 0,31
Chlordiazépoxide 0,08
;~2~59~
- 17 -
Affinité pour les sites récepteurs de type périphérique
Produits Kif (ut)
Exemple 3 0,117
Exemple 5 0,160
Exemple 9 0,072
Exemple y 0,117
Diazépam 0,043
Rot
PROPRIÉTÉS TOXICOLOGIQUES
Les toxicités aiguës des composés de formule (I)
ont été déterminées chez la souris maie CI 1 (Charles RIVER)
par voie orale. Les DL50 ont été calculées, après 3 jours
d'observation, par la méthode cumulative de JE REND et H.
MUENCH (Amer. J. Hi., 1938, 27, 493).
Les composés de formule (I) se comportent comme
des substances relativement peu toxiques chez la suris,
puisque les DL50 des composés se situent entre 200 et 1000
mg/kg.
UTILISATION THÉRAPEUTIQUE
Les médicaments selon llinvention qui contiennent
un compose de formule (I) ou un mélange de composes ster~oiso-
mères répondant à la formule (I) ou un sel d'un tel composé
ou mélange de composes stéréo.isomères avec un acide pharmaceu-
ticluement acceptable, associe à un véhicule pharmaceutique-
ment acceptable, peuvent cire utilisés en thérapeutique
humaine pour le traitement des états d'anxiété et des
troubles pulmonaires, rénaux, cardiovasculaires ou circu-
latoires~ Ils peuvent se présenter SOU toutes les formes
en usage dans le domaine des médicaments, telles que comprimés,
., ,
5~3
- 18 -
capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou
injectable, et ...
La posologie dépend des effets recherchés et de
la voie d'administration utilise Par exemple, par voie
orale, elle peut cire comprise entre 10 et 500 mg de subi
s-tance active par jour, avec des doses unitaires allant de
2 100 mg de substances active.
