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S3~
PROCEPE 9'0BTE~TInN OE NOUVELLES PUENYLOXOhLCOYL PIPERlDI~S
ET PES ~OMPOSI~IONS PHAR~lACEUtIaUES EN ~ENfERMANT
___
La pr~sente invention a pour obj~t d~ nou~ell~s piperidines
~u~s~itu~as ~ l'azote par un ~roupe phényloxo~lcoyle ainsi que
les procedés pour le~ obtenir.
~ 'invention a plus particulibrement psur o~jet de
nou~elles ph~nyloxoalcoyl pip~ridines dont le cycle pip~ridine
est en outre subs~it~é par un groupe alcDylguanidine ou alcoyl-
isauree.
Elle ~ spécifiquement pour s~jet un pro~d~ d'o~tention
des ph~nyloxoalcoyl pip~ri~ines de for~ule gén~rale I
Y ~ (G~l~).N ~ ~ ~Cl~l2)n~ ~Y ~I)
~ans laquelle Xl e~. X~, iden~i~ues ou diff~rents~ repr~sentent
de 7 ~hydrog~ne, un radicsl alcoyle inf~rieur, un radical
alcoxy inf~rieur, un h~lo~ene ou un radical trifluorom~thyle
ou for~ent ensemhle un re~te alcoylène dioxy.
K repr~s~nte l'oxy~ène ~'une fonction c~tone ûu le ~roupe <
Oh~
~5 dans lequel Rl et R2 50nt des radicaux alcoyle in~rieur
ou forment ensemble une cha~ne alcoylene ~nf~rieur,
Y est choisi d~ns le ~roupa constitu~ par un r~dical ~R5 ~dans
lequel Z est de l'oxygène ou du suufre et R5 st un radical
alcoyle inf~ribur) et par un r~dic~ 3
~4
2~ dans lequel R~ repr~ente un radi~ol alcoyle inf~rieur, un
radical alc~nyl~ inf~rieur, un radical ~yclealcoyle in~rieur
ou un radi¢al het~rocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 cha~nons.
...~...
~b~
'~,~
- 2 - ~25~1~49
R4 repr~sente de l'hydro~ène, un r~dic~l alcoyle inf~rieur
ou le restP ~cyle d'un acide organique carboxylique
ou ~ et R4 ~orment ensemble le re~te alcoylene d'on hétéro-
eycle azoté pouvant comporter un ~utre hétéroatome.
n est ~gal ~ ou 3
et n' ~st ~qal ~ ~ o~ ~ 1
carackeri~ 0n ce que l'on fait r~a~ir un~ 4-~mino-pipéridine
de formule ~enérale lI
~Y2 ~ C ~ (C~l2)n_ ~ ~C~ N~2 tII) (Il)
dans laquelle l~ substituants Xl, X2, n et n' ont les signi-
fications fournies ant~rieuremen~.
Rl et R~ scnt des radicaux alcoyle inférieur o~ fo~ment
ensemble une cha~ne alcoylène inférieur
avec un r~actif de cy~no imination ohoisi dans le ~roupe
consti~u~ pa~mi le~ eyanD-imin~ isadithiocarbonates d'alcoyle
de formule ~énérale lII
?C N- CN (III~
R~
dans laquelle Rs et ~ ~ont des radic~ux ~lcoyle inf~rie~r
et les cyanoiminD isothiocarbonates mixtes d'alcoyl~ de
formule gén~rale ~V
~ ~,N-CN ~IV)
R6 O
dans laquelle Rs et ~ sont d~inic comme pr~c~demment pour
former l'i~othiour~e ou l'i~ouree ~e formule g~n~le (I~)
~ N~C~N ( I C )
X,~ ~C~2 ) ~ 12 ) ~ N~
X2~ F~ V Of~
` 3 _ 1~53~49
dans laQuelle les s~bstituants Xl, Xe, ~, kz, ~s, n et n'
son~ définis comme préc~demment et Z efit de 1 ~oxy~he ou du soufre,
que 1 ' ~n peut si desiré, faire r~a~ir avec un~ amine primaire
ou secondaire de for~ule R3 NH ~ pour obtenir
S ~uanidine de formule gén~rale Id
X ~ ~ O ~ R2 (C~2)- N~l C/~ R3 (IO)
dann~ laquelle X~, X2, fl~, R~, R3l n Bt n' aont d~finis comme
pr&cédemment st R4 ast de l'hydrogene ou un r~dical alcoyle
inf~rieur
ou bien ~ et R4 forment ensemble le reste alccy] ~ne d'un
h~térocycle ~zoté
que l'on peut hydrolyser en milieu acide pour former le
d~riv~ carbonyl~ de formule gén&ral~ ~A
X' ~ ~ 2n ~ Znl ~N ~R3
dans laquslle X~l X~, R3, R4, n et n' ont les siynifications
ant~ieures
1~ ~ue ~'on peut, ~i d~sir~, lorsque R~ est de l'hydrogène,
acyler par e~tion dlun d~rivé fonc~ionnel d'acide carbo-
xylique pour for~r un~ N'- ~cyl N-oyano-guani~ine d~
~ormule ~n~rale IA
X~ CH2)n, NH C ~ < ~3 (IA)
j~
4 ~ ~5~
dans laquelle R3, n et n' ont les d~finitions ant~rieures
et R~ le reste acyl~ d'un acide carboxylique ayant de 1 3 lZ
atomes de carbone
ou bien encore dédoubler par ac~ion d'un ~cide organique
opti~uement actif en se~ ~omères optiques
ou bien enc~re sallfier par addition d' vn acide min~ral
ou organique.
