DERIVES INSATURES DU CAMPHRE ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION

UNSATURATED CAMPHOR DERIVATIVES, AND THEIR PREPARATION

French Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne des dérivés du camphre ré-
pondant à la formule générale (I):
<IMG>
(I)
dans laquelle:
- R1 à R7 représentent un atome d'hydrogène, un
radical alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle,
- R8 représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical
aryle non-substitué ou substitué, un radical -C=N, un radical.
oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules
suivantes: (i) <IMG> , (ii) -?- R11 dans lesquelles:
-R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur
ou le radical OR14,-R10 représente le radical <IMG> ou le
radical -OR14, -R11 représente un atome d'hydrogène, un
radical alkyle inférieur, le radical -OR15 ou le radical
<IMG> p étant 0, 1, 2 ou 3, r' et r" , identiques
ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical alcényle,

un radical cycloalkyle, un radical aryle non-substitué ou
substitué, un radical aralkyle ou pris ensemble forment un
hétérocycle, ou r' représente un atome d'hydrogène et r"
représente un reste d'amino-acide ou de glucosamine, -R14
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un
radical alcanoyle, un radical cycloalkyle ou un radical
alcényle, -R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, cycloalkyle,
alcényle, aryle, aryle substitué, aralkyle non-substitué ou
substitué ou un reste d'un sucre. L'invention concerne
également un procédé pour la préparation de ces dérivés.
Ces dérivés présentent une activité dans le traitement
topique et systémique de l'acné, du psoriasis, et d'autre
dermatoses ou infections dermatologique inflammatoire et
allergiques ainsi qu'une activité anti-tumorale.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet des-
quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est
revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé pour la préparation des dérivés de
formule générale (I):
<IMG>
(I)
dans laquelle:
- R1 à R7 représentent un atome d'hydrogène, un radical
alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle,
- R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical aryle
(non-substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un grou-
pement hydroxyle, nitro, alcoxy inférieur ou amino),un
radical -C?N, un radical oxazolinyle ou un radical cor-
respondant à l'une des formule suivantes:
(i) <IMG>
(ii) -? - R11

dans lesquelles:
- R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
inférieur ou le radical -OR14,
- R10 représente le radical <IMG> ou le radical -OR14,
- R11 représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle inférieur, le radical -OR15 ou le radical
<IMG> p étant 0, 1, 2 ou 3, r' et r", identiques
ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical
alcényle, un radical cycloalkyle, un radical aryle (non-substi-
tué ou substitué par un atome d'halogène ou un groupement
hydroxyle, nitro, alcoxy inférieur ou amino),un radical
aralkyle ou pris ensemble forment un hétérocycle choisi dans
le groupe comprenant les radicaux pipéridino, pipérazino,
morpholino ou pyrrolidino ou r' représente un atome d'hydro-
gène et r" représente un reste d'amino-acide, ou de
glucosamine,
- R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical alcanoyle, un radical cycloalkyle ou un
radical alcényle,
- R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical mono ou poly hydroxyalkyle, cycloalkyle,
alcényle, aryle, aryle substitué par un atome d'halogène ou
un groupement hydroxyle, nitro, alcoxy inférieur ou amino,
aralkyle (non-substitué ou substitué par une fonction
hydroxyle, un groupement alcoxy ou un ammonium quaternaire)
ou un reste d'un sucre,
- a,b,c,d et e représentent 0 ou 1, étant entendu d'une
part que lorsque b et/ou d = 1, a + b + c + d + e ? 2 et
d'autre part que lorsque b et d = 0, a + c + e = 3,
31

et les isomères géométriques et optiques desdits
composés de formule (I) ainsi que leurs sels,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels:
1) a + b + c + e = 0 et d = 1
2) a + b + c = 0, d = 1 et e = 1 lorsque R8 représente
<IMG> et -?-R11 et
32

3) a + b + e = 0, c = 1 et d = 1 lorsque R1,
R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et R8 représen-
te un atome d'hydrogène, - CH3 ou - OCH3;
caractérisé par le fait que:
- soit l'on effectue une condensation aldolique d'un compo-
sé de formule (1):
<IMG>
(1)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, b, c, d et e
ont les significations précitées et R8 a la signification
précitée à l'exclusion du radical - ? - R11 ou R11
représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou le
radical <IMG> lorsque p ? 0, (les symboles r'
et r" ayant les significations précitées); sur le camphre
de formule (2):
(2)
<IMG>
33

- soit l'on condense un composé de formule (6):
<IMG>
(6)
dans laquelle R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a ,b, c, d et e
ont les significations précitées, R8 a la signification
précitée à l'exclusion du radical - ? - R11 où R11
représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou le
radical <IMG> lorsque p ? 0 (les symboles
r' et r" ayant les significations précitées) et A1 repré-
sente soit un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ? Y ?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, soit un groupement dialcoxy phosphinyle de
formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy; sur la camphoroquinone de
formule (5):
<IMG> (5)
34

- soit l'on condense un composé de formule (7):
(7)
<IMG>
dans laquelle R1, R2, R3, R4, a et b ont les significations
précitées, et A représente ou bien un groupe oxo ou bien
un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ? Y ?
ou un groupement dialcoxyphosphinyle de formule:
- ? [Z]2
dans lesquels les symboles X, Y et Z ont les significations
précitées; sur un composé de formule (8)
<IMG> (8)
dans laquelle R5, R6, R7, d et e ont les significations
précitées,B, différent de A, représente ou bien un groupe
oxo ou bien un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ?Y?
ou un groupement dialcoxyphosphinyle de formule:
- ? [Z]2

dans lesquels les symboles X, Y et Z ont les significations
précitées, et R8 a la signification précitée à l'exclusion
du radical - ? - R11 où R11 représente un atome d'hydro-
gène, un radical alkyle ou le radical <IMG>
lorsque p ? 0 (les symboles r' et r" ayant les signifi-
cations précitées);
- soit l'on condense un composé de formule (13):
<IMG>
(13)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, a, b, c, d et A ont
les significations précitées, sur un composé de formule
(14):
<IMG>
(14)
dans laquelle R7 et R8 ont les significations précitées,
et B, différent de A, représente ou bien un groupe oxo
ou bien un groupement triarylphosphonium de formule
- P -[X]3 ? Y ?
ou un groupment dialcoxyphosphinyle de formule
36

- ? [Z]2
dans lesquels les symboles X, Y et Z ont les significations
précitées, étant entendu que lorsque B représente le
groupement - P [X]3 ? Y ? ou le groupement oxo, R8 ne
peut représenter le radical - ? - R11 où R11 représente un
atome d'hydrogène, un radical alkyle ou le radical
<IMG> lorsque p ? 0 (les symboles r' et r"
ayant les significations précitées) et que lorsque B
représente - ? [Z]2 , R8 représente - ? - R11
lorsque R11 représente le radical -OR15, R15 ayant la
signification précitée, ou le radical <IMG>
(r' et r" ayant les significations précitées) avec p ? 0
2. Procédé selon la revendication 1, caracteri-
se par le fait que le ou les radicaux alkyles ont de 1 à
20 atomes de carbone.
3. Procédé selon la revendication 2, caracté-
risé par le fait que le ou les radicaux alkyles sont
choisis dans le groupe comprenant les radicaux méthyle,
éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle,
hexadécyle et octadécyle.
4. Procédé selon la revendication 1, caractéri-
sé par le fait que le radical alcoxy a de 1 à 4 atomes
de carbone.
37

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
par le fait que le radical alcoxy est choisi dans le
groupe comprenant les radicaux méthoxy, éthoxy et
isopropoxy,
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical aryle est le radical phényl
non-substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un
groupement hydroxyle, nitro, alcoxy inférieur ou amino.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical alcényle a de 2 à 18 atomes
de carbone.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
par le fait que le radical alcényle est choisi dans le
groupe comprenant les radicaux propényle, butényle et iso-
pentényle.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical cycloalkyle est un radical
cyclopentyle ou cyclohexyle.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical hydroxyalkyle inférieur a de
2 à 3 atomes de carbone.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé
par le fait que le radical hydroxy alkyle est choisi
dans le groupe comprenant les radicaux 2-hydroxyéthyle
et 2-hydroxypropyle.
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle
ou le radical phénéthyle non-substitué ou substitué par
une fonction hydroxyle, un groupement alcoxy ou un ammo-
nium quaternaire.
38

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que le radical alcanoyle est le radical acétyle
ou propionyle.
14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment
un radical pipéridino.
15. Procédé pour la préparation des composés
répondant à la formule générale (II):
<IMG> (II)
dans laquelle:
- X1 est en position méta ou para du noyau aromatique,
- R1 représente un atome d'hydrogène,
- R4 à R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical
méthyle,
et R8 représente soit le radical: - ? - OR15,
R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou
un radical mono ou poly hydroxyalkyle, soit le radical:
<IMG> , r' représentant un atome d'hydrogène et r"
représentant un radical alkyle inférieur, un radical mono ou
39

polyhydroxyalkyle, un radical phényle, un radical phényle
substitué par un hydroxyle ou r' et r" pris ensemble forment
un cycle pipéridine;
caractérisé par le fait que:
- soit l'on effectue une condensation aldolique d'un composé
de formule (1):

<IMG>
(1)
dans laquelle R1, R4, R5, R6 et R7 ont les significations
précitées, a et d = 0, b, c et e = 1, et R8 a la signi-
fication précitée à l'exclusion du radical
<IMG> , r' et r" ayant les significations préci-
tées; sur le camphre de formule (2):
(2)
<IMG>
- soit l'on condense un composé de formule (6):
<IMG>
(6)
dans laquelle R1, R4, R5, R6 et R7 ont les significations
précitées, a et d = 0, b, c et e = 1, R8 a la significa-
41

tion précitée à l'exclusion du radical <IMG>,
r' et r" ayant les significations précitées,et A1
représente soit un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de
formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy; sur la camphoroquinone de
formule (5):
(5)
<IMG>
- soit l'on condense un composé de formule (7):
(7)
<IMG>
dans laquelle R1 et R4 ont les significations précitées,
a = 0, b = 1 et A représente ou bien un groupe oxo ou
bien un groupement triarylphophonium de formule:
- P [X]3 ?Y?
42

X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, ou
un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy;sur un composé de formule (8):
(8)
<IMG>
dans laquelle R5, R6, R7, d et e ont les significations précitées,
B, différent de A, représente ou bien un groupe oxo, ou
bien un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ?Y?
ou un groupement dialcoxyphosphinyle de formule
- ? [Z]2
dans lesquelles X, Y et Z ont les significations précitées,
et R8 a la signification précitée à l'exclusion du
radical <IMG> , r' et r" ayant les significations
précitées;
- soit l'on condense un composé de formule (13):
43

<IMG>
(13)
dans laquelle R1, R4, R5 et R6 ont les significations
précitées, a et d = 0, b et c = 1, et A représente ou
bien un groupe oxo, ou bien un groupement triarylphos-
phonium de formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique
ou inorganique, ou
un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy; sur un composé de formule (14):
<IMG> (14)
dans laquelle R7 et R8 ont les significations précitées,
et B, différent de A1,représente ou bien un groupe oxo,
ou bien un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique
ou inorganique, ou
44

un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy, étant entendu que lorsque B
représente le groupement - P [X]3 ?Y? ou le
groupe oxo, R8 ne peut représenter le radical
<IMG> , r' et r " ayant les significations préci-
tées et que lorsque B représente le groupement - ? [Z]2,
R8 représente soit le radical : - ? - OR15, R15 représen-
tant un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle ou un radical
mono ou poly hydroxyalkyle, soit le radical <IMG>
r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant
un radical alkyle inférieur, un radical mono ou poly
hydroxyalkyle, un radical phényle, un radical phényle
substitué par un hydroxyle ou r' et r" pris ensemble
forment un cycle pipéridine.
16. Procédé pour la préparation de composés
répondant à la formule générale (III):
<IMG> (III)
dans laquelle:
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical
méthyle,
- R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un
radical méthyle,

et R8 représente - CH3 lorsqu'au moins un des
radicaux R1, R4 ou R5 représente un radical alkyle ou
R8 représente un radical alkyle ayant de 2 à 6 atomes de
carbone ou encore le radical - ? - OR15, X15 repré-
sentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un
radical hydroxyalkyle inférieur
- R8 étant en position para du noyau aromatique,
caractérisé par le fait que:
- soit l'on effectue une condensation aldolique d'un
composé de formule (1):
<IMG>
(I)
dans laquelle R1, R4, R5 et R8 ont les significations
précitées, a, b et e = 0 et c et d = 1; sur le camphre
de formule (2)
(2)
<IMG>
46

