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L7~3Z
1 --
La presente invention a pour objet des dérivés du naphtalène,
leur procédé de préparation et leur utilisation dans les domaines pharmaceutiqueet cosmétinue.
~ es nouveaux dérivés du naphtalène entrent dans la classe des
composés connus sous la dénomination de "rétinoïdes" dont les représentants
les plus connus sont les acides trans et cis rétinoïques (trétino;ne et
isotrétinoïne), et l'étrétinate.
Par rapport aux rétinoïdes, les dérivés ~,6 disubstitués du
naphtalène selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une
meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygene et par ailleurs une acti-
vité renforcée dans le traitement topique et systemiqUe des affectionsdermatologiques liees à un desordre de këratinisation (diEferenciation ~
proliferation) et d'affectigns dermatologiques ou aUtres à composante
anti-inflammatoire ainsi qu'une activite anti-inflammatoire.
Ces noUveaux derives ~,6~disubstitues du naphtalène peuvent être
representes par la formule generale suivante :
~ R5
Rl ~ (I)
( 2)n
25~ `~Z'
R3 R4
dans laquelle :
n est 1 oU 2
Rl, R2, R3 et R4, identiques ou differents~ representent un
atome d'hydrogène ou un radical methyle,
R5 represente (i) le radical ~ CH) R6
R7
(ii) le radical : - C~N
(iii) le radical : - ICI - R8
ou (iv) le radical : 2 - oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1
R6 represente : (a) un atome d'hydrogène,
-- 2 --
(b) un radical alkyle inférieur,
(c) un radical - ORg, Rg représentant un atome
d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, un radical
- I - Rl~, Rlo représentant un radical alkyle ayant de
S O
l a 20 atomes de carbone ou un radical arvle, ou
(d! un radical - N~ r" lorsque m = 1, r' et r"
représentant un atome d'hydrogene, un radical
alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy
alkyle, un radical aryle éventuelle.ment substitué
ou pris ensemble forment un hetérocycle,
~ R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in~érieur,
R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur et
les acétals correspondants desdits composés carbonyles et les sels desdits
composés de formule (I).
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant
de 1 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopro-
pyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical mono hydroxyalkyle, on doit entendre les radicaux ayant
2 ou 3 atomes de carbone, notamment les raaicaux 2-hvdroxy éthyle et
2-hydrQxypropyle~
Par radical ?olyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical comportant
de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes bydroxyles tels que le 2,3-
dihydroxypropyle, le 2,3,4~trihydroxybutyle ou le 2,3,4,5 tétrahydroxypentyle.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phenyle éventuellement
substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
Par radical aralkyle on doit entendre le radical benzyle ou le radical
phenethyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un heterocycle,
celui-ci peut être un radical piperidino, piperazino,morpholino ou pyrrolidino.
~orsque le radical R8 represente un atome d'hydrogène ou un alkyle
inferieur, les acétals sont des dialkylacétals inférieurs tels que les diméthyl-ou diethylacetals.
Parmi les composes de formule (I) on peut citer les suivants :
- le 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl3-2 naphtalène methanol ,
1' ~-methyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2-naphtalene
méthanol ; 1'~ -éthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5j5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)~2-
naphtalène méthanol ,1' ~-n-propyl-6--(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtalène méthanol ;le méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-
tetraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl methyl éther; l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-
l~t7~
5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl éther; le
6-(5~6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2
naphtol; le méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-
thyl-2-naphtyl)-2 naphtyl cétone; l'éthyl 6-(5,6,7,8-tétra-
hydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-rlaphtyl)-2 naphtyl cétone; le 6-
(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2
naphtaldéhyde; le 6-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-
2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; le 6-(5,6,7,8 tétra-
hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl pro-
pionate; 1'~-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-
méthyl-2-naphtyl)-2 naphtyl méthyl acétate; 1'~ -méthyl-6-
(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl
méthyl propionate et le 2-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-
5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtalène.
Les composés particulièrement préférés de formule
(I) selon l'invention sont ceux dans lesquels les radicaux
Rl, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle, n est 2 et
R5 représente
(i) soit le radical : - (CH)m - R6,
R7
m étant 0 ou 1
R7 représentant un atome d'hydrogène
et R6 représentant un atome d'hydrogene ou le radical
- ORg, Rg représentant un atome d'hydrogène,
(ii) soit le radical : - ~ - R8
R8 représentant un atome d'hydrogène.