Les composés de formule Ic peuvent ais~men~ ~tre
hydrolye~s cn deriv~s c~toniques ~b par un acide minéral
ou or~aniq~e de pré~érence en pr~sence d'un d~riv~
carbonyl~
Les 4~amino pipéridines de formule génera~e II peuvent
être abtenue~ - lorsque n' est ~gal ~ z~ro - par un proced~
qui consiste ~ conden~er un ester réactif de phényl
(oxoalcoyle) de formule g~n~rale V
~ R ~V)
dans laquelle X~, X2, Rl, R2 et n ont les significations
fournie~ ànterieuremsnt
et Zl est un ester aisbment c]ivable~
avec une pip~ridone bloqu~e de formule ~n~r~le VI
OR~
~ OR7
dans laquelle R6 et R7 son~ ~e~ re~ic~ux alcoyls infkrieur,
identiques DU diff~rents, ou ~ien forment en6emble une
chaine slcoyl~ne ayant de 2 ~ 4 atomes de Carbone ~,
pour former une ph~nyl ~oxo~lcoyle) pip~ridone bloqu~e dont
on libere ~élective~ent la fonction Cétbn~ d~ l~ pip~ridone
2S par ~chan~e ~on~tionnel avec un acide ~-c~tonique pour forMer
une pipéridone d formule VII
X1 ~3 (c~21~--o (vII
~ l QR2
~2S;~4~
d~n~ la~uelle les substitu~nts X~, X~, Rl, R2 et n ont les
mêmes significations que ci-d~ssus,
er"l~ense celle-c;. avee J'hy~roxylalnine ou un de ses s~ls pour former une
oxime que l'on r~it au moyen d'un hydrure mixte en
S l'amine corre5pondante,
L~s 4-amino pip~ridine~ de formule ~bn~rale II
peuvent etre ob~enus - lorsque n' est e~al ~ 1 - par un
pro~d~ qui consiste ~ condenser un ester r~actif de
phenyloxoalcoylè V avec la 4-e~rboxamido pipéridine, puis
à réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin
1a ph~nyloxoalcoyl - pipbridino-carboxamide en (alcoy~)
pipéridinyl m~thylamine de formule ~néra~e lI~
Xl ~ C _ t~2) _ N ~ (~H2)-,NH2 (III)
dans laquelle la d~finition des substituants X, X2, Rl, R2,
et n demeure inchangee.
L'est~r réactif de ph~nyloxoalcoyle est de prbf~ren~e
un chlo~ure, vn bromura, un iodure, un méth~ne sulfonate
ou un p. tolubne sulfonate.
La r~ackion db condensation ~vec la pipéridone ou la
carboxamidopipéridine s'e~fectue en milieu polaire, de
préférence en pre~en~e d'un iodure de ~tal alcalin, Le
solvant polaire es~ en g~n~ral la pyridine, lo dim~hyl
formamide, la m~hyl ~thyl cétone ou l'hex~m~thyl
phosphoro~riamide~
~'hydrure mixte ~e rn~t~l elçalin est url alumino-
~5 hy~rure de sodium ou de lithium, le borohyd~ure de sodiumou de pota~ium, le trim~thoxy borohydrure de lithium ou
le cy~no-borohydrure de lithium.
...I...
~253~4~
L'hydrulyse de la pipéridone oloqu~e est e~fectu~e par
échange de fonction avec ~n acide ~-e~tonique oom~c l~a~idc
pyruvique, l'acide tartIoni4ue, l'acide m6soxaliq~e ou
~'acid~ ~céto~lutsriquo.
R~
Lorsque Y repr~sente un radjca] amino ~ C
F~4
la formule ~énérale I représente une ~es struetures possib~es
des cyano~uanidines. En milieu acide l'un que~conque de5
azotes de la fonction ~uanidine peut être protoné. Il en
r~sulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister
so~s les deux fDrmes tau~om~res imino-eyanoamine çt
(amino-cyano) imine.
En outre, le groupe cyano peut se trouver d'un coté
ou de l'aùtre du plan détermi~é par la double liaison
- C _ N. Il en résulte une possibilit~ d'isomérie syn et
anti
Les formes tau~Dmèreæ ~t les formes isomeres font
partie de l'invention.
l'invention se rapporte aussi avx sels d'additon
avec un aci~e min~ral ou or~nique, de preférenc~ un acide
thérapeutiquement compa~ible, d'un composb de ~ormule
~nerale I.
L'invention se rapporte encore aux formes o~tiquement
aotives des composes de formule ~énéra~e I ainsi qu'aux
diastéréoisnmbres des composés dP formu~e ~en~rale ~.