- soit l'on condense un composé de formule (6):
<IMG> (6)
dans laquelle R1, R4, R5 et R8 ont les significations
précitées, a, b et e = 0, c et d = 1, A1 représente soit
un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, soit un groupement dialcoxy phosphinyle
de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy; sur le camphoroquinone de
formule (5):
<IMG> (5)
- soit l'on condense un composé de formule (7):
<IMG> (7)
47

dans laquelle R1 et R4 ont les significations précitées,
a et b = 0 et A représente ou bien un groupe oxo, ou bien
un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ? Y ?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, ou
un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy, sur un composé de formule (8):
<IMG> (8)
dans laquelle R5 et R8 ont les significations précitées,
d = 1, e = 0 et B, différent de A représente ou bien un
groupe oxo, ou bien un groupement triarylphosphonium de
formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, ou
un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy.
17. Procédé pour la préparation de composés
répondant à la formule générale (IV):
48

<IMG>
dans laquelle:
- R1 représente un atome d'hydrogène,
- R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un
radical méthyle,
et R8 représente un radical - ? - OR15, R15
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou
un radical hydroxyalkyle inférieur,
- R8 et X,étant en position méta ou para du noyau
aromatique, caractérisé par le fait que
- soit l'on effectue une condensation aldolique d'un
composé de formule (1):
(1)
<IMG>
dans laquelle R1, R4, R5 et R8 ont les siginifications
précitées, a et b = 0, et b, c et d = 1; sur le camphre
de formule (2):
<IMG> (2)
- soit l'on condense un composé de formule (6):
49

(6)
<IMG>
dans laquelle R1, R4, R5 et R8 ont les significations
précitées, a et e = 0, b, c et d = 1 et A1 représente
soit un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, soit un groupement dialcoxy phosphinyle
de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy; sur la camphoroquinone de
formule (5):
(5)
<IMG>
- soit l'on condense un composé de formule (7):
<IMG> (7)

dans laquelle R1 et R4 ont les significations précitées.
a = 0, b = 1, et A représente on bien un groupe oxo, ou
bien un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique
ou inorganique, ou
un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy; sur un composé de formule (8):
<IMG> (8)
dans laquelle R5 et R8 ont les significations précitées,
d = 1, e = 0, et B, différent de A1 représente ou bien
un groupe oxo, ou bien un groupement triarylphosphonium
de formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, ou
un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy.
51

18. Procédé pour la préparation de composés répon-
dant à la formule générale (V)
<IMG> (V)
dans laquelle:
- les radicaux R1 à R7 représentent un atome
d'hydrogène ou un radical méthyle,
et R8 représente le radical - ? - OR15, R15
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle
ou un radical hydroxyalkyle inférieur, caractérisé par
le fait que:
- soit l'on effectue une condensation aldolique d'un
composé de formule (1):
<IMG> (1)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les
signicifations précitées, a, c et e = 1, et b et d = 0;
sur le camphre de formule (2)
(2)
<IMG>
52

- soit l'on condense un composé de formule (6):
<IMG>
(6)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les
significations précitées, a, c et e = 1, b et d = 0 et
A1 représente soit un groupement triarylphosphonium
de formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, soit un groupement dialcoxy phosphinyle de
formule
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy; sur la camphoroquinone de
formule (5):
<IMG>
(5)
- soit l'on condense un composé de formule (7):
<IMG>
(7)
53

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significa-
tions précitées, a = 1 , b = 0 , et A représente ou
bien un groupe oxo, ou bien un groupement triarylphosphonium
de formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, ou
un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy; sur un composé de formule (8)
<IMG>
(8)
dans laquelle R5, R6, R7 et R8 ont les significations pré-
citées, e = 1, d = 0, et B, différent de A, repré-
sente ou bien un groupe oxo, ou bien un groupement
triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, ou
un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy;
54

- soit l'on condense un composé de formule (13)
<IMG>
(13)
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les signifi-
cations précitées, a et c = 1, b et d = 0, et A
représente ou bien un groupe oxo, ou bien un groupe-
ment triarylphosphonium de formule:

- P [X]3 ?Y?
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, ou
un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy; sur un composé de formule (14)
<IMG> (14)
dans laquelle R7 et R8 ont les significations précitées,
et B, différent de A, représente ou bien un groupe oxo,
ou bien un groupement triarylphosphonium de formule:
- P [X]3 ?Y?3
X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, ou
un groupement dialcoxy phosphinyle de formule:
- ? [Z]2
Z étant un radical alcoxy.
19. Procédé pour la préparation de l'[ethoxycar-
bonyl-4-méthyl-3-butadiène-1E,3E]-yl-4' benzylidène-3E-
camphre, caractérisé par le fait que l'on condense le
benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' sur le cis-éthoxy-
carbonyl-3 méthyl-3 propèn-2-yl phosphonate de diéthyle
et obtient le composé cherché que l'on isole.
56

20. Procédé pour la préparation de l'[éthoxy-
carbonyl-4-méthyl-3 butadiène-1E,3Z]-yl-4' benzylidène-3E
camphre, caractérisé par le fait que l'on condense le
benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' sur le trans-éthoxy-
carbonyl-3 méthyl-2 propèn-2 yl phosphonate de diéthyle
et obtient le composé cherché que l'on isole.
21. Procédé pour la préparation de l'[éthoxy-
carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-1E-3E]-yl-3' benzylidène-
3E camphre, caractérisé par le fait que l'on condense le
benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-3' sur l'éthoxycar-
bonyl-3 méthyl-2 propèn-2-yl phosphonate de diéthyle et
obtient le composé cherché que l'on isole.
22. Procédé pour la préparation de l'[éthoxycar-
bonyl-4 butadiène 1E, 3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense le benzylidène-3
-camphre carbaldéhyde-4' sur le phosphono-4 crotonate de
triéthyle et obtient le composé cherché que l'on isole.
23. Procédé pour la préparation de 1'[ethoxycar-
bonyl-3 méthyl-4-butadiène-1E-3E]-yl-4'-benzylidène-3E
camphre, caractérisé par le fait que l'on condense
un composé de formule:
<IMG>
sur le phosphono-2-propionate de triéthyle et obtient le
composé cherché que l'on isole.
57

24. Procédé pour la préparation de l'[octadécyl
oxy carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-1E,3E]-yl-4'-
benzylidène-3E camphre, caractérisé par le fait que
l'on condense le benzylidène-3 camphre carbaldéhyde 4' sur le
cis- éthoxy carbonyl-3 méthyl-2 propèn-2-yl phosphonate
de diéthyle, obtient l'[éthoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadiè-
ne-1E,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre que l'on soumet à
une hydrolyse, obtient le [carboxy-4 méthyl-3 butadiène-
1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre que l'on condense
sur l'octadécanol-1 pour obtenir le composé cherche que
l'on isole.
25. Procédé pour la préparation de l'[éthoxy-
carbonyl-4 méthyl-1 butadiène-1E, 3E] yl-4'-benzylidène-
3E-camphre, caractérisé par le fait que l'on condense
l'acétyl-4' benzylidène-3-camphre sur le phosphono-4
crotonate de triéthyle et obtient le composé cherché
que l'on isole.
26. Procédé pour la préparation de l'[éthoxy-
carbonyl-4 méthyl-2 butadiène-1E, 3E]-yl-4'- benzylidène-
3E-camphre, caractérisé par le fait que l'on condense
le composé de formule:
<IMG>
sur le phosphonoacétate de triéthyle et obtient le composé
cherché que l'on isole.
58

27. Procédé pour la préparation du [carboxy-4
méthyl-2 butadiène-1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-3E-camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense le composé
de formule:
<IMG>
sur le phosphonoacétate de triéthyle, obtient l'[éthoxy-
carbonyl-4 méthyl-2 butadiène-1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-
3E-camphre que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir
le composé cherché que l'on isole.
28. Procédé pour la préparation du [carboxy-4
butadiène-1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-3E-camphre, caractérisé
par le fait que l'on condense le benzylidène-3-camphre
carbaldéhyde-4' sur le phosphono-4 crotonate de triéthyle,
obtient 1'[ethoxycarbonyl-4 butadiène-1E, 3E]-yl-4'-
benzylidène-3E-camphre que l'on soumet à une hydrolyse pour
obtenir le produit cherché que l'on isole.
29. Procédé pour la préparation du [carboxy-4
méthyl-3-butadiène-1E,3E]-yl-4' benzylidène-3E-camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense le benzylidène-
3 -camphre carbaldéhyde-4' sur le cis-éthoxycarbonyl-3
méthyl-2 propèn-2-yl phosphonate de diéthyle, obtient
l'[éthoxycarbonyl-3 méthyl-3-butadiène-1E, 3E]-yl-4'
benzylidène-3E-camphre que l'on soumet à une hydrolyse
pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
30. Procédé pour la préparation du [carboxy-4
méthyl-3-butadiène-1E, 3E]-yl-3' benzylidène-3E-camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense le benzylidène-
3-camphre carbaldéhyde-3' sur le cis-éthoxycarbonyl-3-
59

méthyl-2 propèn-2-yl phosphonate de diéthyle, obtient
l'[éthoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadiène-1E, 3E]-yl-3'
benzylidène-3E-camphre que l'on soumet à une hydrolyse
pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
31. Procédé pour la préparation du [carboxy-4
méthyl-3 butadiène-1E, 3Z]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense le benzylidène-
3-camphre carbaldéhyde-4' sur le trans-éthoxycarbonyl-3
méthyl-2 propèn-2-yl phosphonate de diéthyle, obtient
l'[éthoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadiène-1E, 3Z]-yl-4'-
benzylidène-3E-camphre que l'on soumet à une hydrolyse
pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
32. Procédé pour la préparation du [carboxy-4
méthyl-1 butadiène-1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense l'acétyl-4'
benzylidène-3-camphre sur le phosphono-4 crotonate de
triéthyle, obtient l'[éthoxycarbonyl-4 méthyl-1 butadiène-
1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-3E-camphre que l'on soumet à
une hydrolyse pour obtenir le composé cherché que l'on
isole.
33. Procédé pour la préparation du [carboxy-4
méthyl-4 butadiène-1E, 3E]-yl-4' benzylidène-3E-camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense le composé
de formule
<IMG>
sur le phosphono-2-propionate de triéthyle, obtient
l'[éthoxycarbonyl-4 méthyl-4 butadiène-1E, 3E]-yl-4'-
benzylidène-3E-camphre que l'on soumet à une hydrolyse
pour obtenir le composé cherché que l'on isole.