Parmi ces composés on peut notamment citer:
le 6-(5 6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2
naphtalène méthanol; le 6-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétra-
méthyl-2-naphtyl)-2-naphtol; le 6-(5,6,7,8-tétrahydro-
'~`
~,
-- 4
5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2 naphtaldéhyde et le 2-
méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-
2-naphtalène.
Les composés selon la présente invention sont
obtenus par une réaction de couplage entre un composé
halogéné correspondant à la formule (II) et un dérivé
halogéné du naphtalène correspondant à la formule ~III).
Rl~ y J~-R5
R3 R4
(II) (III~
dans lesquelles:
Rl à R5 et n ont les memes significations que celles
données ci-dessus pour la formule (I) et
20X et Y représentent Cl, Br, F ou I.
Selon ce procédé de couplage, le composé halogéné
de formule (II) est transformé en son magnésien, son lithien
ou son zincique selon les méthodes connues dans la
littérature et est couplé avec le dérivé ~alogéné du
25naphtalène de formule (III) en utilisant, comme catalyseur
de réaction, un métal de transition ou l'un de ses
complexes.
Comme catalyseur on peut en particulier mentionner
ceux dérivés du nickel ou du palladium et en particulier les
30complexes de NiII (NiCl2) avec diverses phosphines.
La réaction de couplage est généralement effectuée
à une température comprise entre - 20 et ~ 30C dans un
solvant anhydre tel que par exemple le diméthylformamide ou
le tétrahydrofurane.
'71~3~
- 4a -
Le produit obtenu peut être purifié par recristal-
lisation ou par chromatographie sur colonne de silice.
Il va de soi que le choix du dérivé halogéné du
naphtalène de formule (III), pour la réaction de couplage
avec le composé halogéné de formule (II), doit etre tel
~ cn~ir~ ~= r~c~i~n~ ~0'~
5 _
aux différentes significations clu radical R5.
Dans ce but les dérivés halogénés du naphtalène particulièrement
appropriés, sont l'éther t-butyl diméthyl silique du 6-bromo-2 naphtalène
méthanol ou l'éther t-butyl diméthy] silique du 6-bromo-2 naphtol.
S Les composés halogénés de formule (II) sont pour la plupart
connus et ont été décrits dans le brevet U.S. n 3.499.751, notamment ceu~
dans lesquels n = 2, à savoir le 2-chloro ou le 2-bromo-5,6,7,~-tétraméthyl-
5,5,8,8-tétrahydronaphtalene.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme
de sels, il s'agit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de
chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates.
La présente invention a également pour objet à titre de médicaments,
les composés de formule (I)et/ou leurs sels tels que définis ci-dessus.
Ces composés présentent une bonne activité dans le test
d'inhibition de l'ornithine decarboxylase après induction, par "tape stripping"
chez le rat nu. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur
les phenomènes de proliferation cellulaire.
Ces composes conviennent particulièrement bien pour traiter les
affections dermatologiques liees à un desordre de la kératinisation (différen-
ciation, proliferation) ainsi que les affections dermatologiques ou autres à
composante inflammatoire notamment :
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnes
seniles solaires, et les acnes medicamenteuses ou professionnelles,
- les formes etendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres
troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et
etats ichtyosiformes,
- la maladie de Darier7
- les keratodermies palmo-plantaires,
- les leucoplasies et etats leucoplasiformes, le lichen plan7
- toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes,
sevères ou etendues.
Ils sont egalement actifs pour certaines affections rhumatismales
notamment le rhumatisme psoriasique. La présente invention a donc également
pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de
formule (I) et/ou un de ses sels tel que defini ci-dessus.
La presente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composi-
tion medicamenteuse, destinee notamment au traitement des affections susmen-
tionnees, caracterisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharma-
ceutique acceptable, au moins un composé de formule (I).
-- 6 --
Comme ceci a été précédemment indiqué, les dérivés hetérocycliques
selon l'invention présentent, par rapport aux rétinoïdes classiques, une
meilleure stabilité à la lumière et à lloxygène, ceci étant essentiellement
dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomerisable.
Par ailleurs, le test d'irritation effectué chez le lapin a montré
que les composés de formule (I) étaient moins irritants que l'acide retinoique.
I.es composes selon l'invention sont generalement administres à une
dose journalière d'environ 2 ~/Kg à 2 mg/Kg et de preference de 10 à 100 ~g/Kg.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conven-
tionnel, le compose actif se trouvant soit à l'état dissous soit à l'etat dis-
perse dans le vehicule.