P~rmi les sels d'addition de~.cnm~h~ ~ fnr~ul~
~en~ra~e I, on pourra citer, plus p~rticu]ibrement, les
chlorhyd~ates, bromhydratesl sulfates, nitrates, phosphates,
thiosu~fates, les formiates, ~c~ta~es, ma~ates, ~umarate~,
benzoates, dichloro 2,6- benzoates, citrates, tartrates,
(m~thoxy salicylates), 3, 4, 5 ~ trim~thoxy henzoates, les
vanillates, 16g 0-carb~thoxy syrin~oates, les naphtoates, los
~ ,, ~1
i3~L49
ben2~ne sulfonate~ s m~thane sulfonat~s, ~es isethionates,
les nicotinates, les isonicotinates, les embon~tcs et les
o]uoose phosphates.
Lorsque R3 et R4 forment en~mble le reste alcoylène
d'un hétérocycle a~oté, ils peuvent ~ormer ~vec l'atome
d'azote auxquels ils sont reliés, un reste pyrolidinyl,
pip~ri~inyl, hexaméthylène imino, héptaméthy]ène imino
ou lorsqu'il~ englobent en outre un autre hétéroatome, un
reste morpholinyl, tétrahydrothiazinyl, hexahydropyrimidinyl,
hexahydropyrazinyl, p~razolidinyl ou imidazolidinyl.
Un radical acyle est derivé d'un acide organique
c~rboxylique ayant de 1 ~ 1~ atomes de Ca~bone, comme par
exemple un acide a~coy] carboxylique, un acide ~rylca~boxy-
li~ue, un acide arylalcoyl c~rboxylique, un acide
GycloalGoyl-car~oxy~ique ou un acide hétéroaryl carboxy3ique.
On pourra cit~r a cet ~gard un ac~tyl~, un butyryle, un
benzoylel un 3, 4, 5 - trimbthoxy-~en~oyle, un cyclopro~yl-
carbonylc ou un nicot~noyle.
La si~nification des paramètres n et n' est importante
ZO et joue un rale si~nificatif dans les proprietes pharm~cn-
lo~iques des comp~s~s de formu~e génbrale 1. L'intcnsite
ou la dur~e d'action des composés, se~on l'invention, peut
~tre modul~e en modi~iant l~ lcn~ueur ~e la chaîne carhonée
de l'une ou l'autre pcrtie de 1~ molbcule.
Pour autant que l'invention soit concern~el un ~adical
~coy~e inf~rieur est unc ehalne hydrocarbon~e ayant ds ~
à ~ atomes de ~arbone, en cha~ne droite ou ramifiée, comme
par exemple le mé~hyle, 3.'bthylc, l'isopropyle, le secbutyle,
le teroutyle, le penty3e, le néopentyle et le n-hexyle.
~\~
~ ~ ~5 3a~
Un radical alcDxy in~rieur ~ de 1 ~ ~ stomes d~7 ~a~one
dans lfl cha~ne alcoyle qui peut etre droite ~u ramifi~e
comme un m~thoxy, un ~thoxy, un isopropoxy, un ~erbutoxy
ou un pentyloxy.
P~rmi les compos~s de formule ~n~r~l~ I on distingue,
plus pr~cisément, ~ustre sous-groupes actuellement pr~f~r~s :
- les (N-cyano ~'-al~oylguanidinyl~ pip~ridines de formule
~n~rale IA
C_ (C~ a(a~ N~l ~C~ ~3 (IA)
dans laquelle les ~ubetituants X~ ~ X2 ~ ~3, ~4, n et n ' son~
d~finis cemme pr~c~demment
- les N-cyano isour~es et isothiour~es de formule ~n~rale IB
X ~ ~ H~)~ N ~ (CH~)n,_ N~C ~
dans laquelle les ~ubstituants X~7 X2, Rs, n et n' ont les
significations ~ourniss ~nterisurement et ~7 est de
l'oxy~bne ou du soufre.
~5 - 1BS c~t818 de N cysnD Z-Rs i~70ureyl pip~Sridine aysnt la
formule a~n~rale IC
X~ OF~2 (CH2 ) n ,_NH ~C ~ ( I C )
.
. . .1 . . .
~L2~
dsns ~aquelle R~ et R~ sont de& radic~ux aleoyle inf~rieur
ou formen~ ensem~e une oh~Ine alcoylbne infkrieur et les
aubstituants Xl, X2, Z, R5, n et n' ont les m~mes significa-
tions que ci-des~u~
- les cét~ls de ~y~noguanidinyl pip~ridines de fermule
g~n~rale l~
X, ~ C -~C~ C~2)- N~ 3 (l~)
~2 ~1 R2
dans laquelle les aubstituants Xl, X~, RJ, R2, ~3~ R~
n et n' ont les si~nifice~ions fournies ant~rieurement.