34. Procédé pour la préparation du [N-éthylcarbamyl-
4 méthyl-3 butadiène-1E,3E]-yl-4'-benzylidène-3E-camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense le benzylidène-
3-camphre carbaldéhyde-4' sur le cis-éthoxycarbonyl-3
méthyl-2 propèn-2-yl phosphonate de diéthyle, obtient
l'[éthoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadiène-1E, 3E]-yl-4' -
benzylidène-3E-camphre que l'on soumet à une hydrolyse
pour obtenir le [carboxy-4 méthyl-3 butadiène-1E, 3E]-
yl-4'-benzylidène-3E-camphre, fait réagir avec le trichlo-
rure de phosphore et ensuite condense sur l'éthylamine
pour obtenir le composé cherche que l'on isole.
35. Procédé pour la préparation du [pipéridylcar-
bonyl-4 méthyl-3 butadiène-1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-3E-
camphre, caractérisé par le fait que l'on condense le
benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' sur le cis-éthoxy-
carbonyl-3 méthyl-2 propèn-2-yl phosphonate de diéthyle,
obtient l'[éthoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadiène-1E, 3E]-
yl-4'-benzylidène-3E-camphre que l'on soumet à une hydrolyse
pour obtenir le [carboxy-4 méthyl-3 butadiène-1E, 3E]-yl-
4' benzylidène-3E-camphre, et fait réagir avec le trichlorure
de phosphore et ensuite condense sur la pipéridine pour
obtenir le composé cherche que l'on isole.
36. Procédé pour la préparation du [N-p-hydroxy-
phényl carbamyl-4 méthyl-3 butadiène-1E, 3E]-yl-4'-
benzylidène-3E-camphre, caractérisé par le fait que l'on
condense le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' sur le
cis-éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 propèn-2-yl phosphonate de
diéthyle, obtient l'[éthoxycarbonyl-4 méthyl-3 butadiène-
1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-3E-camphre que l'on soumet à
une hydrolyse pour obtenir le [carboxy-4-méthyl-3
butadiène-1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre, fait
réagir avec le chlorure de thionyle et ensuite condense
sur le para aminophénol pour obtenir le composé cherché
que l'on isole.
61

37. Procédé pour la préparation du [N-hydroxy-2
éthyl carbamyl-4 méthyl-3 butadiène-1E, 3E]-yl-4'-
benzylidène-3E-camphre, caractérisé par le fait que
l'on condense le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4'
sur le cis-éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 propèn-2-yl
phosphonate de diéthyle, obtient l'[éthoxycarbonyl-4
méthyl-3 butadiène-1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-3E-camphre
que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir le [carboxy-
4 méthyl-3 butadiène-1E, 3E]-yl-4'-benzylidène-3E-camphre, et
fait réagir avec la mono éthanolamine pour obtenir le
composé cherché que l'on isole.
38. Procédé pour la préparation du [méthoxy-
carbonyl-4'-phényl-3-méthyl-2 propène-2E]-ylidène-3E-
camphre, caractérisé par le fait que l'on condense la
méthoxycarbonyl-4-.alpha.-méthyl cinnamaldéhyde sur le camphre
et obtient le composé cherché que l'on isole.
39. Procédé pour la préparation du [p-tolyl-3-
méthyl-2-propène-2E]-ylidène-3E-camphre, caractérisé par
le fait que l'on condense la diméthyl-4-.alpha.-cinnamaldéhyde
sur le camphre et obtient le composé cherche que l'on
isole.
40. Procédé pour la préparation du [p-tolyl-3
méthyl-1-propène-2E]-ylidène-3E-camphre, caractérisé par
le fait que l'on condense la méthyl-4 benzalacétone sur
le camphre et obtient le composé cherche que l'on isole.
41. Procédé pour la préparation du [carboxy-4'-
phényl-3-méthyl-2 propène-2E]-ylidène-3E- camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense la méthoxycar-
bonyl-4-.alpha.-méthyl cinnamaldéhyde sur le camphre, obtient
le [méthoxycarbonyl-4'-phényl-3-méthyl-2-propène-2E]-
ylidène-3E-camphre que l'on soumet à une hydrolyse pour
obtenir le composé cherché que l'on isole.
62

42. Procédé pour la préparation de l'[éthoxy-
carbonyl-4'-phényl-2-éthène-1E]-yl-4'-benzylidène-3E-
camphre, caractérisé par le fait que l'on condense le
benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' sur l'éthoxy-
carbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle et obtient le
composé cherché que l'on isole.
43. Procédé pour la préparation de l'[éthoxy-
carbonyl-3'-phényl-2-éthène-1E]-yl-4'-benzylidène-3E-
camphre, caractérisé par le fait que l'on condense le
benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' sur l'éthoxycarbonyl-
3-benzylphosphonate de diéthyle et obtient le composé
cherché que l'on isole.
44. Procédé pour la préparation de l'[éthoxy-
carbonyl-4'-phényl-2-méthyl-2-éthène-1E]-yl-4'-benzyli-
dène-3E-camphre, caractérisé par le fait que l'on condense
le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' sur l'éthoxy-
carbonyl-4-phényléthylphosphonate de diéthyle et obtient
le composé cherché que l'on isole.
45. Procédé pour la préparation de l'[éthoxycar-
bonyl-4'-phényl-2-méthyl-1-éthène-1E]-yl-4'-benzylidène-
3E-camphre, caractérisé par le fait que l'on condense
l'acéty1-4'-benzylidène-3-camphre sur l'éthoxycarbonyl-4-
benzylphosphonate de diéthyle et obtient le composé
cherché que l'on isole.
46. Procédé pour la préparation du [carboxy-4'-
phényl-2-méthyl-1-éthène-1E]-yl-4'-benzylidène-3E-camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense l'acétyl-4'-
benzylidène-3-camphre sur l'éthoxycarbonyl-4-benzylphos-
phonate de diéthyle, obtient l'[éthoxycarbonyl-4'-
phényl-2-méthyl-1-éthène-1E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre
que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir le composé
cherché que l'on isole.
63

47. Procédé pour la préparation du [carboxy-4'-
phényl-2-éthène-1E]-yl-4'-benzylidène-3E-camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense le benzylidène-3-
camphre carbaldéhyde-4' sur l'éthoxycarbonyl-4-benzyl-
phosphonate de diéthyle, obtient l'[éthoxycarbonyl-4'-
phényl-2-éthène-1E]-yl-4'-benzylidène -3E-camphre que
l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir le composé
cherché que l'on isole.
48. Procédé pour la préparation du [carboxy-4'-
phényl-2-méthyl-2-éthène-1E]-yl-4'-benzylidène-3E-camphre,
caractérisé par le fait que l'on condense le benzylidène-3-
camphre carbaldéhyde-4' sur l'éthoxycarbonyl-4-phényléthyl-
phosphonate de diéthyle, obtient l'[éthoxycarbonyl-4'-phényl-
2-méthyl-2-éthène-1E]-yl-4'-benzylidène-3E- camphre que
l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir le composé cherché
que l'on isole.
49. Procédé pour la préparation du [diméthyl-2,6-
méthoxy carbonyl-7-heptatriène 2E, 4E, 6E]-ylidène-3E-
camphre, caractérisé par le fait que l'on condense un
composé de formule:
<IMG>
dans laquelle A1 représente soit un groupement triaryl-
phosphonium de formule - P [X]3 ?Y? , X étant un
aryle et Y un anion d'un acide organique ou inorganique,
64

soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule
- ? [Z]2, z étant un alcoxy; sur la camphoroquinone et
obtient le composé cherché que l'on isole.

50. Composés dérivés de camphre, caractérisés par
le fait qu'ils correspondent à la formule générale (I):
<IMG>
(I)
dans laquelle:
- R1 à R7 représentent un atome d'hydrogène, un radical
alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle,
- R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical aryle
(non-substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un grou-
pement hydroxyle, nitro, alcoxy inférieur ou amino), un
radical -C?N, un radical oxazolinyle ou un radical cor-
respondant à l'une des formule suivantes:
(i) <IMG>
(ii) <IMG>
dans lesquelles:
- R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
inférieur ou le radical -OR14,
66

- R10 représente le radical <IMG> ou le radical -OR14,
- R11 représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle inférieur, le radical -OR15 ou le radical
<IMG> p étant 0, 1, 2 ou 3, r' et r", identiques
ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical
alcényle, un radical cycloalkyle, un radical aryle (non-substi-
tué ou substitué par un atome d'halogène ou un groupement
hydroxyle, nitro, alcoxy inférieur ou amino), un radical
aralkyle ou pris ensemble forment un hétérocycle choisi dans
le groupe comprenant les radicaux pipéridino, pipérazino,
morpholino ou pyrrolidino,ou r' représente un atome d'hydro-
gène et r" représente un reste d'amino-acide ou de
glucosamine.
- R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical alcanoyle, un radical cycloalkyle ou un
radical alcényle,
- R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, cycloalkyle,
alcényle, aryle, aryle substitué par un atome d'halogène ou
un groupement hydroxyle, nitro, alcoxy inférieur ou amino,
aralkyle (non-substitué ou substitué par une fonction
hydroxyle, un groupement alcoxy ou un ammonium quaternaire)
ou un reste d'un sucre,
- a,b,c,d et e représentent 0 ou 1, étant entendu d'une
part que lorsque b et/ou d = 1, a + b + c + d + e ? 2 et
d'autre part que lorsque b et d = 0, a + c + e = 3,
et les isomères géométriques et optiques desdits
composés de formule (I) ainsi que leurs sels,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels:
67

1) a + b + c + e = 0 et d = 1
2) a + b + c = 0, d = 1 et e = 1 lorsque R8 représente
<IMG> et -?-R11
et 3) a + b + e = 0, c = 1 et d = 1 lorsque R1, R4 et R5
représentent un atome d'hydrogène et R8 représente un atome
d'hydrogène, -CH3 ou -OCH3.
51. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical alkyle a de 1 à 20 atomes
de carbone.
52. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que les radicaux alkyles sont choisis dans
le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, propyle,
éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
53. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical alcoxy est un radical ayant
de 1 à 4 atomes de carbone.
54. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical alcoxy est un radical
choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthoxy,
éthoxy et isopropoxy.
55. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical aryle est le radical
phényle non-substitué ou substitué par un atome d'halogène
ou un groupement hydroxyle, nitro, alcoxy inférieur ou
amino.
56. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical alcényle a de 2 à 18 atomes
68

de carbone.
57. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical alcényle est choisi dans le
groupe comprenant les radicaux propényle, butényle et
isopentényle.
58. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical
cyclopentyle ou cyclohexyle.
59. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical hydroxyalkyle inférieur a 2
ou 3 atomes de carbone.
60. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical hydroxyalkyle inférieur est
choisi dans le groupe constitué apr les radicaux 2-hydroxy-
éthyle et 2-hydroxypropyle.
61. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical aralkyle est le radical
benzyle ou le radical phénéthyle, non-substitués ou substi-
tués par une fonction hydroxyle, un groupement alcoxy ou
ammonium quaternaire.
62. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que le radical alcanoyle est un radical
acétyle ou propionyle.
69

63. Composés selon la revendication 50, caracté-
risés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble
forment un radical pipéridino.
64. Composés caractérisés par le fait qu'ils
correspondent à la formule générale suivante:
<IMG> (II)
dans laquelle:
- X1 est en position méta ou para du noyau aroma-
tique,
- R1 représente un atome d'hydrogène,
- R4 à R7 représentent un atome d'hydrogène ou
un radical méthyle,
et R8 représente soit le radical : -?-OR15, R15
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un
radical mono ou poly hydroxyalkyle, soit le radical :
<IMG> , r' représentant un atome d'hydrogène et r"
représentant un radical alkyle inférieur, un radical mono
ou poly hydroxyalkyle, un radical phényle, un radical
phényle substitué par un hydroxyle ou r' et r" pris ensem-
ble forment un cycle pipéridine.

