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?~:~
La presente invention a pour objet de nouveaux
composés repondant à la formule générale (I):
RC-CH-CH-CO H
ll I 1 2 (I)
O A B
sous les formes stéréoisomères possibles ou sous forme de
mélanges, formule (I) dans laquelle R représente un radical
pyrannyle , furyle, oxazolyle ou isoxazolyle non-substitué
ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans
le groupe constitué par les radicaux hydroxyles libres,
estérifiés ou éthérifiés dans les~uels la partie ester ou
éther renferme de 1 à 18 atomes de carbone, les fonctions
cétones et oximes, les radicaux alcoy]es linéaires, ramifiés
ou cyclisés, saturés ou insaturés, comportant jusqu'à 18
atomes de carbone, les atomes d'halogène et les groupements
CF3, SCF3, OCF3, NO2 et C_N, et, ou bien A représente un
atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxyle,
ou b'ien A et B forment ensemble une double liaison carbone-
carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux-
ou d'amines pharmaceuti~uement'acceptables.
,
L'invention a également pour objet un procédé de
préparation de des nouveaux composés de formule (I).
Lorsque le radical hétérocyclique est substitué,
il porte de préférence comme substituants un ou plusieurs
substituants choisis dans le groupe constitué par le radical
acétoxy, le radical méthoxy, les radicaux méthyle, éthyle,
propyle et isopropyle, le radical ethényle -CH=CH2, le radi-
c~al éthynyle -C-CH, le fluor, le chlore et le brome.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des pro-
duits de formule (I) peuvent être, les sels de sodium, de
potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule (I)
~ . ' !l
: '
.. ', :.. ~
~, ': ' . `
peuvent etre les sels d'amines usuelles. Parmi les amines
usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que
par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine,
les dialcoylamines, telles que par exemple, la diméthylamine,
la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines,
telles que la triéthylamine. On peut citer également la
pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine.
Les produits de formule (I) peuvent exister
sous plusieurs formes s-téréoisomères possibles: les diffé-
rentes formes stéréoisomères possibles représentent , pourles produi-ts de formule (I) dans laquelle A et B représen-
tent ensemble une double liaison, les isomères géométriques
E et Z (cis et trans), et pour les produits de formule
(I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et
B réprésente un radical hydroxy, les formes racémiques
et optiquement actives de ces produits.
Les produits de formule (I) ci-dessus sous les
différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que
les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits
produits de formule (I) présentent d'intéressantes proprié-
tés pharmacologiques; ils manifestent notamment une impor-
tante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec
la muqueuse gastrique, ils manifestent une activité anti-
sécré-
~: /
.
,.,
:
'
L ~
--3~
toire gastrique et cytoprotectrice.
La présente invention a notamment pour objet parmi
les composés de formule (I), tels que définis précédemment,
ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines
pharmaceutiquement acceptables, les composés de ~ormule
(I) pour lesquels A et B formant ensemble une double liaison
carbone-carbone ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux
ou d'amines pharmaceutiquement acceptables de ces composés,et
les composés de formule (I) pour lesquels R représente un
radical furyle, pyrannyle, oxazolyle ou isoxazolyle, éven-
tuellement substitué par un ou plusieurs des substituants
précédemment mentionnés, ainsi que les sels alcalins
alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables
de ces composés .
L,a présente invention a tout spécialement pour
objet l'un au moins des produits de formule (I) dont les
noms suivent:
- l'acide 4-(2-oxo 4-hydroxy 6-méthyl 2H-pyran-
3-yl) 4-oxo buten-2-o;que,
- l'acide trans 4-(2,5-diméthyl oxazol-4-yl)4-
oxo buten-2-o;que,
- l'acide trans 4-(3,5-diméthyl isoxazol-4-yl)
4-oxo buten-2-o;que, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-
terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a tout spécialement pour
~ objet l'acide 4-(2-furyl) 4-oxo buten-2-o;que ou l'un au
; moins de ses sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines
pharmaceutiquement acceptables.
. Le procédé de l'invention est caractérisé en
ce que l'on soumet à l~action de l'acide glyoxylique de
formule (II):
CHO-C02H (II)
un composé de formule (III):
, 1
, il' ,
,, ~ i
--4--
RCOCH3 (III)
dans laquelle R conserve sa signification précédente, pour
obtenir un produit de formule (IA) correspondant à un pro-
duit de formule (I) dans laquelle A représente un a-tome
d'hydrogène et B représente un radical hydroxy ou un pro-
duit de formule (IB) correspondant à un produit de formule
(I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double
liaison carbone-carbone e-t, le cas échéant, on soumet à
un agent de déshydratation le produit de formule (IA) pour
obtenir le produit de formule (IB) correspondan-t, et si
désiré, on dédouble le produit de formule (IA) obtenu en
ses isomères optiquement actifs et, si desiré, on salifie
les produits de formule (I) obtenus.