Parmi les compos~s de l'inven~ion, on citer~ plus particulie-
roment :- la 1-~4-p.fluoroph~nyl 4- ~xo'outyl -1) 4-[(N-cyano N'-m~thyl
guanidinyl)m~thyl~ pip~ridine
- la l-L4-p.fluoroph~nyl 4-oxobutyl-1) 4- [IN-cybno N'-allyl
guanidinyl) m~thyl] piperidine
lS - la 1- ~4-p.fluoroph~nyl 4-oxobutyl -1) 4-[ ~N-cy~no N' cyclo-
propyl guanidinyl) ~thyl~pip~ridine
- la 1-[(4-p.~luoroph~nyl 4-~thyl~nedioxy) b4tyl-l}
~ N ~Y~n~ N~ Y1 g-u~nidanyl~ m~thYl~ ~iP~ ine~
- la 1-[l4-p.fluorophényl 4^~thylenedioxy) butyl-l~
~(N-cyano s-m~thylisothiour6ido~m~thylJ pip~ridine.
Les compDs~a sPlon l~inYention ~e diatin~uen~ par leura
propri~t~& ph~rma~olo~iq~es int~re~santet et not~mment p~r
~eurs propri~t~ anti~hyperten6ive~ et va~o-dil~t~trices
associee~ ~ une action a~dativ~ sur l~ SN~. Du fait de lsur
haut nivsau d'activit~, les cDmpos~s de formule y~n~rale I nu
leurs sels ~ladditlon trouvent un empl~i en th~rapeutique
humaine o~ ~nim~le co~me princinP~s.~if~ m~i..r.~,.~.. _
destin~s 3 combattr~ ou b r~duire les effets de la msladie
`~ hypertensiv6, DU ~ trait~r des aff~ctions va~culaires p~ri-
ph~riques ou c~r~ral~s.
. I -
- ln ~LZ5i3~49
A ces fins, ils sont utilis~s sous forme de compositions
pharma~eutiques ~estinées a l'administration psr voie
parent~rsle~ buccale, rectale ou sublinguale.
Les compositions pharmaceutiques renferment, comme
principe s~tif, au moins un compose de ~ormule général~ I
ou un de ses sels d'addition flvec un acide min~ral ou
or~anique, en asso~iation ou en mélan~e avec un excipient
ou un v~hicule inerte pharmaceutiquement acceptable.
~n pourra citer comme formes d'administra~ion préfére~
lQ les comprimss nus ou enrobés, 1BS ~ap~ules, les ~élules,
les dragbes, les ç~mp~imés ~ noyaux multiples, les gouttes,
les solutions ou suspensions buv~b~es ; ]es solutés ou
~u~n~ s in~ct~ p~r~i~ en ~mp~ules~ en fl~eons
mul~idoses ou en serin~ues auto-injectables ; les supposi-
toires : Jes comprimbs sublinc~u~ux.
Les compositi~ns pharmaceuti~uesl selon ~'inventiorl,peuventl en outre ranfsrmor un ou d'autres prin~ipes ~c~ifs
d'action similaire, comp~émentaire ou syn2rgique. On pourrs
ainsi ~jouter un diurétique ou typ~ thiazidiclue ou du
type triaminopteridine ; ou un ~gent beta bloqueur
comme le prop~nololl le pindolol ou l~atenolol.
~ a posol~gie journalière peut varier entre d~s limites
larges sn fonction de l'indieation thé~ap~utique, de ~a
voie d'3dministration, du malade et de l'anc;ienneté de la
2S maladie hypertensiv~. En rb~e g~nerale, ehez lla~ul~
la posolDgi2 s'~chelonne entre ~ t SO mg p~r prisç et
~ntre 0,1 et lSO m~ par ,j our.
P'une manière pr~f~rée, les compositions ph~maceutiques,
s~lon l'inventionl renferment entre O,l et 20 mg par priæe
3n l,nit~ir~.
;3~
~ es exe~ples ~uivants illustrent l'inventian. Il~ ne
la limitsnt en aucune fa~on.
Exemple
1-~(4~p. fluorophenyl 4-ethylenedioxy) butyl - 1
_ . .... .. _~ _. . .., ," ., _
4~[(N-cyano S-m~thylthiourédo) méthyl] pipéridine
Stad~ ~
1-[( ~ yl 4-éthylenedioxy)butyl - ~ pipéridine
4- carboxamide
On port~ 18 h~urw~ à ]'~bul~ition ~ou~ ~it~tinn lln
mélange de 66 grammes de pipéridine -~ carboxamide, 130
grammes de 4-p.fluorophényl 4,4-ethyl~nedioxy 1-chloro
butan~l 75 grammes de ca~bon~e de potassium et dc
1~00 ml d'éthanol.
Aprbs filtration, la so]ution est cnncentr~e à sec
et la pate obtenu~ est traitée aYec de l'acétonitrile.
Les cristaux obt~nus sont ensuite lavés abondamment a
l'eau et séchés 80us vide, On obtient ainsi 82 grammes d~
produit pur sous forme de cri~taux blancs, assez purs pour
et~e utii1ses sans autre traitement dans la suite de la
synthèse, Fi - ~45.