65. Composés caractérisés par le fait qu'ils
correspondent à la formule générale suivante:
<IMG> (III)
dans laquelle:
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical
méthyle,
- R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou
un radical méthyle,
et R8 représente -CH3 lorsqu'au moins un des
radicaux R1, R4 ou R5 représente un radical alkyle ou R8
représente un radical alkyle ayant de 2 à 6 atomes de car-
bone ou encore le radical -?-OR15, R15 représentant un atome
d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle
inférieur,
- R8 étant en position para du noyau aromatique.
66. Composés caractérisés par le fait qu'ils
correspondent à la formule générale suivante:
<IMG> (IV)
71

dans laquelle:
- R1 représente un atome d'hydrogène,
- R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou
un radical méthyle,
et R8 représente un radical -?-OR15, R15 repré-
sentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un
radical hydroxyalkyle inférieur,
- R8 et X étant en position méta ou para du noyau
aromatique,
67. Composés caractérisés par le fait qu'ils
correspondent à la formule générale suivante:
<IMG> (V)
dans laquelle:
- les radicaux R1 à R7 représentent un atome
d'hydrogène ou un radical méthyle,
et R8 représente le radical -?-OR15, R15 repré-
sentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un
radical hydroxyalkyle inférieur,
68. [éthoxy carbonyl-4 méthyl-3 -butadiène -
1E, 3E] - yl - 4' benzylidène-3E camphre.
72

69. [éthoxy carbonyl-4 méthyl-3-butadiène-1E,3Z]
- yl - 4' benzylidène - 3E camphre.
70. [éthoxy carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-
1E,3E]- yl - 3' benzylidène - 3E camphre.
71. [éthoxy carbonyl-4 -butadiène - 1E,3E] - yl -
4' benzylidène-3E camphre.
72. [éthoxy carbonyl-4 méthyl-4 -butadiène -
1E,3E] - yl - 4' -benzylidène-3E camphre.
73. [octadécyl oxy carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-
1E, 3E] - yl - 4' -benzylidène-3E camphre.
74. [éthoxy carbonyl-4 méthyl-1 -butadiène -
1E, 3E] - yl - 4' - benzylidène-3E camphre.
75. [éthoxy carbonyl-4 méthyl-2-butadiène -
1E, 3E] - yl - 4' -benzylidène-3E camphre.
73

76. [carboxy-4 méthyl-2 -butadiène - 1E, 3E]-
yl - 4' -benzylidène-3E camphre.
77. [carboxy-4 -butadiène - 1E,3E] - yl - 4' -
benzylidène-3E camphre.
78. [carboxy-4 méthyl-3 -butadiène - 1E,3E] - yl
- 4' -benzylidène-3E camphre.
79. [carboxy-4 méthyl-3 -butadiène - 1E,3E] -
yl - 3' -benzylidène-3E camphre.
80. [carboxy-4 méthyl-3 -butadiène -1E,3Z] -
yl - 4' -benzylidène-3E camphre,
81. [carboxy-4 méthyl-1 -butadiène - 1E,3E] -
yl - 4' -benzylidène-3E camphre.
82. [carboxy-4 méthyl-4 -butadiène -1E, 3E] -
yl - 4' -benzylidène-3E camphre.
74

83. [N-éthyl carbamyl-4 méthyl-3 butadiène -
1E, 3E] - yl - 4' benzylidène-3E camphre
84. [Pipéridyl carbonyl-4 méthyl-3 butadiène -
1E, 3E]- yl - 4' benzylidène - 3E camphre.
85. [N-p-hydroxy phényl carbamyl - 4 méthyl - 3
butadiène-1E, 3E] - yl - 4' benzylidène - 3E camphre.
86. [N-hydroxy-2 éthyl carbamyl -4 méthyl- 3
butadiène-1E, 3E] - yl - 4' benzylidène - 3E camphre.
87. [méthoxy carbonyl-4'-phényl-3-méthyl-2-
propène-2E]-ylidène-3E camphre.
88. [p-tolyl-3-méthyl-2-propène-2E]-ylidène-3E
camphre.
89. [p-tolyl-3-méthyl-1-propène-2E]-ylidène-3E
camphre.
90. [carboxy-4'-phényl-3-méthyl-2-propène-2E] -
ylidène-3E camphre.

91. [éthoxy carbonyl-4'-phenyl-2 éthène-1E] -
yl-4'-benzylidène-3E camphre.
92. [éthoxy carbonyl-3'-phényl-2 éthène-1E] -
yl-4'-benzylidène-3E camphre.
93. [éthoxy carbonyl-4'-phenyl-2-méthyl-2
éthène-1E] - yl-4'-benzylidène-3E camphre.
94. [éthoxy carbonyl-4'-phényl-2-méthyl-1-
éthène-1E] - yl-4'-benzylidène-3E camphre.
95. [carboxy-4'-phényl-2-méthyl-1-éthène-1E] -
yl-4'-benzylidène-3E camphre.
96. [carboxy-4'-phényl-2-éthène-1E] - yl-4' -
benzylidène-3E camphre.
97. [carboxy-4'-phényl-2-méthyl-2-éthène-1E] -
yl-4'-benzylidène-3E camphre.
76

98. [diméthyl-2,6 méthoxy carbonyl 7-heptatriène
2E,4E,6E] -ylidène-3E camphre.
77

Description

-- 1 --
La présente invention a pour objet de nouveaux
dérivés insatures du camphre, leurs procédés de préparation
et leurs applications dans les domaines pharmaceutique et
cosmétique.
Les nouveaux dérivés insaturés du camphre selon
l'invention se sont avérés présenter une activité dans le
traitement topique et systémique de l'acné, du psoriasis, et
d'autres dermatoses ou infections dermatologiques
inflammatoires et allergiques ainsi qu'une activité anti-
tumorale.
Par ailleurs, ils trouvent également une
applicat:ion dans le traitement des atopies cutanées et
respiratoires.
Les dérivés insaturés du camphre selon l'invention
peuvent être représentés par la formule générale suivante:
~ R8
(I)
dans laquelle:
- R1 à R7 représen-tent un atome d'hydrogène, un radical
alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle,
- R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical aryle
(éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un grou-
pement hydroxy:Le, nitro, alcoxy inférieur ou amino~, un
radical -C_N, un radical oxazolinyle ou un radical cor-
B~ ~

respondant à l'une des formule suivantes:
(i) -CH - Rlo
R9
(ii) -C - R 1
o
dans lesquelles:
- Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
inférieur ou le radical -OR.
14
- Rlo représente le radical -N \ ou le radical -OR14,
- Rll représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle inférieur, le radical -OR15 ou le radical
/ r'
-(CH2)p-N \ p etant 0, 1, 2 ou 3, r' et r", identiques
r"
ou différents, representant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical
alcényle, un radical cycloalkyle, un radical aryle(éventuel-
: lement substitué par un atome d'halogène ou un groupement
hydroxyle, nitro, alcoxy inférieur ou amino~,un radical
aralkyle ou pris ensemble forment un hétérocycle choisi dans
le groupe comprenant les radicaux pipéridino, pipérazino,morpholino ou pyrrolidino ou r' représente un atome d'hydro-
gène et r" représente un reste d'amino-acide, ou de
glucosamine,
- Rl4 représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical alcanoyle, un radical cycloalkyle ou un
radical alcényle,
- Rl5 représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle, un radical mono ou poly hydroxyalkyle, cycloalkyle,
alcényle, aryle, aryle substitué par un atome d'halogène ou
,. ..

lZ4~ X
- 2~ -
un groupemen-t hydroxyle, nitro, alcoxy inEérieur ou amino,
aralkyle éventuellement substitué par une fonction
hydroxyle, un groupement alcoxy ou un ammonium quaternaire,
- ou un reste d'un sucre,
- a,b,c,d et e représentent 0 ou 1, étan-t entendu d'une
part que lorsque b et/ou d = 1, a -~ b -~ c + d -~ e ~ 2 et
d'autre part que lorsque b et d = 0, a + c + e = 3,
et les isomères géométriques e-t optiques desdits
composés de formule (I) ainsi que leurs sels,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels:
l) a + b + c + e = 0 et d = 1
2) a + b + c = 0, d = 1 et e = 1 lorsque R8 représente
-CH-R1o et -ICI R11
Rg O
et 3) a + b -~ e = 0, c = 1 et d = 1 lorsque R1, R4 et R5
représentent un atome d'hydrogène et R8 représente un atome
d'hydrogène, -CH3 ou -OCH3.
Par radical alkyle on doit entendre selon
l'invention les radicaux ayant de 1 à 20 atomes de carbone
notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, ét~yl-2
hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, octadécyle.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les
radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les
radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et
tertiobutyle.
Lorsque les radicaux R1 à R7 représentent un
radical alkyle inférieur, celui-ci est de préférence un
radical méthyle.
Le radical alcoxy inférieur est un radical ayant
de 1 à 4 atomes de carbone notamment un radical méthoxy,
éthoxy ou isopropoxy.
Par radical aryle, on doit en-tendre un radical
phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène -tel
qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle ou

1~'7~
- 2b -
un ~roupement nitro, alcoxy inférieur ou amino.
Par radical alcényle, on doit entendre un radical
ayant de 2 à 1~3 atomes de carbone, notamment les radicaux
propényle, butényle et isopentényle.
5Par radical cycloalkyle, on doit entendre un
radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Par radical mono hydroxyalkyle on doit entendre
les radicaux ayant 2 ou 3 atomes de carbone notamment les
radicaux 2-hydroxyéthyle et 2-hydroxypropyle.
J

`` ~L2~ Z
-- 3
Par radical polyhydroxyallcyle, on doit entendre un
radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes
hydroxyles tels que le 2,3 dihydroxypropyle, le 2,3,4-trihy-
droxypropyle et le 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle.
Comme radical aralkyle on peut mentionner le
radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle, éventuelle-
ment substitué par une fonction hydroxyle, un groupement
alcoxy ou ammonium quaternaire.
Lorsque le radical R14 représente un radical
alcanoyle, celui-ci est de préférence un radical acétyle ou
propionyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble
forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical
pipéridino.
Par l'expression "reste d'un sucre", on doit
entendre un radical dérivant d'un sucre tel que le glucose,
le mannitol ou le pentaérythritol.
Lorsque les composés selon l'invention se
présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels
d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine
organique lo~squ'ils comportent au moins une fonction acide
libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique
notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates
lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Parmi les dérivés insaturés du camphre
particulièrement préférés selon l'invention, on peut
mentionner ceux correspondant aux formules générales
suivantes:
A)
R R
~ ~II)
f~

7~L~2
- 3a -
dans laquelle:
- X es-t en position méta ou para du noyau
aromatique,
- R1 représente un atome d'hydrogène,
- R4 à R7 représentent un atome d'hydrogène ou un
radical méthyle,
et - R8 représente soit le radical : -C-OR15, R15
représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un
radical mono ou poly hydroxyalkyle, soit le radical:
- C - N ~ , r' représentant un atome d'hydrogène et .r"
représentant un radical alkyle, un radical mono ou
polyhydroxyalkyle, un radical phényle, un radical phényle
substitué par un hydroxyle ou r' et r" pris ensemble forment
un cycle piperidine.
,~_
,

7~
- 4 -
B)
~ ~ R 8
Rl R5
(III)
dans laquelle :
- Rl represente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
- R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical methyle,
et - R8 represente -CH3 lorsqu'au moins un des radicaux Rl, R4 ou R5
represente un radical alkyle ou R8 represente un radical alkyle ayant de 2 à
ll
6 atomes de carbone ou le radical - C - OR15, R15 representant un atome d'hydro-gène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inferieur, R8 etant en
position para du noyau aromatique.
C~
(IV)
dans laquelle :
- Rl represente un atome d'hydrogène,
- R4 et R5 representent un atome d'hydrogène ou un radical methyle,
et - R8 represente ~m radical -C-OR15, R15 representant un atome
d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inferieur,
R8 et X etant en position meta ou para du noyau aromatique.
D)
R R3 ~, R,
(V)