Par condensation d'un produit de formule (II)
et d'un produit de formule (III), on obtient, selon les
conditions opératoires notamment de pH, de température
et de temps de chauffage, un produit de formule (IA) ou
un produit de formule (IB) ou un mélange de ces produits.
Selon les différentes combinaisons possibles
de pH, de température et de temps de chauffage, on obtient
des proportions plus ou moins grandes de produit (IA) ou
de produit (IB).
Les produits de formule (IA) se forment toujours
en premier lieu et les produits de formule (IB), en déri-
vent par déshydratation.
D'une manière générale la proportion de produit
de formule (IB), qui se forme directement, augmente lorsque
les conditions opératoires sont telles que le milieu est
plus ~ortement acide.
Dans des conditions préférentielles de mise
en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décri-t est
réalisé de la manière suivante:
.
a) Lorsque l'on cherche à obtenir directemen-t un produit
de formule (IB), on réalise la réaction du produit de for-
mule (II) et du produit de formule (III) en milieu fortement
acide. Le milieu acide peut être obtenu par exemple par
un excès d'acide glyoxylique ou par la présence d'un acide
tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide
sulfurique, l'acide phosphorique ou par addition au mélange
réactionnel d'hydrogénosulfate de sodium ou de po-tassium.
Pour la préparation directe des produits (IB),
on peut opérer également par exemple, en présence d'anhy-
dride acétique vers 130C.
L'acide glyoxylique peut même être utilisé,
le cas échéant, sous forme de sel alcalin, tel que le sel
de sodium, de potassium.
Lorsque l'on cherche à obtenir des produits
de formule (IB), on réalise de préférence la condensation
du produit de formule (II) et du produit de formule (III)
à une température comprise entre lZ0 et 150C, et de préfé-
rence, on chauffe pendant plus de trois heures.
b) Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule
(IA), on réalise de préférence, la condensation du produit
de formule (II) avec le produit de formule (III) à un
pH > 6. On réalise cette condensation de préférence à une
température inférieure à 100C, et de préférence en chauf-
fant moins de trois heures.
Lorsque l'on utilise le produit de formule (II)
on peut opérer également avantageusement à température am-
biante en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin
(hydroxyde de sodium, carbonate acide de sodium, hydroxyde
de potassium par exemple).
c) La condensation du produit de formule (II) et du produit
de formule (III) peut être réalisée sans solvant ou en pré-
sence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique ou
aliphatique (benzène, toluène, heptane par exemple).
",
--6--
d) La dé.hydratation éventuelle d'un produit de Eormule
(IA) en produit de formule (IB) peut être réalisée par exem-
ple par chauEEage en opérant en milieu acide.
Des agents de déshydratation appropriés peuvent
être par exemple l'un des acides précédemment cités.
e) Le dédoublement des produits de formule (I) racémiques
en isomères optiquement actifs est réalisé selon les mé-
thodes usuelles.
f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de pro-
duits de formule (I) peuven-t être préparés par un procédé
usuel tel que par exemple, par action sur lesdits produits
de formule (I) des bases correspondantes ou par réaction
de double décomposition ou par tous procédés usuels connus
pour ce type d'acides carboxyli.ques éthyléniques.
La réaction de salification est réalisée, de
préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel
que l'eau, l'éther éthylique, l'acétone, le tétrahydrofurane
ou le dioxane.
Les composés de formule (I) pour lesquels A
et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone
peuvent être préparés selon une variante du procédé précé-
dent, variante caractérisée en ce que l'on fai-t réagir l'an-
hydride maléique avec le composé de formule RH dans laquelle
R conserve la signification précédente pour obtenir le com-
posé de formule (I) correspondant, que l'on soumet à l'ac-
tion d'une base pour en former le sel.
Dans un mode de réalisation préférée la réaction
du composé de formule RH avec l'anhydride maléique a lieu
en présence d'une quantité catalytique de chlorure d'alumi-
nium.