S~ade ~
1-[~4-p,~lu~roph~nyl ~-éthylanedioxy)buty~ 4-aminu m~thyl
_.. ,.. ~ _. ~
pil~rid.ir,~
On met en suspansion ~S g d'hydrur~ de lithiu~ e~
d'aluminium dan~ 300 ml de t~t~ahydrofur~nn ; on y
coule sous a~itation Bt ~ ~a temp~rature ordinaire, une
solution de ao grammes de 1-[4~p. fluoroph~nyl 4-
~ yl~n~ioxy) ~ut-lyl] pip~ridine 4-earbGx~mido dan~ 600 ml
de t~trahydrofurann.
~ e m~lange est ensuitc porté une heu~e ~ 1'6bullition
du so]Yant.
Apr~s refroidi.ssement, on hydrolyse ~lexces d~ réactif
par addition ména~ée d'eau et filtre sur Célite le préoipité
d'alumine. La solution olaire est coneentrée a sec ; le
r~sidu ~st repris ~ ther, séch~ sur sulfate de sodium
et ~apor~ ~ sec.
On obtient ~insi 6~ ~rammes de ]'amine cherchbe sous
forme d'une huile épaisse que l'on utilise telle quelle
pour la 6uite de la ~ynthbse.
Stade C
1-[(4-fluorophényl 4-~hylènedioxy~ butyl -1~
4-[~N-cyano S- m~thylisothiouréido) méthyl] pip~ridine
_ _ __............. _ _ _ _ . .. ...... ... ... _.. ........ . . .
~n port~ 2h30 à l'~bullition du solvant une soluti.on
de 66 ~rammes de 1-{(4-p.~luorophényl 4-éthylènedioxy) buty]-
11 4-~minométhyl pipéridine et de ~9 ~rammes de cyano-
imi.do dithiocarbonate de diméthyle dans 5G~ ml d'éthanol.
On concentre ensuite le mélan~e réactionne] a seo et
le produit huileux obtenu est tr~it~ par l'ether isopro-
pylique pour la faire cristalliser.
Apr~s filtrati.on des cristaux, lavage à l'~ther isopro-
py.1 1 n1!P ~t ~.r..h.~ n~ n.t.. ~ P~ lL .~ 11.t.. .. ......
cherché sous forme de cri.staux b]ancs. Fi = lZ4.
~xemple II
1- L (4 fluorophényl 4-ethylbnodioxy) butyl J 4- L ~N-oyano
N' - méthyl) guanidinylm~thyl] pip~ridine
On prépare une ~olution de 10 grammes de 1- ~4-fluoro-
phényl 4-ethyl~nsdioxy) bu~yl ~- ~N-oyano S-mé~hyliso-
thiouréido) m~thyl pipéridine dans 100 ml de m~thano~ ot on
y fsit barbotter de la mé~hylamine ~Rzeuse en maintenant
la tem~rature V~ t z5~.
~ .. .1. ~ .
~ 2~ 3~
Apr~s absorption de 25 9 de méthyl~mine, on agit~ à ~a
temp~rature a~biante le m~lange réactionne~.
Il es~ ,oossible de sui~re la réaction par chroma~ogr~phie
en couohe minoe en eluant dans le mblange ch].oro~o~me-
isopropylamine ~
Après 3 heures, la r~action est terminée et on concentra
à ~eo pour obtenir une pate ép~isse qui crista1~i.se par
traitement à l'~ther éthyliqu~. On laiss~ reposer unc nuit
puis on sépare les cristaux p~r filtration, on les rince à
l~ther et on les sèche sous vide
On obtient ainsi ~,5 ~rammes de ~rist~ux blancs qui
peuYent ~tre recristallisés pour l'analyse dans l'acétate
d'éthylo. Fi - 152.
Exemple III
. _ _
1-~4-p.fluoroph~nyl 4-ùxo)-1 butyl~ 4-[(N-cy~no N' méthyl)
~u~ni.d7nométhyl] pip~ridine et son ch~rhydrate
On utilise une solution faite de 3,5 gramm~s de
1-~(4-fluorophényl 4 éthyl~nedioxy)- 1 butyl]- 4-[(N-cyano
N' methyl~ guanidirlu~ yl] pip~ridi~e dsns ~0 ml d'acido
chlorhydriqu~ normal et on ~aisse rcposer le m~larlge à la
tompérature ordinaire.
Après environ ~ houre, il y a cri$tallisation.
Les crist~ux sont s~par~s par filtration, lavés av~e
~5 le minimum d'eau puis au cy~lohexane.
Apr~s r~cristallisation dans l'ac~tPnitrile on obtient
~,~ grammes de cristaux blanc~.
Le chlorhydrate de l~ luoroph~ny~ 4-oxo) 1 butyl
4-[N-~cy~no ~'-m~thyl) guanidinylm~thy~ pip~ridine
~n cristalli~e avec une molécul~ d'eau.
Il fond ~ 214~.
.,.~...
- 14 -
~ ~5 3 ~9
Il peut ~tre ais~ment transformé en base par dissolu~ion
dans l'e~, a~c~ nisati.~n..d.~ tinn..a.quells~...p~r. ...
addition ~e carbonate de soud~ et ~puisement à l'éther. La
phsse éthér~e est séparee, séch~e sur sulfate de ma~nésium,
d6co~orée au ~harbon, filtrbe et évapor~e a sec.