1~'1'7~
-- 5 --
dans laquelle :
- les radic~ux Rl à R7 représentent un atome d'hydro~ène ou un
radical methyle, 1
- R8 représente le radical -C-OR15,
R15 représentant un atome d'hydrogène~ un radical alkyle ou un
radical hydroxyalkyle inférieur.
Parmi les composés préférés de formule (II) on peut citer les
suivants :
~éthoxy carbonyl-4 méthyl-3 --butadiène - lE, 3E~ - yl - 4' benzy~idene-3E
Camphre,
~éthoxy carbonyl-4 methyl-3-butadiène-lE,3Z] - yl 4' benzylidène - 3E camphre.
Cethoxy carbonyl-4 methyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-3' benzylidene - 3E camphre
[ethoxy carbonyl-4 -butadiène - lE,3E~ - yl 4' benzylidène-3E camphre.
[ethoxy carbonyl-4 méthyl-4 -butadiène - lE,3E] - yl - 4' -benzylidène-3E camphre,
toctadécyl oxy carbonyl-4 methyl-3 butadiène-lE, 3E~ -yl-4'-benzylidene-3E camphre
[ethoxy carbonyl -4 methyl-l butadiène - lE~3E] -yl - 4' -benzylidène-3E Camphre.
~ethoxy carbonyl-4 methyl-2-butadiène - lE,3E] - yl 4' -benzylidène-3E Camphre,
~carboxy-4 -methyl-2 -butadiène - lE,3E] - yl - 4' -benzylidène-3E Camphre,
~carboxy-4 -butadiene - lE,3E~ - yl - 4' -benzylidene-3E Camphre,
~carboxy-4 méthyl-3 -butadiene - lE,3E~ - yl - 4' benzylidene-3E Camphre,
[carboxy-4 méthyl-3 -butadiene - lE,3E] yl - 3' benzylidene-3E Camphre,
~arboxy-4 methyl-3 -butadiene - lE,3Z] - yl - 4' -benzylidene-3E Camphre,
Ccarboxy-4 methyl-l -butadiene - lE,3E~ - yl - 4' benzylidene-3E Camphre~
rcarboxy-4 methyl - 4 butadiene - 1 E, 3E~ -yl - 4' benzylidene-3E Camphre.
rN-ethyl carbamyl - 4 méthyl-3 butadiene - lE, 3E~ - yl-4' benzylidene - 3E
Camphre,
rPipéridyl carbonyl -4 méthyl-3 butadiene - lE, 3E] - yl - 4' benzylidene - 3E
Camphre,
rN-p-hydroxy phényl carbamyl - 4 methyl - 3 butadiene-lE, 3E~ - yl - 4'
benzylidene - 3E Camphre.
; ~N-hydroxy-2 ethyl carbamyl - 4 methyl - 3 butadiene-lE, 3E] - yl - 4'
benzylidene - 3E Camphre.
Parmi les composes preférés de formule (III) on peut en particulier
; mentionner les suivants : `
~methoxy carbonyl-4'-phényl-3-méthyl-2-propene-2E~-ylidene-3E ca~phre
~p-tolyl-3-methyl-2-propene-2E~ -ylidene-3E camphre
~p-tolyl-3-méthyi-1-propène-2E~ -ylidene-3E camphre
~carboxy-4'-phényl-3-méthyl-2-propene-2E~ -ylidene-3E camphre.

- 6 ~ 2
Parmi les composés de formule (IV) on peut en part~culier mentionner
les suivants :
~ethoxy carbonyl-4'-phényl-2 éthène-lE] - vl-4'-benzylidène-3E camphre,
~éthoxy carbonyl-3'-phényl-2 éthene-lE~ - yl-4'-ben~ylidène~3E camphre,
~ éthoxy carbonyl-4'-phényl-2-methyl-2 éthène-lE~ - yl-4~-benzylidene-3E
camphre
~éthoxy carbonyl-4~-phényl-2-méthyl-l-ethène-lE] - yl-4'-benzylidène-3E
camphre
~carboxy-4~-phényl-2-méthyl-l-éthène-lE] - yl-4'-benzylidène-3E camphre
rcarboxy-4'-phényl~2-ethène-lE~ - yl-4l--benzylidène-3E camphre
arboxy-4l-phenyl-2-methyl-2-éthène-lE] - yl-4'-benzylidène-3E camphre.
Parmi les composé5 de for~u~e (V) on peut en particulier mentionner
le sulvant :
i E imethyl-2,6 methoxy carbonyl 7-heptatriene 2E,4E9~E~ -ylidène-3E camphre.
L'inventi~ concerne egalement diverses methodes de synthèse pou-
vant être envisagées pour l'obtention des composes de formule (I); ces methodes
etant les suivantes:
A - Premiere methode
Cette methode consiste à effectuer une condensation aldolique
classique d'un composé de formule (l) sur le camphre (2) d'origine naturelle ou
synthetique.
t
(2)
Selon cette methode, les differents radicaux du ccmpose de formule
(1) peuvent prendre les significations donnees ci-dessus pour la formule
j generale (I), R8 ne pouvant cependant representer - C - P~ll, Rll representant
un atome d'hydrogène, un alkyle ou le radical -(CH2)p ~'r~ lorsque p ~ 0~
La condensation aldolique peut être effectuee dans un solvant
protique ou aprotique en presence d'une base organique tel qu'un alcoolate
I alcalin ou d'une base minera~ tel qu'un amidure ou un hydrure- alcalin, ou un
hydroxyde de metal alcalin ou alcalino-terreux. Cette methode est tout
particulièrement appropriee pour la synthèse des composes de formule (III~.

'7~
~ 7 _
Les composés de formule (1) dans lesquels a ~ b + e = 0, ct
c et d = 1 peu~ent etre préparés selon des méthodes connues par exemple par
condensation aldolique d'un composé de formule (3) sur un composé de formule
(4) selon le schéma réactionnel suivant :
~ ~ 8
(3) ~4)
Cette condensation aldoli~ue peut 2tre effectuée dans les ~nemes
conditions que celles décrites ci-dessus.
B - Deuxième méthode
Cette méthode consiste è condenser sur la camphoroquinone (5) (de
configuration d ou 1 ou sous forme d'un mélange d'isomères d + 1) un_composé
de formule (6~.
~ ~ Al ~ ~ ~ }
(5)
Selon cette méthode les différents radicaux du composé de formule (6)
peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale
(I), R8 ne pouvant représenter -C~-Rll, Rll représentant un atome d'hydrogène~
un alkyle ou le radical -(CH2)p N~r-~ lorsque p ~ 0.
A représente soit un groupement triarylphosphonium de formule :
- P [Xl 3~ Y~, X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou
inorganique, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule ~ 2
O
~`étant un alcoxY.

~'71~
Lorsque Al représente - ~ Lx~ 3 Y , la condens~tion avec la
camphoroquinone (5) est effectuéc en présence d'un alcoolate de méta~ alcalin,
tel que le méthylate de sodium ou en présence d'un oxyde d'alcoylène
éventuelleme~t substitué par un groupe alcoyle éventuellement dans un solvant
tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de
réaction est comprise entre la tempéraeure ambiante et la température
d~ebullitio~ du melange reactionnei.
Lorsque Al represente ~ ~ 2 la condensation avec la camphoroquinone
est effectuée en présence d'une base et de préference en presence d'un solvant
organique inerte par exemple au moyen d'hydrure de Na dzns du benzène, du
toluène, du dimethylformamide ou du tetrahydrofuranne, du dioxane ou du
dimethoxy_1,2 ethane ou ega~ement au moyen d'un alcoolate, par exemple au
moyen de methylate de Na dans le methanol, dans un intervalle de temperature
compris entre 0C et le point d'ebullition du melange réactionnel. La
condensation peut être egalement realisee en utilisant une base minerale,
telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le
tetrahydrofuranne. On peut ajouter au melange reactionnel un ether couronne
susceptible de complexer le cation metallique contenu dans la base et
permettant ainsi d'augmenter la force de celle-ci. Cette méthode est tout
20 j p~rticulièrement appropriee pour la synthèse des composes de formule (V).
¦ C - Troisième methode
Cette methode consiste à condenser un compose de formule (7~ sur un
compose de formule (8).
(7)
Selon cette methode les differents radicaux du compose de formule ~)
peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule generale
(I), R8 ne pouvant cependant representer - C - R11,
.

~4'71~
_ 9 _
~11 representant un atome d'hydro~ène, un alkyle o~ le radical -(CH2)- N~r
lorsque p ~ 0 P r"
Dans l'une des formules (7) ou (8) A ou B représente un groupe oxo et
l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule
- P [X] 3~ ~ soit un groupement dialcoxyphosphlnyle de formule - P [B] 2
X, Y et Z ayant les mêmes signlfications que données ci-dessus pour la deuxième
methode.
Les conditions de la reaction de condensation sont les mêmes que
celles decrites ci-dessus pour la deuxième méthode en fonction des
significations de A et B.
Cette methode est tout particulièrement appropriee pour la synthèse
des composes des formules (II) e~. (IV) à partir d'un composfi de formule (7)
dans laquelle A est ~ P rx ~ ~ Y~ o~ P [~]2 et d'un compose de formule (8)
dans laquelle B est un groupement oxo.
Les composes de formule (7) dans laquelle a = 0 et b =_1 9 A
representant un groupement triarylphosphonium ou dlalcoylphosphinyle peuvent
être préparés selon le schema réactionnel suivant :
20j
25 ~ ~ [ ~ ~ 4 ~ -~r ~ fI -~al
(g, (io
!
~lal, ~ R
(~ r~
4'~ ~ Hal = halogene
(12)

L'halogénat~on du composé de formule (9) peut etre real~sée selon
les méthodec conventiollnelles soit en utilisant le chlore ou le brome, plus
p~rticulierement le brome, solt en utilisant un réactif halog~nant tel que les
~-haloamides et plus particulièrement les N-halosuccinimides tel que la
N-bromo succinimide.
L'halogénation est réalisée dans un solv~nt organique inerte tel que
le tétrachlorure de carbone en présence d'un composé initiateur de radicaux
tels que le per~x.yde de ben~oyle ou l'azobisisobutvronltrile et/ou sous
irradiation W . La transformation des dérivés halogénés (10) en sels de
triarylphosphonium de formule (11) ou en dérivés dialcoxyphosphinyle de
formule (12) peut ^tre réalisée selon des methodes connues. Dans les sels de
triarylphosphonium, l'anion halogénure peut ult~rieurement être remplacé par
un anion Y .
j l.es composés de formule (R) dans lesquels B repré~ente un groupement
! 15 oxo peuvent être obtenus selon des méthodes connues.
D - Quatrième méthode
Cette méthode consiste à condenser un composé de formule générale
(13) avec un composé de formule générale (14).
~ ~ 3 ~ R
¦ R3 a ~ R5 R7
1 (13) (14)
Dans l'une des formules (13) et (14), A ou P représente un groupe oxo
et l'autre représente alors soit un groupement trlarylphosphonium de for~.ule
- P [X ]3~ ~ soit un groupement de formule ~ P ~] 2
Lorsque B représente le groupement - P ~X ~3 Y~ ou le groupe oxo,
R8 ne peut représenter le radical - C - Rll lorsque Rll représente un atome
O
dlhydrogè~e, un radical alkyle ou le radical -(CH2)- ~,r" lorsque p ~ O.
I Lossque B représente ~ ~ 2, R8 représente - C - Rll, R
O O
représentant le radical -OR15 ou le radical -~CH2)- ~ " avec p = O.