L'administration peut être effectuee par voie enterale, parenterale
ou topique. Par voie enterale, les médicaments peuvent se presenter sous forme
de comprimes, de gelules, de dragees, de sirops, de suspensions, de solutions,
de poudres, de granules ou d'emulsions. Par voie parenterale, les compositions
peuvent se presenter sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques a base des compo-
ses selon l'invention se presentent sous forme d'onguents, de teintures, de
crèmes, de solutions, de lotions~ de gels, de pommades, de poudres, de timbres
ou de tampons im~ibes~ de sprays ou encore de suspensions.
Les CompoSitiOnS par voie topique contiennent de preference de
0,0005 à environ 5 % en poids du compose de formule (I~.
Ces compositions par voie topique peuvent se presenter soit sous
forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent
contenir d'autres ingredients.
Les composes de formule (I) et/ou leurs sels selon l'invention
trouvent egalement une application dans le domaine cosmetique en particulier
dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour l'acne, pour la
repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la
peau ou des cheveux ou dans la protection contre les effets nefastes du soleil,
ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
La presente invention vise donc egalement une composition cosmetique
contenant, dans un support cosmetique acceptable, au moins un compose de
formule (I), cette composition se presentant notamment sous forme de lotion,
gel, savon ou shampooing.
La concentration en compose (s) de formule (I), dans les composi-
tions cosmetiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et de preference
entre 0,01 et 1 % en poids.
Les compositions medicamenteuses et cosmetiques selon l'invention peuvent
contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmetiquement
~Z~7~
-- 7 --
actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et
ses derives ou l'uree, des a~ents antiseborrheinues, tels que la
S-carboxymethyl-cysteine, la S-ben~yl-cystéamine et leurs derivés, la tioxolone,des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine et les tétracyclines :
des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,
4 piperidino-6 ~yrimidine oxyde-3) et ses dérives ; l'anthraline et ses dérivés ;
le Diazoxide, le Phénytoïn et l'iodure d'oxapropanium ; des a~ents anti-inflam-
matoires steroïdiens et non stéro;diens ; des caroténoïdes et, notamment, le
~-carotène ; des agents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses
dérivés, les acides eicosatétraynoïque 5,8, 11, 14 et -triynoïque 5, 8, 11.
Les compositions selon l'invent:ion peuvent egalement contenir des
agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents
stabilisants, des agents regulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH,
des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des
filtres ~'V-A et W-B, des anti-oxydants tels que 1' ~-tocophéroi, le butylhy--
droxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun carac-
tère limitatif plusieurs exemples de prépara~ion des composés actifs de for-
mule (I) selon l'invention :
EXEMPLE 1
6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)2-naphtalène méthanol
a) Préparation de l'éther-t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-
naphtalène méthanol
~ne solution de 6-bromo-2-naphtalene méthanol (1,721 g ; 7,26
mmoles), de pyridine (0,760 ml), de 4-diméthyl-aminopyridine (150 mg) et
de chlorure de t-butyl-diméthyl silyle (1,42 g ; 1,1 équivalent) dans un
mélange de dichlorométhane (15 ml) et tétrahydrofurane (15 ml) est agitée
16 heures à 20C sous azote, puis 2 heures à reflux. Les solvants sont
evaporés sous pression réduite, le residu repris trois fois par 15 ml d'un
melange heptane (2/3 v/v)-ether (1/3 v/v). La solution obtenue est filtree
sous pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) ; on
utilise pour l'élution 150 ml du même mélange heptane-éther. Les solvants
sont évapores sous pression reduite à 30C puis le residu est séché sous
3~
- 8 -
vide poussé à 90C pendant 1/2 heure. On obtient ainsi une
huile qui cristallise par refroidissement. L'éther t-butyl
diméthyl silique du 6-bromo-2-naphtalène méthanol est pur et
a un point de fusion de 74-75C.
Rendement: 2,42 g (95%) RF : 0,85 (plaques de silice Merck,
l'éluant étant un mélange d'éther diéthylique (50%) et
d'hexane (50%).
b) Préparation de l'éther t-butyl-diméth~l silique
du 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) 2-
naphtalène méthanol.
On dissout 1,556 g (5,83 mmoles) de 5,6,7,8-tétra-
hydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-bromo naphtalène dans du
tétrahydrofurane (THF) (10 ml) et on ajoute 0,147 g (1,1
équivalent) de magnésium en poudre. On chauffe sous azote à
60C pendant 2 heures. On refroidit la solution obtenue
jusqu'à 20C, ajoute le composé obtenu sous a) ci-dessus
(1,760 g, 5 mmoles) et le complexe NiC12/~2P P~2 (40 mg,
0,075 mmole). On agite une heure à température ambiante.