La ~ 4-p.fluoI~oph~nyl 4-oxo) - 1 butyl) 4-~N-cyano
N' - méthyl) guanidinyl~thyl~ pipéridine se prés~nto sous
forme d'un produit huileux.
Exemple IV
1-~(4-p.fluo~oph~nyl 4-oxo) -l bu~yl ) 4- [ ~N-cyano
N' - propyl) gu3nidinyJméthyl~ pipéridine
Stad~ Q
On porte 17 heures b l'~bullition 5 ~rammes de 1-[ (4-
p.f]uorophényl 4- éthy]ènedioxy) - l butyl~ q-[N-cyano
S- méthylisothiouréido) méthyll pipéridine avec ~0 m~ de
pip~ridine et 40 ml de n. propylamine.
Après conoentr3tion ~ sec et traitement à lléther
isopropylique, on obtient 4, a 9 de 1~ p. ~luoroph~nyl
4- éthylbnedioxy ~utyJ-1) 4-~N-~yano N'- propyl~uanidiny~)
m~thyll pipéridine sous forme de cristsux PFi 85,
Stade_B
Les cristaux snnt chauffés rapidement à l'é~u]]ition
pendant 1 minute avec 50 ml d'~ ormal et 5~ ml d'éthanol
et le mélange refroidi rapidement.
On ehasse l'éthanol, refroidi par ~'eau, rend la
solution alcaline par la soude et extrait au chloroformc.
On obtient ainsi un produit hui]eux qui par traitement
dans l'éther isopropylique cristallisc et fournit 3,2 gr~mmes
du produit cherche sous forme de cristaux b]ancs ~i ~ 84~.
- 15 -
~ 2~ 3
Exemple V
1-[~4-p.~luoroph~nyl 4-oxobutyl -1) 4-
~N- cyano N' - ~llyl) guanidinylmethyl] piperidine
__ _. _ . .... . . . .. ... . .. . .
Stade A
_ _
1-~4_p. fluqrophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl]
4-~(N-cyano N' - allyl) guanidinylméthyl] pip~ridinç
On porte 3h30 ~ l'ébvllition un mé]an~e de 5 ~r~mmes
dR~ 4-~ ~t l uo~Q~h~ -et~l~y Li3n~dLc~ hllty ~
4-[~N-cyano S- m~thylisothiourél~o~ méthyl] pipéri~in~
10 ~rammes de pyridine et 30 grammes d'allylamine.
Après concentr~tion, on obtient une huile qui
cristallise psr t~ituration avec de l'éther isorprop~lique.
Aprbs filtra~ion de la solution éth~rée puis ]ava~e
et séchage des oristaux, on obtient 4l7 ~ammes d~éthylène
c~tal sous forme de cristaux blancs. Fi = ~5
~ade_@
1 [(4-p. fluo~ophényl 4- oxo~- 1 bvtyl] 4-[(N-cyanû
N'-al~y~) guanidinylméthyl~ pipéridine
_ . _
On met en $olution b froid 5 ~rammes de
1-[(4-p. fluoroph~nyl 4-~thylènedioxy) - 1 bu~y]~
4-~(N- cyano N' - allyl~ ~uanidinométhyJ~ pipéridine dans
250 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et
laisse reposer 17 hevres à la temperature ~mbian~e.
~n traite ensuite par la soude la solution ré~ctionnelle
jusqu'~ r~action ~agique et ~pvise au chloroforme la
so~ution aqueuse~
Apres lavage ~ au et concentration de ~a so]ution
chloroformique, on obtient un produit huileux qui cst
oristall~sé ~e l~ther isopropylique pour fo~rnir 2,5 granlmes
de cristaux blancs Fi - 90.
~; /
- 16 -
~5;~49
Exemple VI
1-L(4- p. flurophényl 4~oxo) - 1 bu~yl] 4- ltN- cyano
N' - cyclopropyl) ~u~nidinylméthylJ pipéridine
Sta~ A
_ _ _ _
1~[(4-p. ~luo~oph~nyl 4~ ~thylenedioxy) butyl -1~
4-~-cyano N'-cyclopropyl) 0uanidinylméthyl] pip~ridine
ûn porte 17 he~rPs à ~ 'ébullition un mblan~e de 6 ~rammes
de ~-L`~4-P. fluorophenyl 4-~thylbnedioxy~ - ~ buty~14-~(N-
cyano S- m~thylisothiouréido) méthyl] pipéridine, de 10 ml
de pyridine et de 20 ml de cyclopropylamin~.
On concentre ensuite ~ s~c et tr~ite p~ 3'~ther
isopr~pylique c~ qui donne des cristaux qui sunt fil~r~,
la~es 8 l'~ther i~opropylique et séchés. Fi - 120.
Stade_E~
~5 L'hydrolyse sélective du ~étal est réa~is~e p~r
dissolution de ce pro~uit dans 15~ ml d'un~ solution
normale d'~cide chlorhydrique et 5û ml d'eau. On laissE
reposer 17 heures à tempbrature ambiante.