7~ ~
La réaction de condensation entre les composés de formule (13) et
(14) peut etre réalisee dans les mêmes conditions que cel~es décrltes ci-
dessus pour la deuxième methode de préparation en fonction des significations
de A et B.
Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la
préparation des composés de formule (II~.
Vans ce cas le composé de départ est de formule suivante :
,~
~15~
15 qui peut être obtenu selon l~un des deux schémas réactionnels suivants :
l) Schema réactionnel D 1
20 ~ ~
R 5
I (17) `(15)
(16) 6H~ C~3, C2H5 ou CF3
2) Schema reactionnel n2
3 ' z
5 R5
~ 1
~ (l8~ -
(19)
J ;;f>~ C~ J~"~ 3ij ~
R 0 R5
(1$~) R = ~ (15

- 12 -
Selon le schéma réactionnel n 1, la condensation aldolique du
composé (l6) sur le compos~ (17) peut être effectuée dans un solvant protique
ou aprotique en prése~lce d'une base or~anique telle qu'un alcoolate alcalin ou
d'une base minérale comme un amidure ou un hydru~e alcalin, ou un hydroxyde de
metal alca~in ou alcalino-terreuX.
Selon le schéma réactionnel n 2, la réduction du composé ~18) en
compOSe (19) peut etre realisée à l'~cle d'un hydrure métallique par exemple
l~hydrure d'aluminium et de lithium. Cette reduction est réalisée dans un
sol~ant inerte dans un intervalle de température compris entre 0C et la
te~perature d'ebullition du solvant.
L'oxydation du composé ~19) en composé (15) (R6 = H) peut être
realisée au moyen d'un agent oxydant doux tel que par exemple le bioxyde de
manganèse en suspension dans un solvant inerte.
Les exemples suivants permettent d'illustrer les nouveaux déri~es
insatures du camphre.
EXEMPLE 1
Préparation du composé de formule (II) dans laquelle : Rl, R~, R5 et R7 = P., R6= - CH3 et R8 = - C02C2H5, X etant en para-
al~On ajoute 2,64 g d'ethoxycarbonyl-3 méthyl-2 propen-2 yl phosphonate
de diéthyle (melange d'isomères cis/trans dans le rapport 2/3) à une suspension
de l g de potasse broyee dans 30 cm de tétrahydrofuranne. Après lO mn de
contact, on ajoute 2,68 g de d,l-benzylidène-3-camphre carbaldehyde-4'. On
agite pendant une heure a temperature ambiante puis dilue par lOO cm de
toluène. On filtre sur Célite puis evapore le filtrat. Après deux recristalli-
sations dans l'hexane, on obtient 2 g de produit possédant les caracteristiques
suivantes :
Point de fusion : 118C
Spectre U.V. (methanol : ~ max : 348 nm
= 52450
Analyse elémentaire C H O
Calculé (Calc.) 79,33 7,99 12,68
Trouvé (tr.) 79,46 7,96 12,70
a2) Par chromatographie du filtrat de recristallisation sous pression
(colonne LOBAR - MERCK Silice - Eluant : hexane à 2,57~ d'acétate d'ethyle
puis gradient jusqu'à 5 % d'acetate d'ethyle) on obtient l'isomère (lE, 3Z).
Point de fusion : ~ 50C
Spectre W (chloroforme) : ~ max : 355 nm
~ = 47700
Analyse elementaire : C H O
Calc. 79,33 7,99 12,68
Tr. 79,13 7,95 12,82
*(marque de commerce)
,

- 13 -
a3) Selon le même mode opératoire que celui décrit ci-dessus,
on a remplace le d, l-benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par le
d-benzylidène-3-camphre car~aldehyde-4', ce dernier etant obtenu à partir
du camphre naturel.Le produit obtenu est purifie par recristallisation dans
1'hexane.
Point de fusion : 143C
Spectre U.V. (chloroforme) : ~ max : 345 nm
~ = 52800
Analyse élementaire : C H O
Calc. 79,33 7,99 12,68
Tr. 79,52 7,97 12,60
EXEMP1.E 2
Preparztion du co~pose de formule (III) dans laque~le : R1 et R5 = H, R4 = CH3
et R8 = P - C02CH3 -2
3 g de camphre (2.10 moles) en solution dans 100 cm de
diméthoxy-1,2 éthane sont ajoutés à temperature ambiante ~ une suspension de
0,96 g (2.10 moles) d'hydrure de sodium dans 100 cm de dimethoxy-1,2 éthane
sous courant d'azote. On agite pendant 2 heures puis porte I heure au reClux.
On refroidit à 0C et ajoute, goutte à goutte, une solution de 2g (10 moles)
de méthoxycarbonyl-4-~ -méthyl cinnamaldehyde dans 100 cm de dimethoxy-1,2
ethane. On agite pendant 5 heures en laissant remonter la temperature à 20C.
Après destruction de l'excès d'hydrure de sodium, le melange reactionnel est
verse dans de l'eau et le produit est extrait à l'hexane. On obtient 4g
d'huile qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant un
~élange d'hexane et d'acétate d'ethyle comme éluant.
Après évaporation du solvant, on obtient 0,6 g du produit attendu (Rdt . 18%).
Point de fusion : 137DC
Spectre U.V. : ~EtOH) Am2x : 326 nm ~ = 37500
Analyse élementaire : C H O
Calc. 78,07 7,74 14,18
Tr. 78,13 7 9 75 14,02

zx
- L4 -
EXEMPLE 3
Préparation du composé de formule (III) dans laquelle : R
H~ R4 = -CH3 et R8 = P - CH
Ce composé est obtenu selon le meme mode
opératoire que celui décrit à l'exemple 2 mais en remplaçant
le méthoxy-carbonyl-4-~-méthyl cinnamaldéhyde par le
diméthyl-4-~-çinnamaldéhyde.
Le produit obtenu est purifié pa~ recristallisa-
tion dans un mélange éthanol-eau (9./1.).
Point de fusion : 100C
Spectre U.V. : (Et.OH) : ~ max : 324 nm ~ = 31800
Analyse élémentaire C H O
Calc. 85,66 8,90 5,44
Tr. 85,52 8,84 5,62
EXEMPLE 4
Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle : Rl,
R4, et R5 = H, et R8 = P - CO2C2H5, X étant en para.
On dissout 2,6 g de benzylidène-3-camphre
carbaldéhyde-4' ~10 2 moles) et 3,2 g d'éthoxy-carbonyl-4-
benzylphosphonate de diéthyle(10 2 moles) dans 20 cm3 de
tetrahydrofuranne. On ajoute, goutte à goutte, cette
solution à une suspension de 0,5 g d'hydrure de sodium dans
20 cm de tétrahydrofuranne contenant 0,0~ g de penta-oxa-
1,4,7,10,13 cyclopentadécane à 0C. On laisse remonter la
température à 20C et agite pendant deux heures. Le mélange
réactionnel est versé dans de l'eau et le produit est
extrait à l'éther.
Le produit est purifié par recristallisation dans
l'éthanol.
Point de fusion : 114C
Spectre U.V. : (~t.OH) ~ max : 356 nm ~ = 59600

- 14a -
Analyse élémenlcaire C H O
Calc. 81,12 7,29 11,58
Tr. 81,34 7,20 11,45
EXEMPLE 5
Préparation du composé de formule ( II ) dans laquelle : R
4 5 6 7 H~ et R8 = -C2c2H5 ~ X étant en para.
Ce composé est obtenu selon le même mode
opératoire que celui décrit à l'exemple 4 mais en remplacant
lQ l'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par du
phosphono-4-crotonate de triéthyle.
Le produit obtenu est purifié par
recristallisation dans l'éthanol
Point de fusion: 110C
5pectre U.V.: (~t.OH) ~ ma:c: n~ ~ 0
i ~,

- 15 - ~ ~L-~'7~Z
Analyse ëlementaire : C H O
Calc. 79 O') 7 74 13 17
Tr 7B 91 7 73 13 20
EXE~1~1.E 6 :
Pré~arati~n du co~posé de formule (~V) dans laquel~e : R1 R4 et R5 = H et
R~ = m - C02C2H5 X étant en para- _
Ce compose est obtenu selon le meme mode operatoire que celui décrit
a l'exemple 4 dans lequel l'ethoxy-carbony]-4-benzy1phosphonate cle diethyle
lO est remplace par l'ethoxy-carbonyl-3-ben~ylphosphonate de d~éthyle.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'ethanol.
Point de fusion : 98~C
Spectre U.V. : (méthanol) ~ ~ax. = 345nm = 50700
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 81 12 7 29 11 58
Tr- 80 95 7 30 11 75
EXEMPLE 7 :
Preparation du composé de formu]e (II) dans laquelle : Rl R4 R5 R6 = H9
7 3 8 2 2 5 ' P
a) Preparation du composé de formule :
~ ~ Q ~ O
On refroidit à - 30C sous argon 250 C~3 d'ether et on ajoute 3 ~ g
d'hydrure de lithium et d'aluminium. A cette température~ on introduit alors
lentement 33 8 g d'~ethoxycarbonyl-2- ethene-lE3~yl-4' benzylidène 3-E
camphre On laisse revenir lentement le mélange reactionnel à températ~re
ambiante puis ajoute loO cm3 d'acétate d'éthyle. On dilue à l'eau et filtre
sur celite* La phase organique est decantee et le solvant est distille 80US
pression reduite.
Le résidu est dissous dans 160 cm3 d'éther et on ajoute cette
solution à ~ne suspension de 50 g de bioxyde de manganèse acti~é dans 160 cm9
d-hexane. On agite pendant 2 heures à temyérature ~mbiante puis filtre et
evapore le solvant.
Le produit est purifie par chromatographie su~ ~el de silice en
utilisant un melan~e toluene-acetate d'ethyle (95:5) comme solvant d'elution
puis apres evaporation on recristallise le residu dans l'ether isopropylique.
4n Point de fusion : 135C
*(marque de commerce)

_ 16 ~ '7~
Analyse é1émentaire C H O
C~lc. 8~,60 7,53 10,87
Tr. 81,54 7,60 11,05
b) Sclon le mêmc mode operatoire que celui décrit à l'exemp]e 4 l'on
remplace le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par le compose obtenu
ci-dessus sous (a) et l'éthoxy-carbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle par le
phosphono-2-propionate de triéthyle.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane.
Point de fusion : 120C
Spectre U.V. : (Et.OH)~ max : 354 nm ~ = 59200
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 79,33 7,99 12,68
Tr. 79,16 8,01 12,51
EXEMPLE 8
Préparation du compose de formule tIII) dans laquelle : Rl = C113, R4 et R5 = H
et R8 = P -CH
On ajoute goutte A goutte, à 0C, èn 10 mn une solution de 2,42 g de
diisopropylamine danfi 75 cm de tétrahydrofuranne à une solution de 0,022 mole
de butyllithium dans l'hexane. Après 15 mn d'agitation9 on refroidit à -78C
et o.~ ajoute 3,04 g de camphre dans 25 cm de tétrahydrofuranne. On agite
pendant 30 mn et ajoute une solution de 3,52 g de méthyl-4-benzalacétone dans
20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 45 mn à -78C puis ajoute 62 cm3
d'acide chlorhydrique normal ~t laisse revenir à température ambiante. On
extrait trois fois à l'é~her, lave la phase organique à l'eau puis sèche sur
sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression reduite. Le résidu
est dissous dans 100 cm de benzène. On ajoute 0,1 g d'acide paratoluène
sulfonique et porte au reflux pendant 90 mn en distillant l'eau formée. Le -
solvant est évaporé et le produit est recristallisé dans un mélange
éthanol-hexane (1./1.). On obtient ainsi 0,4 g de produit attendu.
Point de fusion : 146C
Spectre U.V. (Et.OH) : ~ max : 338 nm ~ = 27900
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 85,66 8,90 5,44
Tr. 85,50 8,75 5,75
35 EXEMPLE 9
Préparation du composé de formule (II) dan~ laque~le : Rl, R4, R6, et R7 = H,
3 8 2 2 5' P
a) Préparation du compose de formule :
~ ~

'71~
- 17 -
A une solution bouillante de 0,3 cm de soude à
30% dans 10 cm3 de méthanol, on ajoute goutte à goutte une
chaude de 8 9 de benzylidène-3 camphre
carbaldéhyde-4' e-t 10 cm de propanol dans 70 cm de
méthanol. On chauffe au reflux pendant une heure puis on
refroidit e-t verse le mélange réactionnel dans de l'eau.
Après extraction à l'éther et évaporation, on obtient par
recristallisation dans l'éther isopropylique 3,7 g de
cristaux jaune pâle.
Point de fusion : 114C
Spectre UV (Et.OH) : ~ max = 328 nm ~ = 44.000
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 81,78 7,84 10,38
Tr. 81,60 7,83 10,52
b) Selon le même mode opératoire que celui décrit
à l'exemple 4, on remplace le benzylidène-3-camphre
carbaldéhyde-4' par le composé obtenu ci-dessus sous a) et
l'on remplace l'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de
diethyle par le phosphonacétate de triéthyle.
I.e produit obtenu est purifié par recristallisa-
~ion dans l'hexane.
Point de fusion : 74C
Spectre U.V. (Et.OH) : ~ max : 324 nm ~ = 45.500
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 79,33 7,99 12,68
Tr. 79,34 8,02 12,40
EXEMPLE 10
Préparation du composé de formule (II) dans laquelle : R ,
4 6 7 ' 5 C~3 et R8 = -CO2H, X étant en para
On dissout 1,5 g de composé obtenu à l'exemple 9
dans 50 cm3 d'éthanol. On ajoute 5 cm3 de soude 3N et