Les résidus minéraux sont enlevés par filtration sous
pression réduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm)
utilisant un mélange d'heptane 88%, dichlorométhane 10% et
éther 2% comme éluant. Les solvants sont évaporés, et le
résidu chromatographié sur silice (Waters "Prep 500 "
colonne) en utilisant comme éluant un mélange d'isooctane
90% et de dichlorométhane 10%. Après évaporation des
solvants et séchage sous vide poussé à 90C, pendant 1
heure, on obtient le produit attendu pur qui cristallise au
refroidissement.
Rendement : 1,541 g (67%) FR : 0,90 (plaques de silice
Merck, l'éluant étant un mélange d'éther diéthylique (50%)
et d'hexane (50%).
c) 1,429 g (3,11 mmoles) du produit obtenu ci-
dessus sont dissous dans du THF (6 ml). On ajoute 20 ml de
méthanol et 700 mg (4,66 mmoles) de fluorure de césium. On
* (marque de commerce)
~2~
- 3a -
chauffe à reflux pendant 2~ heures. On verse dans un
mélange ether 100 ml et eau 100 ml. On recueille la phase
éthérée qu'on lave à l'eau (2 x 100 ml). Après séchage et
évaporation des solvants on dissout le résidu dans 10 ml de
dichlorométhane. On fil-tre sous pression réduite à travers
une colonne de silice (3 x 10 cmJ. On lave d'abord à
l'hexane (200 ml), la phase hexanique étant éliminée puis
avec un mélange dichlorométhane 90%, éther 10% (100 rnl) que
l'on sèche. Après évaporation des solvants, on obtient un
produit cristallin qui est séché sous vide poussé, à 80C
pendant 11 heures. On obtient ainsi 1,032 g de produit pur
(96%)-
Point de fusion 175C. RF : 0,35 (plaques de silice Merck,
l'éluant étant un mélange d'éther diéthylique (50%) et
d'hexane (50%).
i,,~
~1
g ~ 73L3;~
E~E~n'LE ?
6-(5,6,7,8-tétrahvdro-5,5,8.8-tetraméthYl-'~napht~l) 2-naphtaldéh.vde
?56 mg (0,74 mmole) du compose obtenu à l'exemple l(c) sont dissous
dans lO ml de dichlorométhane. On ajoute 382 mg (2,4 équivalents) de chloro-
chromate de pyridinium, et agite 1 heure à 20~C. On filtre sous pressionréduite à travers une colonne de silice (3 x 10 cm) en utilisant un mélange
de dichlorométhane 90 %, éther 10 % comme éluant. Le produit est purifié par
HPLC préparative (colonne de silice!. On obtient l91 mg (75 %) de produit de
point de fusion 192C. RF : 0,7 (plaques de silice Merck, l'éluant étant un
mélange ether diéthylique (50 %), hexane (50 %).
EXE~LE 3
2-méthyl-6-(5~6~7~8-tétrahydro-s~s~8?8-tétraméthyl-2-naphtyl) -2-naphtalene
Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 1 (b), à partir de
2-méthyl-6-bromonaphtalène (2,21 g, 10 mmoles) et de 5,6,7,8ctétrahydro-
5,5,8,8-tétraméthyl-2-bromonaphtalène (3,20 g 12 mmoles), on obtient, après
chromatographie sur colonne (hexane 9, dichlorométhane 1), le 2-méthyl~6-
(5~6~7~8-tétrahydro-5~5~8~8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalene (2,38 g,
72 %) de point de fusion 173-175C.
EXEMPLE 4
6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol
a) Pré~aration de l'éther t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol
A une solution de 6-bromo-2-naphtol (3g, 13,5 mmoles) dans 25 ml de
diméthylformamide contenant 60 mg (0,5 mmole) de 4-diméthylaminopyridine, on
ajoute 2,11 g (14 mmoles) de chloru{e de t-butyl-diméthylsilyle. On agite
pendant 48 heures à température ambiante. On verse dans l'eau acidifiee avec
de l'acide sulfurique (M) jusqu'à pH 2, extrait à l'éther diéthylique. La
phase organique est lavee à l'eau, séchée et concentrée sous vide. L'huile
orange ainsi obtenue est filtrée sous pression réduite à travers une courtecolonne de silice (3 x 10 cm) (on utilise comme éluant de l'hexane). I,'huile
jaune pâle ainsi obtenue cristallise. On sèche sous vide et obtient ainsi
l'éther t-butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol de point de fusion 62~C.