APres 81calini~ation du milieu e~ extr~ction ~
2n l'acetate d'~thylc, on obtient 3,5 grammes de 1~ (p.
fluorophényl~ 4-oxo buty~ -1] 4-(N-cyano Nl-CYC10PI~OPY1
~uanidinyl~ méthyl] pip~ridine cherchée qui peut etre
recrist~llisé~ d~ns ]'ac~toni~rile.
~:1 = 1r3~4~.
2r, Exemple V~I
1-[(4-p f3~oroph~ny~ 4-oxo butyl -1] 4-l(N-cyano N'~morpholyl
gu~nidinyl) m~thyl] pip&ridine.
S~de A
_ _ _ _ _
1-[~4-p.fluoroph~nyl 4-éthylbn~ u~yl-11
-~(N-c~ano N'-morphnlyl yuanidlnyl) m~thyl]_pip~ridine
.
~253~
On prépa~e un m~lan~e d~ 6 g de 1-l~4-p. f]uorophény] 4-
ethyl~nedioxy~ ou~yl-1~ 4-~N- cyano S-m~thylis~thioureido)
m~thy~ pipéridine, 5 ml de dim~thyl formamide et de 30 m~ de
morpholine que l'on porte a 100 pendant ~ heures, Au bout
de ce del~i on laisse refroidir le milieu réactionnel et on
distille l'exc~s de reae~if et le solvant sous pression
reduite. Le residu huileux est repris par 25 ml d'éther
isopropylique et on ~morce ]a cristallisation par yrat~a~e.
Après une nvit de repos en ~lacière on sép3ra lcs cristaux
10 par filtr~tion, on les lave à l~éther isopropy~iQue et on les
~chc .
~ n obtient ainsi 3g75 de N-cyano N' morpho]yl guanidine
fondant à ~07.
Stade B
1-[~4-p~ flu~oph~nyl 4-oxo)_butyl -1] 4 ~t (N cyano N' -
~orphol = 1 méthyl] pipé~idine
On dissout 3 ~ de 1-L4~p. fluorophényl 4-~thyl~nedioxy)
butyl - 1] 4[(N cyano N' - morpholyl~ guanidiny~) mé~hyll
pip~ridine dan~ lû0 ml d'eau et 0~95 d'acide oxalique. On
l~isse en contact à temperature oroinaire pendant 12 hcurcs.
L'o~alate de l-L (4-p,fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4- ~- cyano
N' morphQlyl suani~inyl~ méthyl] pipéridine pr~cipi~e. On ~e
rec~eille par filtration, le lav~ ~ l'eau froide et ~e seche
s~us Yide. Il ond vnra 225 ~7.
L'oxal~te est converti en ~a~e par redissolution dans le
dioxane, a]calinisation par addition de car~onate de sodium
et ~puisement au chlorure ~e méthylène. La solution dans ~e
ch~orure de m~thylèna est s~parée, lavée à ]'eau, séchée
sur sulfate de sodium et évaporée ~ se~.
'
- 1 8 ~ ;;3~4~
Le résidu huileux est ~epris par l'~thanol chaud. I~
crist~llise par refr~idissement
La 1~ p. fluorophényl 4-oxo butyl)-1] 4-L(N-cy3no
N' ~ morpholyl gu~nidinyl) m~thyl~ pipéridine se préSente
50US fo~me de c~istaux ~lancs fondant a 121-12~,
Exemp].e VIII
~ 4-p. flunroph~nyl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-cyano N~cyr~lohe~yl~.
guanidinyl~ méthyl J pipéridine et son chlorhydIate.
~,tad~ A
_ _ _ _ _ _
(4-p~ fluorophényl 4-_~thylènedioxy) butyl - 1]
4-~N-cyano N' - cyelohr~xyl guanidinyl) méthy~ pipéridlne
On chauffe un m~lan~e de 5 g de 1~(4 - p. ~luerPphenyl
4- éthylenedioxy) butyl - lJ 4-~(N- cyano S- méthyl isothiou-
reido) m~thyl~ pip~ridine, 10 ~ de py~idine et ~5 ml de
cyclo-hexylamine au reflux pendant 6 hcures. Après di~tillation
de ]'e~c~ d'~ine an recu~illc un produ~t hui]oux qui
~ristallise par rcpris~ par le minimum d'éther is~pI~pyli~u~.
On laisse repos~ quelques heures puis on sépare l~s
cristaux par filtration, on les essore, le~ rinces ~vec un
p~u d'eau puis d'éther isopropylique et enfin on ~es s~che
sou~ vide.
~ n obtient ainsi 2gB5 de 1[4-fluoroph~nyl 4-éthylène-
dioxy) butyl~1] 4~ yano N'- cyc~ohexyl guanidinyl)
méthyl~ pip~ridine que l'on recristallise du méth~nol par
~l~dud ~L ~ , F ~ 131-13~n.
Stad~ B
1-[(4-p,fluoroph~nyl 4-oxo~ butyl-1] 4 ~(N-cyano
~-cyclohex~ uanidinyl) m~thyl] pip~ridine
_, ......