1~4'7:1~Z
- 17a -
chauffe au reflux pendant 30 mn. On ajoute 50 cm3 d'eau
puis distille l'alcool. On acidifie le mélange réactionnel.
Le produit obtenu est filtré, lavé a l'eau, séché et
recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
Point de fusion: 208C
Spectre U.V. (CHCl3): ~ max: 344 nm e = 44.300
Analyse élémentaire: C H O
Calc. 78,83 7,48 13,70
Tr. 78,96 7,54 13,54
.
'
,

'7~
EXE~1~LE 11
Préparation du composé de formule (LV)dans laq~el1e : R1 et R4 = H,
R5 = -CH3, et R8 = P - C02C2~15, X étant en para-
Ce composé est obtenu selon le même mode operatoire que celui decrit
a l'e~emple 4 en rempla~ant l'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle
par l'éthoxy-carbonyl-4-phényl ethyl phosphonate de diéthyle.
~e produit obtenu est puriflé per recristallisation dans l'ethanol
Point de fusion : 134C
Spectre U.V. (CHC13) :~ max : 336 nm ~ = 44.100
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 81912 7,29 11,58
Tr. 81,15 7,34 11932
~X~IPI.E 12
-
Préparation du composé de formule (IV) dans l?quelle : Rl et R5 = H, R4 = -CH3
et R8 = P ~ C02C2H5, X étant en para.
Ce ~omposé est obtenu selon le meme mode opératoire que celui décrit
à l'exemple 4 mais en remplaçant le benzylidène-3-camphre caTbaldéhyde-4' par
l'acétyl-4'-benzylidène-3-camphre.
Le produit obtenu est purifié par recristallisatlon dans
l'éthanol. On obtient un mélange d'isomères E/Z 25/75.
EXE~.PLE 13
Prep~ration du co~,posé de formule (IV) dans laquelle : Rl et R5 = H, R4 = -CH3
et R8 = P - C02H, X étant en para.
Ce compose est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 12
selon les conditions donnees à l'exemple 10.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acetone
Point de fusion : 230~C
Spectre ~.V. (Et.OH) :1 max 325 nm = 26700
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 81,00 7,00 12,00
Tr. 80,82 7,05 11,79
Le produit se présente sous forme d'un mélange d'isomères E/Z 25/75.
EXEMPLE 14
Preparation du composé de formule (IV) dans laquelle :
Rl, R4 et R5 = H et R8 = P - C02H, X etant en para.
Ce compose est obtenu par hydrolyse du compose préparé à l'exemple 4
selon le même mode opératoire que celui decrit a l'exemple 10.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acetone
Point de fusion :~260C

- 19 -~ ~ ~'7 ~
Spectre U.V. (Et.OH) : ~ max : 356 nm ~ = 56.000
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 80,83 6,74 12,44
Tr. 80,85 6,78 12,28
EXE~IPLE 15
PreE ration du cc~posé de formule (II) d2ns laque~le : R], R4, R5, R6 et R7 =
11 et R& = ~ CO2H, X etant en para.
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtcnu à l'exemple 5
selon le même mode ope~atoire que celui décrlt a l'exemple lO.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone.
Point de fusion : 228C
Spectre ll.V. (Et.OH) :~ max : 350 nm = 55.600
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 78,57 7,14 14,29
Tr. 78~51 7,22 14,30
EXE~LE 16
Preparation du composé de formule (IV) dans laquelle : Rl et R4 = H~ R5 = -CH3
et R8 = P - CO2~, X etant en para.
Ce compose est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 11
seloD le même mode opératoire que ~elui décrit à l'exemple 10.
Le produit obtenu est purifie par recristallisation dans l'acétone.
Point de fusion : 265~C
Spectre U.V. (CHCl3~ : ~ max : 336 nm = 41200
Ana]yse élémentaire : C H O
Calc. 81,00 7,00 12,00
Tr 81,04 7,09 11,73
EXE~LE 17
PreparatiGn du composé de formule (III) dans laquelle : R1 et R5 = H,
R4 = - CH3 et R8 = P~ C02H
Ce compose est obtenu par hydrDlyse du composé obtenu à l'exemple 2
seloD le même mode operatoire que celui decrit à l'exemple lO.
Le produit obtenu est purifie par recristallisation dans l'acetone
Point de fusion : ~30C
Spectre U.V. (Et.OH) : ~ max : 325 nm = 36700
Analyse elementaire : C H O
Calc. 77,74 7,45 14,79
Tr. 77,73 7,51 14,65
EXEMPLE 18
Preparation du compose de formule (II) dans la~uelle : Rl, Rl~, R5 et R7 = H,
6 3 8 2 ' en para.

- 20 ~
a) Ce compo~d est prep~re par hydrolyse du composé obtenu a
l'exemple l(al)6elon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple lO.
Ie produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone.
Point de fusion : 251C.
Spectre U.V. (Et.OH) : ~ max : 348 nm ~ - 50800
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 78,82 7,47 13,69
Tr. 78,76 7,53 13,70
b) Par hydrolyse de l'isomère (IE, 3Z) obtenu a l'exemple l(a2)
selon le meme mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10, on obtient
l'acide correspondant de structure (lE, 3Z).
Le produit est recristallisé dans l'acétone.
Point de fusion : 244-246C.
Spectre U.V. (méthanol) : A max : 348 nm
~ 6 600
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 78,82 7,47 13,69
Tr. 78,91 7,45 13,52
c) Par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 1 (a3) selon le même
mode opératoire que celui decrit à l'exemple 10, on obtient l'isomère optique
correspondant.
Le produit est purifie par recristallisation dans l'acetone.
Point de fusion : 238C.
Spectre U.V. (methanol-DMSO) : A max : 341 nm
~ = 52 300
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 78,82 7,47 13,69
Tr. 78,94 7,52 13,80
Pouvoir rotatoire : (chloroEorme) ~ D = + 570
EXF~IPLE ~S
Préparation du composé de formule (Il) dans laquelle :
Rl~ R5~ R6~ R7 = H~ R4 = CP3 ~t R8 = -C2 C2H5~ X étant en para.
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit
a l'exemple 4 mais en remplacant le benzylidene-3 camphre carbaldéhyde-4~ par
l'acétyl-4' benzylidène-3 ca~*hre et l'éthoxycarbonyl-4 benzylpho~phonate de
diéthyle par le phosphono-4 crotonate de triéthyle.
~X~IPLE 20
Préparaeion du composé de formule (Il) dar.s laquelle
_ _
Rl, R5, R6~ R7 = H, R4 = CH3 et ~8 = CO~H, X étant en para.

1~'71;~
Le composé b~ut obtenu à l'exem~le 19 est hydrolysé selon le même
mode operatoire que celui clécrlt cl l'exemple 10.
Le produit obtenu est purifie par recristallisation dans l'acétone.
Point de fusion : 2~8CC
Spectre U.V. (CHCI3) : ~ max : 345 nm = ',0500
Analyse elémentaire C H O
Calc. 78,83 7,48 13,70
Tr. 78,87 7,54 13,67
EXEMPLE 21
Preparation du compose de formule genérale (II) dans laquelle :
Rl, R4, R5 et R7 = H, R6 =-CH3 et R8 = -C02C2H5, X etant en méta.
Ce composé est obtenu selon le même mode operatoire que celui decrit
dans l'exemple 1 mais en remplacant le ben~ylidène-3-camphre carbaldéhyde-4'
par le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-3'.
Le produit obtenu est purifie par recristallisation dans l'hexane.
EXEMPLE 22 :
Preparation du composé de formule generale (II) dans laquelle :
Rl, R4, R5 et R7 = H, R6 =_CH3 et R8 =-C02H, X etant en meta.
Ce compose est prepare par hydrolyse du compose obtenu à l'exemple 21
selon le même mode opératoire que celui decrit a l'exemple 10.
Le produit obtenu est purifie par recristallisation dans l'acide
acetique :
Point de fusion : ~ 250C.
Spectre U.V. (Solution saturee dans le methanol) : ~ max : 302 nm
Analyse elementaire : C H O
Calc. 78,82 7,47 13,69
Tr. 78,83 7,52 13,86
EXEMPLE 23 :
Preparation du co_pose de formule generale (II) dans laquelle :
Rl, R4, R5 et R7 = H, R6 = -CH3 et R8 = -CONHC2H5, X etant en para.
On agite pendant 2 heures a temperature ambiante 2 g de compose
obtenu à l'exemple 18~a) et 0,55 cm de trichlorure de phosphore dans 20 cm de

22
toluène. On distille sous pression réduite puis on ajoute 100 c~ d'ether.
On refroidit à - 30C et on ajoute une solut;on de l cm3 d'ethylamine dans
50 cm3 d'ether. On ~gite pendant 3 heures à temperature ambiante. La phase
organique est lavée à l'eau. Le solvant est distillé sous pression réduite
et le produit est purifie par chromatographie sur gel de silice (Eluant :
dich'oromethane puis dichloromethane - acetate d'éthyle 50:50). On obtient
1,4 g de produit attendu possèdant les caractéristiques suivantes :
Point de fusion : 158C
Spectre U.V. : ~ max : 349 nm
~ = 52800
Analyse élémentaire : C H N O
(0,5H20) Calc. 77,62 8,28 3,62 10,35
Tr. 77,62 8,34 3,66 10,18.
EXEMPLE 24 :
Pré?aration du composé de formule générale (II) dans laquelle :
8 f,
Rl, R4, R5 et R7 = H, R6 =-CH3 et R8 ~ , X étant en para.
On chauffe pendant 2 heures à 40C une suspension de 2 g de composé
obtenu à l'exemple 18(a) dans 20 cm3 de toluene et 0,55 cm de trichlorure de
phosphore. On distille le toluène sous pression réduite. Le résidu est redissoutdans 100 cm3 d'éther. On ajoute 0,6 cm de pipéridine en solution dans 30 cm3
d'éther. On agite pendant 3 heures à température ambiante. Après dilution à
l'eau et extraction à l'éther, le produit est purifié par chromatographie sur
gel de silice (Eluant : dichlorométhane puis dichlorométhane - acétate d'éthyle
85:15).
Après évaporation du solvant, on obtient 0,6 g de produit attendu
Point de fusion : 140C.
Spectre U.V. (chloroforme) : ~ max : 348 nm
~ = 49600
Analyse elementaire: C H N O
Calc. 80,53 8,44 3,35 7,66
Tr. 80,54 8,51 3,40 7966
EXEMPLE 25 :
35 Preparation du composé de formule (II) dans laquelle :
~ _ . . _ . . _ . _ . _
Rl, R4, R57 R6 = H, R7 =-CH3 et R8 = -C02H, X étant en para.
Ce compose est prepare par hydrolyse du compose obtenu à l'exemple 7
selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exe~ple 10.