. ~
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent
selon l'invention, et notamment lorsque presenté sous la ~orme
de composition pharmaceutique où un ou plusieurs desdits pro-
duits de formule (I~ sont en association avec un excipient
pharmaceutiquement acceptables, des médicaments tres utiles
en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des
hyperchlorhydries, des ulc8res gastriques et gastroduodénaux,
des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques
et gastroduodenales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et
l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05
g et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les compositions ci-dessus mentionnées sont realisées
de façon a pouvoir être administrées par la voie digestive
ou parentérale. Elles peuvent etre solides ou li~uides et se
presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées
en medecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples
ou dragéifiés, les gelules, les granules, les suppositoires,
les préparations injec~ables; elles sont preparées selon
les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent être incorporés
a des excipients habituellement employés dans ces compositions
pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lac-
tose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao,
les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale
ou végetale, les dérives paraffiniques, les glycols, les divers
agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva-
teurs.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans
toutefois la limiter. _ _
~=
.~ . ~ ._ .
: B`~
Exemple 1 : Acide 4-(benzofuran-2-yl)4-oxo buten-2-oIque
6,4 g (0.04 mole) de 2-acétyl benzofuranne et 3,68 g (0.04
mole) d'acide glyoxylique monohydraté dans 40 cm3 d'acide
acétique glacial sont chauffés 28 heures ~ l'ébullition. On
laisse refroid~r, essore le produit qui s'est déposé et le
recristallise dans de l'éthanol à 95. On obtient 3,2 g (37,4 %)
de produit attendu. F = 182-184C.
Ce produit est identique au produit 12 décrit par Alain
Aurozo et Coll.Eur. J.Med.Chem.Chimie Thérapeutique, Tome 10,
(1975) p.182 et suivantes.
Exemple 2 . Acide 4-(2-oxo 4-hyd_oxy 6-méthyl 2H-~yran-3-yl?
4-oxo buten-2-o~que.
_ . _
-- Une suspension de 2,52 g (0,02 mole) de 4-hydroxy 6-méthyl
pyran-2-one et 6,6 g (O,05 mole) de Cl3Al anhydre dans 20 cm3
de dichloroéthane est traitée avec 1,96 g (0,02 mole)
d'anhydre maléique. La solution résultante est chauffée
6 heures ~ l'ébullition. On refroidit le mélange réactionnel,
le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 2N
et extrait à l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique
qu'on sèche sur sulfate de soude anhydre, filtre et amène à
sec. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 1,2 g (26,8 %) de produit attendu.
F = 22aoc.
Analyse :
Calculé : C % 53,58 H % 3,60
Trouvé : 53,8 3~6.
Exemple 3 :_Acide 4-t2-furyl ? 4-oxo buten-2-oIque
Un mélange de 4,4 g (0,04 mole) de 2~acétyl furanne, 3,68 g
(0,04 mole) d'acide glyoxylique monohydraté et de 6,72 g
(0908 mole) de bicarbonate de sodium dans 60 cm3 d'eau est
maintenu sous agitation 5 ~ours à température ambiante. La
solution est passée sur résine sulfonique pour éliminer les
sels et est évaporée à sec. Le résidu huileux est trituré dans
l'acétone. On essore 0,8 g d'un solide blanc. (F = 115-135C).
En évaporant a sec le filtrat, obtient 5,3 g (72 %) d'une
huile claire qui, d'après le spectre de RMN~ est compatible
avec le produit -
~ ~ 2 ~
5 g de cette huile (0,027 mole) sont dissous dans un mélangede 100 cm3 d'acide acétique glacial et 10 cm3 d'acide chlorhydrique
- concentre et chauffés à 60-70C pendant dix heures. On
refroidit le mélange réactionnel, amène ~ sec et chromatographie
le résidu sur silice en éluant avec de l'éther éthylique. Par
évaporation de l'éluat, on obtient 2,2 g (49 %) de produit
attendu. F = 147-150C, que l'on recristallise dans l'isopro-
panol dilué. F = 158-160C.
Analyse :
Calcul~ : C % 57,84 H % 3,64
Trouvé : 57,7 3,6.
Exemple 4 -: Acide trans 4-(2,5-dim hyl_oxazol -4-yl)4-oxo
buten-2-oique.
On mélange 11 g (0,079 mole) de 4-acétyl 2,5-diméthyl
oxazole décrit dans Chem.Ber. Y,4 36 (1951) et 9,06 g
(0,098 mole) d'acide glyoxylique monohydraté avec 110 cm3
d'acide acétique glacial et porte ~ ébullition pendant
10 heures. On refroidit, concentre à sec, reprend par 200 cm3
d'eau, acidi~ie par addition d'acide chlorhydrique 2N et
abandonne penda~t une nuit. On essore 4 g de produit attendu.