(3,4 g, 75 %)-
b) Préparation de l'éther t-butyl-diméthyl silique du 6-(5?6,7?8-
tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-na~htol
. _ _ _ _
Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 1 ~), en partant de
5,6,7,8-tétrahydro-5,5a8,8-tétraméthyl-2-bromo-naphtalène (lg, 3,75 mmoles)
et de l'éther t~butyl diméthylsilique du 6-bromo-2-naphtol (l.OO g, 3 mmoles!
A
lo- ~Z~ 71~
on obtient 1,100 g (Rdt : 82 %) de l'éther t-buty]-diméthylsilique du
6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol de point de
fusion 115-118C. Rf : 0,35 (plaques de silice MERCK, l'éluant etant un
melange hexane : 9 - dichloromethane : l).
c) Selon le même mode operatoire qu'à l'exemple 1 (c), en partant
de 0,49 g (1,1 mmoles) de l'ether t-butyl-dimethylsilique du 6-(5,6,7,8-
tétrahydro-5,5,8~8--tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtol, on obtient 0,365 g
(100 %) de 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtol
de point de fusion 104C.
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
A - VOIE ORALE
Exemple 1 Com~rime de 0~2 g
Composé de l'exemple 2 0,001 g
Amidon 0,114 g
Phosphate bicalcique 0,020 g
Silice 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talc 0,010 g
Stearate de magnesium 0,005 g
Exemple 2 Gelule de 0,5 g - Formule de la poudre
Composé de l'exemple 2 0,001 g
Amidon de maïs 0,150 g
Stearate de magnésium 0,250 g
Saccharose QSP 0,500 g
La poudre est conditionnée dans une gelule composee
de gelatine et de dioxyde de titane.
Exemple 3 Cansule cle 0,4 c contenant une suspension
Compose de l'exemple 3 0,005 g
Glycerine 0,200 g
Saccharose 0,050 g
Polyethylène glycol 400 0,050 g
Eau purifiee QSP 0,400 g
Cette suspension est conditionnee dans une capsule
composee de gelatine, glycerine, dioxyde de titane
et eau.
0
'7~
~xerlple 4 Susrcrlsion buvable en amr~oules 5ml
Composé de l'exernple 2 0 001 g
~lycérine 0 500 g
Sorbitol à 70 ~? 0 500 g
Saccharinate de sodium 0,010 g
Parahydro~ybenzoate de méthyle 0,040 g
Arôme qs
Eau puri~iée Q'P5,000 ml
10B - VOIE TOPIQVE
Exemple 5 On~uent
Composé de l'exemple 2 0,001 g
Alcool stéarylique3,000 g
Lanoline 5,000 g
Vaseline* 15,000 g
Eau distillée QSP100,000 g
Exemple 6 Crème huile-dans-l'eau non ionique
Cornposé de l'exemple 1 0,050 g
Alcool cétylique3,000 g
Alcool stéarylique3,400 g
Alcool cétylique oxyéthyléné
(20 moles3 0,630 g
Alcool stéarylique oxyéthylene
(20 moles~ 1,470 g
Monostéarate de glycérol 2,000 g
Huile de vaseline15,000 g
~lycérine 10,000 g
Conservateurs qs
Eau distillée QSP100,000 g
Exemple 7 Onguent
Composé de l'exemple 4 0,020 g
Myristate d'isopropyle 81 ? 700 g
Huile de vaseline fluide 9 100 g
Silice vendue par la Sociéte
Dégussa sous le nom de
"Aérosil 200''9,180 g
*(marque de commerce)
- 12 -
Exemr)le 8 Crème huile-dans-l'eau anionique
___ _ _
Compose de l'exemDle 2 0,010 g
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Dodécyl sulfate de sodium 0,800 g
Glycérol 2.000 g
Alcool stéarylique 20,000 g
Triglycérides d'acides
caprique/caprylique vendus
par la Société Dynamit Nobel
sous le nom de "Miglyol 812" 20,000 g
Conservateurs qs
Eau déminéralisée QSP 100,000 g
Exem~le 9 Gel
Composé de l'exemole 4 0,005 g
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Hydroxy-propyl cellulose
vendue par la Sociéte
Hercules sous le nom de
*
"Klucel HF" 2,000 g
Eau/ethanol (50:50) QSP loo,ooo g
*[marque de commerce)