Le produit obtenu est purifie par recristallisation dans l'acétone.
~oint dc fusioo : 240C
Spec~re U.V. (méthanol-solution saturée) : l max : 354 nm
Analyse élémentaire : C H O
Calc. 78,83 7,48 13,70
Tr. 78,84 7,48 l3,58.
EXE~LE 26 :
Préparation du compose de formule génerale (II) dans laquelle :
j
1 4~ 5 et R7 H~ R6 = -CH3 et R8 = - 1l ~ NH ~ OH,
X étant en para.
On agite pendant 2 heures à temperature ambiante une su5pension
de 2,5 g de compose obtenu à l'exemple 18(a) dans 40 cm de tetrahydrofuranne
et 0,53 cm3 de chlorure de thionyle. La solution est filtrée et on ajoute au
filtrat une solution de 0,82 g de para aminophénol dans lO cm de tétrahydro-
furanne. On laisse à temperature ambiante pendant 20 heures puis on dilue par
100 cm3 d'eau. Après acidification par de l'acide chlorhydrique 2N, le produit
est extrait au dichloromethane. La phase organi.que est séchée sur sulfate de
sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le produit obtenu est
purifié par recristallisation dans l'éthanol.
Point de fusion : 360C.
Spectre U.V. (méthanol) : ~ max : 360 nm
~= 69600
Analyse elementaire: C H ~ O
Calc. 79,06 6,86 3,17 10,89
Tr. 79,31 6,99 3,22 10,68
EXE~IPLE 27 :
Preparation du compose de formule generale (II) dans laquelle :
Rl, R4~ R5 et R7 = H~ R6 = CH3 et R8 = CONHCH2CH20H, X etant en para.
On chauffe pendant une heure à 50C 3~5 g de compose obtenu à l'exemple
18(a) et 1~6 g de carbonyldiimidazole dans 200 cm de dimethylformamide. On
refroidit à 0C et on ajoute 0,7 cm de monoethanolamine. On chaùffe progressi-
vement a 70C et on maintient à cette temperature pendant 2 heures. On ajoute
à nouveau 0,7 cm3 de monoethanolamine et continue à chauffer pendant 1 heure.
On distille le dimethylformamide sous pression reduite, puis on dilue à l'eau.
Le melange est extrait à l'acetate d'ethyle. ~près evaporation du solvant et
purification par chromatographie sur gel de silice, on obtient 1,4 g d'huile

- 24 ~ 7~
claire qui cristallise dans l'acétate d'éthyle. Le produit obtenu possède les
caractéristiques suivantes :
Point de fusion : 138C
Spectre U.V. (CHCP3) : 1 max : 352 nm
~ = 46.000
Analyse elementaire : C H N O
(0,25 H20) Calc. 75,69 8,26 3,58 12,90
Tr. 75,47 7,92 3,52 13,08
EXEMPLE 28 :
Preparation du compose de formule general~e (Il) dans laquelle :
1 4 5 7 H, R6 = -CH3 et R8 = ~ C - O - (CH ) CH
X etant en para.
On chauffe à 80C pendant 2 heures 3,5 g de compose obtenu à l'exemple
18 (a) et 1,8 g de carbonyldiimidazole dans 50 cm de diméthyl~ormamide.
On refroidit à 0C puis on ajoute 3 g d'octadenol-l et 1,7 g de
diaza-1,8 bicyclo ¦5.4.0] undecène-7. On agite pendant 4 heures puis on dilue
par 200 cm3 d'ether isopropylique. La phase organique est lavee par de l'acide
chlorhydrique 2N, puis par de l'eau et enfin par une solution saturee de carbo-
nate de potassium. Le solvant est distille sous pression reduite. ~e residu est
redissout dans 100 cm d'hexane et la solution est filtree. Le produit brut est
purifie par chromatographie sur gel de silice (Eluant : hexane~acetate d'ethyle
95 :5). ~n obtient une première fraction (lg) de l'isomère lE,3Z possedant les
caracteristiques suivantes :
Point de fusion : 78C
Spectre U.V. (chloroforme~ : ~ max : 354 nm
~ : 47.250
Analyse elementaire : C H O
Calc. 81,67 10,36 7,96
Tr. 81,66 10,39 8,25
- La deuxième fraction (1,8g) est l'isomère lE, 3E, possèdant les
caractéristiques suivantes :
Point de fusion : 80C
Spectre U.V. (chloroforme) : ~ max : 352 nm
~ : 54.500
Analyse elementaire : C H O
Calc. 81,67 10,36 7,96
Tr. 81,66 10,38 8,20

1~'7~
- 25 -
La présente invelltion a é"alement pour objet à titre de médicament
les dérivés insaturés du camphre de formule (I) leurs isomères et leurs sels
tels que definis ci-dessus.
Ces composés présentent une excellente activité dans le test d'inhi-
bition de l'ornithine décarboxylase après induction par "tape stripping", chez
le rat nu. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoides sur les
phénomènes de prolifération cellulaire.
Ils présentent également une activité renforcée dans le test de
différenciation des cellules de terato-carcinome embryonnaire F9.
CaDcer Research 43 (page 5268) 1983.
Ces composés conviennent particulierement bien pour traiter les
affections liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifé-
ration par exemple de cellules épithéliales) ainsi que les affections dermato~
logiques ou autres à composante inflammatoire notamment :
- le.s acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes,
les acnés séniles solaires, et les acnés médicamenteuses ou
professionnelles,
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres
troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et
états ichtyosiformes,
- la maladie de Darier,
- les kératodermies palmo-plantaires,
- les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan,
- toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères
ou étendues.
Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales
notamment le rhumatisme psoriasique.
~a présente invention a donc é~alement pour objet des compositions
médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini
ci-dessus.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition
médicamenteuse, destinee notamment au traitement des affections susmentionnées,
caractérisee par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique accep-table, au moins un compose de formule (I).
Par ailleurs, le test d'irritation effectue chez le lapin a montre
que ces composes de formule (I) étaient moins irritants que l'acide rétinoique.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une
dose journalière d'environ 2 ~g a 5 mg/Kg et de préféreDce de 10 ~g à 2 mg/Kg.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conven-
tionDel, le composé actif se trouvant soit a l'état soluble soit a 1'état dispersé
d~ns le véhicule.

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L'admini~tration peut être effectuée par voie enterale, parenterale
ou topique.
Par voie en~erale, les medicaments peuvent se presenter sous forme
de comprimes, de gélules, de dra~ees, de sirops, de suspensions, de solutions,
de poudres, de granules ou d'e~ulsions.
Par voie parenterale, les compositions peuvent se présenter sous
forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les compositions pharmaceutiques à base des composes selon l'invention
se presentant sous une forme adaptee en vue d'une application topique sont dans
ce cas des onguents, des pommades~ des poudres, des timbres ou tampons imbibés
des teintures, des crèmes, des solutions, des lotions, des ~els, des sprays ou
encore des suspensions.
Selon cette forme de realisation les compositions par voie topique
contiennent de preférence de 0,0001 à environ 5 % en poids du composé de forr~ule (I).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme
anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir
d'autres ingredients.
Ces compositions par voie topique telles que gels et crèmes dermique.s
sont particulièrement destinées au traitement local des acnés, acnés vulgaires,
acnés solaires et acnes medicamenteuses ou professionnelles ainsi que dans les
troubles de la keratinisation en particulier dans les formes de parakératose,
hyperkératose et diskeratose.
Dans ce type de traitement il n'a pas ete note d'effets secondaires
indésirables, les compositions etant generalement bien supportees par les patients
D'une fa~on generale, il est recommande d'effectuer une application
par jour sur les lésions à traiter en massant afin de faciliter la penetration
du produit
Le traitement doit être poursuivi selon ce rythme ou l'on peut
augmenter la frequence des applications à deux par jour en l'absence de toute
réaction locale.
La durée du traitement est generalement de plusieurs semaines, les
premiers signes d'amelioration intervenant vers la 6ème semaine de traitement
et se poursuivant jusqu'à la fin du traitement c'est-à-dire aux environs de la
12ème à 14ème semaine. Après cette periode de traitement, à raison d'au moins
une application par jour, le traitement d'entretien peut consister en deux ou
trois applications par semaine.
Les composes de formule (I) tels que definis ci-dessus trouvent
également une application dans le domaine cosmetique en particulier dans l'hygiène
corporelle et capilLaire et notamment pour l'acne, pour la repousse des cheveux,l'anti-chute, pour Lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans

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la protection contre les effets né~astes du soleil, ou encore pour lutter
contre les peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique
contenant, dans un support cosmétique acceptable, au moins un composé de formule (I)9
cette compositio~ se presentant notam~ent sous forme de lotion, gel, savon ou
shampooing.
La concentration en composé (s) de formule (I), dans les compositions
cosmetiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et de préférence entre 0,01
et 1 % en poids.
Les compositions medicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent
contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement
actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses
dérives ou l'urée, des agents antiseborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-
cystéine, la S~benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, des antibiotiques,
comme l'érythromycine, la néomycine et les tétracyclines : des agents favorisantla repousse des cheveux9 comme le "Minoxidil" (diamino-2, 4 pipéridino-6 pyrimi-dine oxyde-3) et ses dérivés ; l'anthraline et ses dérives ; le diazoxide, le
Phénytoïn et l'iodure d'oxapropanium ; des agents anti-inflammatoires stéro;diens
et non steroidiens ; des caroténoides et, notamment, le ~-carotène ; des agents
antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses derives, les acides eicosatetraynol-
que 5, 8, 11, 14 et -triynoïque 5~ 8, 11
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents
d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des
agents regulateurs d'humidite, des agents regulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents emulsionnants, des filtres ~V-A et W-B,
des anti-oxydants tels que 1'~ -tocopherol, le butylhydroxyanisole ou le butylhy-
droxy toluene
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère
limitatif plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques et cosmetiques à
base des derives insatures du camphre de formule (I)
EXEMPLE 1
Comprime non soluble de 0,5 g
- composé de l'exemple 13 ............. ... ,. 0,050 g
- Lactose ................ ................... 0,082 g
- Acide stéarique ........................... 0,003 g
- Talc purifie .............................. 0,015 g
- Edulcorant QS
- Colorant QS
- Amidon de riz QSP ......................... 0,500 g

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Les comprimés à 0,05 g en composé actif sont obtenus par compression
directe à sec du mélange des différents constituants.
Ces comprimés sont administrés à raison de 2 a 4 comprimes par jour
dans le traitement du psoriasis,
S EXE~IPLE 2
Gélule de comnosition ~uivante :
- Composé de l'exemple 1 (al)...... 0,Q50 g
- Amidon de ~-ais ................. 0,060 g
- Lactose qsp ..................... 0,300 g
Le mélange ~st conditionn~ dans des gélules constituées de gélatine,
de TiO2 et d'un conservateur.
On administre 1 a 3 gélules par jour dans le traitement de l'acné,
du psoriasis ou de la polyarthrite chronique.
EXE~IPLE 3
Gel pour application topique
- Composé de l'exemple 2 ......... 0,050 g
- Polyéthylèneglycol 400 ......... 8G g
- Butylhydroxytoluène ............ 0.04 g
- Ethanol qsp ,................... 100 g
Ce gel est app~iqué sur une peau à ~ermatose ou une peau acnéique 1
a 3 fois par jour.
EXEMPLE 4
.
Emulsion pour application topique
; - Composé de l'exemple 8 ......... ...2 g
- Benzylidene camphre ............ ...4 g
- Triglycérides d'acides gras (C8 à CI2) ... 3~ g
- ~onostéarate de glycérol ................ 6 g
- Acide stéarique ......................... ? g
- Alcoo] cetylique ........................ 1,2g
30 _ Lanoline ......... ,..... ,,,,,... ,,.................. 4 g
- Conservateurs ........ ........ ............ .......... 0,3g
- Propanediol ...... ~..... .,,,........................ 2 g
- Triéthanolamine ........ ........ .................... 0,5g- Parfum ................. ,....... ,................... 0,4g
35 - Eau déminéralisce qsp .......... ............ ........ I00 g

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EXE~LE 5
Gel pour application topique
- Compose de l'exemple 18 (a) ..................... 0,1 g
- Ethanol .......................................... 43 g
- ~-tocopherol ................................... 0,05 g
- Triethanolamine en solùtion aqueuse à 20 % ...... 3,8 g
- Eau ~ 9,3 g
- Propylène glycol qsp ............................ 100 g
Dans cet exemple, on peut remplacer le compose de l'exemple 18 (a)
par l~un des ccmposes decrits aux exemples 15, 17, 18 (c) ou 23.