On dissout 294 de 1-[t4-p. ~luo~oph~nyl 4~thy~nedioxy)
3~ butyl-1l 4-i~N-cyano N' - ~yclahexyl gu~nidinyl) methyl]
pip~ridine dans ~00 ml d'eau et lS ml d'aoide ac~ti~uc. Dn
lsisse en cont~t b temp~rature ambi~nte pendant 1~ heur~s.
.,.I,..
`:
1g ~ 253~49
~ n neutr~lise 2nsuite le mi~ieu r~actionne] puis ~ll
l'epuise au chl~rure de méthylène. Les phases méthyl~niques
sont s~par~e~, lav~es ~ l'e~u puis s~chées sur sulfate
de sodium, filtrée~ et évaporé~s a sec.
Le ~sidu es~ repris p~r de ~'acétate d'é~hyle a
ch~ud. Il cris~allise par refroidis~ement, On recueillc
apr~s essorage et s~hage lgg5 de 1-L~4-p. fluoroph~ny]
4-oxo butyl)-1] 4-[(N-cyano N' - cyelohexyl guanidinyl)
m~thyll pip~ridine ~ous forme de cristaux inco~ores
fon~ant ~ 145-146a.
Ex~mpl~ IX
.. _ .... ... ~___
pe la m~e mani~re on ~ pr~par~ Jes composes suivants :
a) 1-(4-ph~nyl 4-oxobutyl) 4-(N-cyano N'-allyl guanidinyl)
pip~ridine ~solvat~e avec une mol~culc d'c~u)
1~ F _ lln~
Spectre IR conforme à la structure
(4-p.fluoroph~nyl 4-oxobuty~ 4-(N-cyano N'-~llyl
guani~inyl) pip~rid~ne) pi~idine
o a
~O SpectFe IR confo~me b l~ struc~ure
c) 1-(4-p.f~uuroph~nyl 4-oxobutyl-1) 4-(N-cyann N'-méthyl
guani~inyl) pip~ridine
F - 215
Spectre IR conforme ~ la structu~e
2n~ ~53~9
Fxemple X
Comprim~s à 5 ~g de 1-[4-p. fluor~pheny] 4-oxo ~utyl) -1]
4-[(N-cyano N'~ m~thylguanidiny1~ m~thyl] pipéridine
Principe cctif 5 ~
S Amidon de bl~ 47 g 50
Laçto~e 40 g
Phosphate tric~lcique 3S
Ethyl Cellulose 5 ~
~alc lo g
Sté~rate de ma~nésium 7 9 50
pour 1000 comprimés terminés à Dgl50 en moyenne.
Exemple XI
Etude pharmacol~o~ique des composés selon 1'invention
a) ~ r~miQ~tlOD_de~ Q~lÇi~ 9Y~
Uno dose l~thale moyenne ~DL 5 o) appro~hée a été
d~terminée aprbs administr~tion par voie ora]e des composés,
selon l'invention, b d~ses cr4iss~ntes ~ des lots ~ d~s
lots de 10 souris fem~lles EOPS d'él~v~e CESAL, par la
méthod~ de D.E.J. C~mpbell et W. Richter ~Acta Pharm~col.
2n and Toxicol. 25 (~967) 345).
les animaux ont ét~ gardés en observation pendan~ 5 jours.
Les morts quand il y en a sont d~nom~r~s. Les ~oses
~bthales moyennes s'~chelonnent entre ~00 et 1780 mg/k~
se]on les produits ~ssayé~,
Recherche ~un effet sur le sy~t~me nerveux ccntr~1
.. . .... ~ .
Aux doses ~lev~es (~0 mg/k~) on con~tate chez les couris
une hypothermie i.mport~ntc, une ptose des paupieres,
une diminution de la m~tricité et dcs réactions d'~vei].
-C~? ~
53~L~9
~étermination de l'effet anti-hypertensif
_._ . ~ . . _ _ . . .. . .
~1 essai a ~té réali~ sur des lnts d¢ rsts males vigil~s
rendus hypertendus par ligature de l'aorte abdominale.
S -Les produits, selon l'invention t ont éte ~dmini.stres
par voi~ or~le aux doses de 2,5 ~u 10 mg/k~. Ils entra~nent
une baisse de pression nett~ et prolongée.
Par ailleurs, ces m~mes compos~s entrainent en outre
une ~rès nette hypotension pour des dos~s de 100 et 500 ~g/kg
lorsqu'ils sont administr~s par voie intraveineuse ~ dcs
rats normotendus ou ~ des chiens normotendus ~nesthési~s.
Mise en évidence d'un effet vasodilat~teur
~es composes, selon l'invention, provoquent un eff~t
vasodilatateur p~riph~rique que l'on constat~ chez le r~t,
par~iculibrement au niveau d~s p~ttes pestérieures pour
lesquelles on observe parall~lement une au~mentation de la
tempersture cutan~e de 3 ~ 4~ C. Cet effet se manifeste,
sclon le. produits, pour ~es doses variant de 10 a 20 mg/kg.
Cet e~fet vaso-dilatateur s'~cc~mp~gne d'un eff~ inhihiteur
trbs marqu~ sur 13 diurèse.
r