F = 180-182C, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle
avec traitement au charbon acti~. On obtient 2 g de produit
attendu. F = 183-185C.
Analyse : CgHgM04
Calculé : C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18
Trouvé : 55,62 4,58 7 ? 11 .
Exemple 5 : Acide trans 4-(3,5-diméthyI isoxazol-4-yl)4-oxo
- . - ...---._.
buten=2-o_que.
On mélange 3,8 g (0,027 mole) de 4-acétyl 3,5-diméthyl
isoxazole décrit dans J.Am.Chem.$oc. 97 6489 (1975) et 4,9 g
(0,053 mole) d'acide glyoxylique monohydraté avec 60 cm3
d'acide acétique glacial et 6 cm3 d'aclde chlorhydrique
~''
,
l (~
concentré. On porte ~ ébullition pendant 15 heures. On refroi-
dit, dilue ~ l'eau glacée, filtre les cristaux ~ormés, les
lave ~ l'eau et les sèche. On obtient 2,2 g de produit attendu
que l'on recristallise dans le mélange benzène-acétate
d'éthyle (3-1). F = 138-140C.
Analyse : CgHgN04
Calculé : C % 55,38 H % 4,65 N % 7,18
Trouvé : 55,33 4,63 6,99.
Formes pharmaceutiques
.. . .
Exemple~ : Comprimés
- On a préparé des comprlmés répondant ~ la formule
suivante :
- Produit de l'exemple 3................ 0............... .....100 mg
- Exciplent q.s. pour un comprimé terminé ~............. ....300 mg
(Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon
traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
Exemple 7 : Gélules
.
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante :
- Produit de l'exemple 3................................ 100 mg
- Excipient q.s. pour une gélule terminée à............. 300 mg
tDétail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium,
aérosil).
Etude pharmacolo~i~ue
a) Toxicité
La~dose létale 50 (DL 50) a été évaluée ~près administration
des produits par voie orale chez la souris.
Les résultats obtenus ont été les suivants :
Produit de l'exemple 1 DL 50 350-mg/kg
Produit de l'exemple 2 DL 50 350 mg/kg
Produit de l'exemple 3 DL 50 750 mg/kg
produit de l'exemple 4 DL 50 350 mg/kg
Produit de l'exemple 5 DL 50 350 mg/kg.
b) Détermination d~e l'activité antisécrétoire gastrique
La technique utilisée est décrite par H.SHAY et al. dans
Gastro. Enterology 5, 43, (1945).
On utilise des rats mâles pesant environ 200 g privés de
nourriture depuis 48 heures mais disposant à volonté de
soluté glucosé à 8 %. On ligature le pylore des rats légèrement
anesthésiés à l'éther~ puis dès la ~in de l'opération, on
'
administre le produit à tester ~ des doses diverses ou pour
les animaux témoins, une solution de carboxyméthyl cellulose
~ 0,5 % par vole intra-duodénale, puis on suture l'incision
abdominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur
estomac prélevé après ligature de l~oesophage. Le suc gastrique
est prélevé et centrifugé. On relève alors le volume et sur
100 ~ de 5UC gastrique, on détermine l'acidité totale par
titrage à pH 7 à l'aide de soude N/100.
Les pourcentages de variation d'acidité totale des secré-
r tions gastriques sont calculés par rapport aux resultats obtenusavec les animaux témoins.
Les résultats sont les suivants pour une do~e de 10 mg/kg :
Produit de l'exemple 1...................... - 53 %
Produit de l'exemple 2...................... - 70 %
Produit de l'exemple 3...................... .- 94 %
Produit de l'exemple 40...................... .- 77 %
Produit de l'exemple 5...................... .- 87 %.
DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
Les exemples suivants illustrent des caracteristi-
ques preferentiellesdel'invention, sans toutefois la limiter.
Exemple 8 : Acide tran~ 4~(5-methyl 2-furyl) 4-oxo 2-butenoique.
On agite 10 g de 2-acetyl 5-methyl furanne (JACS 72
3695 (1950))7,4 g d'acide glyoxylique monohydrate et 5 cm3
d'eau et chauffe à 120-130C pendant 5 heures en éliminant
l'eau formée au cours de la réaction. Apr~es refroidissement,
on ajoute 60 cm3 d'acetate d'ethyle et extrait avec une so-
lution de carbonate de sodium. On acidifie la phase aqueuse,
extrait à l'acetate d'ethyle, sèche et concentre a sec. On
chromatographie le residu sur silice puis recristallise le
produit dans l'acetate d'éthyle. On obtient 2,2 g de produit
attendu. F = 159-162C.
Analyse : CgH8O4 (180,16)
Calculé : C % 60,72 H % 4,70
; Trouvé : 60,00 - 4,48.
Exemple 9:: Acide trans 4-(2,5-dimethyl 3-furyl) 4-oxo_2-
buténo;gue.
On opere comme à l'exemple 8 à partir de 9 g de
3-acétyl 2,5-diméthylfuranne (JACS 70 739 (1948)), 6 g d'acide
glyoxylique et 6 cm3 d'eau. Après chromatographie sur silice
(éluant : éther de pétrole-acétate d'éthyle (2-~) recristalli-
sation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,8 g de produit
attendu. F = 144-147C.
Analys 10 10 4 ( ' 3
Calculé : C % 61,93 H ~ 5,28
Trouvé : 61,85 5,19
; 30 Exemple 10 : Acide trans 4-(3-furyl) 4-oxo 2-butenolque.
On chauffe à 100C pendant une heure trente minutes,
1,5 g de 3-acétylfuranne (Nippon Kagaku Zasshi 77 759 (1956)~
(C.A. 1958 348) 1,25 g d'acide glyoxylique monohydrate et
D,5 cm3 d'eau en éliminant l'eau formée. On verse le melange
dans une solution de bicarbonate de sodium et extrait a
l'acetate d'ethyle le produit de depart n'ayant pas reagi.
On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique a
10~ extrait à l'acetate d'ethyle, seche et concentre à sec.
On chromatographie le residu obtenu sur silice puis recristal-
lise dans un melange acetate d'ethyle - ether de petrole. On
obtient 280 mg de produit cristallise. F = 104-106C.
On dissout ce dernier dans 6 cm3 d'acide acetique
contenant 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique concentre et chauffe
a 60-70C pendant une heure trente minutes. On evapore à
sec sous pression reduite, chromatographie le résidu sur silice,
elue avec un melange acetate d'ethyle - ether de pétrole (2 - 8).
On obtient 70 mg de produit qui cristallise dans l'acetate
d'ethyle.
F = 188-l91~C.
Analyse : C8H6O4 (166,14)
Calcule : C % 57,84 H % 3,64
Trouve : 57,58 3,68.
Exemple 11_: Comprimes
On a prepare des comprimes repondant à la formule
suivante:
- Produit de l'exemplè 8 ................... 100 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé
terminé a ................... ........... 300 mg
(Détail de l'excipient : lactose, amidon
de blé, amidon traite, amido de riz, stearate
de magnesium, talc).
Exemple 12 : Gelules
On a prepare des gélules repondant à la formule
suivante:
- Produit de l'exemple 9 ................... 100 mg
- Excipient q.s. pour une gelule terminee
a ............................ .......... 30Q mg
~Detail de l'excipient : talc~ stearate de
.~
:
.:, ~ (,
,
.
magnesium, aérosil).
Etude pharmacologique
a) Toxicité
La dose létale 50 ~DL 50) a été evaluee après
administration des produits par voie orale chez la souris.
Les resulta~s obtenus ont été les suivants :
Produit de l'exemple 8 DL 50 ~ 350 mg/kg
Produit de l'exemple 9 DL 50 - 350 mg/kg.
b) Détermination de l'activité antisecrétoire ~astri~ue
________.___________________ _______________ _____ __
La technique utilisée est decrite par H.SHAY et al.
dans Gastro. Enterology 5, 43, (1945).
On utilise des rats males pesant environ 200 g
prives de nourriture depuis 48 heures mais disposan~ à volonte
de solute glucose a 8~. On iigature le pylore des rats legère-
ment anesthésies à l'éther, puis dès la fin de l'opération,
on administre le produit à tester a des doses diverses ou
pour les animaux temoins, une solution de carboxymethyl
cellulose a 0,5% par voie intra-duodenale, puis on sature
llincision a~dominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifies
et leur estomac prélevé après ligature de-l'oesophage. Le
suc gastrique est preleve et centrifuge. On releve alors le
volume et sur 100 ml de suc gastrique, on determine l'acidite
totale par titrage a pH 7 à l'aide de soude N/100.
Les pourcentages de variation diacidité totale
des secretions gastriques sont calcules par rapport aux re
sultats obtenus avec les animaux~temoins.
Les résultats sont les suivants pour une dose
de 10 mg/kg :
Produit de l'exemple 8 ................... - 75 %
Produit de l'exemple 9 ................... - 45 %
:
