Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
La présente invention a pour objet de nouveaux
dérivés hetérocycliques aromatiques, leur procédé cle pre-
paration et leur utilisation en cosmétique.
Compte-tenu de leur structure chimique les
composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention
seront désignés ci-après sous la dénomination de "Hétéro-
differines".
Les hétéro-differines selon l'inven-tion peuvent
être représentées par la formule générale (I):
R (I)
dans laquelle: 2
Rl représente
(i) -CH
( ii ) -CH20H
(iii) -C-R3
R3 représente un atome d'hydrogène, le radical
-OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ayant de l à 20 atomes de carbone, un _,
5',~,~
8~
radical mono ou polyhydroxyalkyle ou
R représente le radical
3 \ r'l
r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle
inférleur ou pris ensemble forment un hétérocycle,
R~ représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3,
Ar représente un radical aromatlque correspondant à l'une des
for~ules suivantes:
(a) CH ~ (A)
CH3 3
~b) CH~ ~ (B)
Z étant O ou S
(c) ~
S ~ (C)
R5 représentant un radical alkyle inférieur
et (d) ~
R60 ~ (D)
R7
R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1
à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4
à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle.
Y représente CH ou un atome d'azote,
et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical
-N R~, R~ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un
radical alkoxycarbonyle inférieur,
BSB/JD/EL/~L BR.13347
sous réserve d'une part que lorsque Y représente CH et X représente
un atome d'oxy~ène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C)
dar~s laquelle R5 ~ -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome
d'azote ee X eeprésente un atome d'oxy~ène, Ar est différent d'un radical de
formule (C~ ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle
ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié
ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1
à 6 atomes de carbone, nota~ment un radical méthyle, éthyle, isopropyle,
butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2
ou 3 atomes de carbor.e, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2-hydroxypro-
pyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du
glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol.
Par radical alkoxycarbonyl inférieur on doit entendre un radical
ayant une chaine alkyle ramlfié ou non, de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les
radicaux alkoxycarbonyles inférieures préférés on peut citer : le radical
méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle et tert-butoxy
carbonyle.
Lorcque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle,
celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrroli-
dlno.
Lorsque le radical R7 représente un radical cycloalkyle, celui-ci
est de préférence un radical cyclohexyle, 1-méthyl cyclohexyle ou adamantyle.
Selon une forme d~ réalisation partlculière, les Hétéro-différines
selon l'invention, répondent à la formule générale (II):
CH ~ Y ~ Rl (II)
CH3 CH3
dans laquelle :
R représente -CH OH ou -C-R3
R3 représentant -O-R4 ou - N
BSB/JD/EL/~L BR.13347
~6~
R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical -~H3 ou -CH2CH20~]
r' et r" identiques ou différents représcntant un atonle d'hydrogène,
un radical alkyle inférieur ou pris ensemb]e forment un cycle morpholino
Y représente CH ou un atome d'azote
et X represente un atome de soufre, un atome d'oxygène 0~ R8, R8
etant un atome c1'hydrogène, le rac1ica~. -CH3 ou -C02 tert-butyle: à la
fonmule génerale III:
3 ~ X ~ ~ 1C-o-R4 (III)
CM3
dans laquelle :
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3
Y représente CH ou un atome d'azote
et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8
étant un atome d'hydrogène ou le radical -C02 tert-butyle; ou à la
formul.e genérale (IV~: y
~ C-O-R4
dans laquelle :
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3
R6 représente le radical -CH3 ou CloH2l
R7 représente le radical tert-butyle, diméthyl-l,l décyle ou
adamantyle
Y représente CH ou un atome d'azote
et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou ~-R8, R8
éeant un atome d'hydrogène.
Parmi les hétéro-différines préférées de formule (I) on peut
notamment citer les suivants :
- le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle,
- l1acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique,
- le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène-
BSB/JD/EL/ML BR.13347
carboxylate de méthyle,l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)~-
thiophènecarboxylique,
le 2-(p-tert-butylphényl)--benzo(b)furarmecarboxylate de méthyle,
l'acide 2-~p-tert-butylphényl)-benzo(b)f~lrannecarboxyllque,
le 2-(5,6,7,8~téerahydro-5,5,~,8-tétramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)~uranne-
carboxylate de méthyle,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-bellzo(b) -
furannecarboxylique,
le l-ter-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de
méthyle
l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique,
le l-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-
naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle,
le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate
de méthyle,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-
6-indolecarboxylique,
le l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole-
carboxylate de méthyle,
l'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-
indolecarboxylique,
le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle,
l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique,
le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benæimidazole-
carboxylate de méthyle,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-
carboxylique,
le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-
carboxyl~te de méthyle,
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzoxazole-
carboxylique,
le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-
tyl)-6-benzoxazole carboxylique,
l'éthylsmide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naph-
tyl)-6-benzoxazole carboxylique,
l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-t~tra-
méthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique,
l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5 ,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl
BSB/JD/EL/ML BR.13347
~s~
méthylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-L 3-(1-adamantyl~-4-méthoxyphényl] -5-benzi-
midazole carboxylique,
l'sster méthyl~que de l'ac~de 2-L 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl~ -6-benzo-
xazole carboxylique J
l'acide 2- [3-(1-~damantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique,
l'ester méthyllque de l'acide 2-[ 3-~1-adamantyl)~-4 décyloxyphényl~ -6-ben-
zoxazole carboxylique,
l'acide 2 L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6 benzo-
(b) furanne carboxylique J
l'acide 2-L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b) furanne carboxy-
lique,
l'ester méthylique de l'acide 2- L3-~1-adamantyl)-4 méthoxyphényll -6-benzo-
(b) thiophéne carboxylique,
l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)thiophène carboxy-
lique,
l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo~b)-
furanne carboxylique,
l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furanne carboxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b)furanne carboxylique,
l'acide 2- t3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furanne
carboxylique,
l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5-benzimidazole carboxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl~ -5-benzi-
midazole carboxylique,
l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-
2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique,
l'acide 2-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-
carboxylique,
et l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-
6-yl)-5 benzimldazole carbox
-
BSB/JD/EL/ML BR.13347
6~
La présente invention a également pour objet un
procêde de p.réparation de composés hétérocycliques aroma-
t.iques ou hetero-diférines ayant la Eormule suivante:
~ X ~ (I)
dans laquelle:
- Rl représente:
(i) -CH3
( ii ) -CH20H
(iii) -C R3
R3 représente un atome d'hydrogène, le radical
-OR , R représentant un atome d'hydrogene, un radical
alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono
ou polyhydroxyalkyle, ou
R3 représente le radical -N /
r"
r' et r" représentant un atome d'hydrogène,
un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un
hétérocycle,
- R2 représente un atome d'l~ydrogène ou le
radical -CH3,
- Ar représente un radical aromatique correspon-
dant à l'une des formules suivantes:
- 8 -
(a)CH3 CH3
~ (A)
3 3
(b) H3 3
~ ~ (B)
Z étant O ou S
(c) ~/
ll (C)
R5 ~
R5 représentant un adical alkyle inférieur
et (d) ~
~ I (D)
R60
R7
R6 représentant un atome d'hydrogène ou un
radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7
représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12
atomes de carbone ou un radical cycloalkyle,
Y représente CH ou un atome d'azote,
et X représente un atome d'oxygène, un atome de
soufre ou le radical ~N R8, R8 représentant un atome d'hydro-
gène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycar-
. , .
' ~ '
.
,
1~5~86;~
bonyle inférieur,sous réserve d'une part que lorsque Y représente
CH et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est
différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 = -CH3
et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote
et X représente un ato~e d'oxygène, Ar est différent d'un
radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6
représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de
carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de0 4 à 12 atomes de carbone;
caractérisé par le fait qu'il consiste à faire
réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de
formule:
/ C \ (1)
Ar Q
dans laquelle:
Ar est tel que déEini ci-dessus et Q représente
OH ou Cl,
(a) soit sur un dérivé d'acide carboxylique de
formule:
~? ~R4
dans laquelle:
R2 et R4 sont tels que définis ci-dessus et X
représente,NH,-O-ou-S-,et à procéder à une réaction de cyclisa-
tion déshydratante en présence d'un catalyseur acide,
(b) soit sur un dérivé d'acide carboxylique de
formule:
- 10 ~
(4)
~ OR~
O
R2
dans laquelle:
R2 et R4 sont tels que déEinis ci-dessus et
X représente~NH,-O-ou-S-,et à procéder à une bromation du
substituant méthyle en position 4 et ensuite à cycliser le
dérivé intermédiaire porteur d'un groupement phosphonium ou
phosphinyle selon les conditions de la réaction de Wittig,
et éventuellement à transformer, selon les
méthodes connues, les dits composés obtenus en vue d'obtenir
l'une quelconque des autres significations du radical Rl.
Dans la formule (I) on doit entendre par:
- radical alkyle inférieur, un radical ayant
de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle,
éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
- radical monohydroxyalkyle, un radical ayant
2 à 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle,
et 2-hydroxypropyle.
- radical polyhydroxyalkyle, un radical dérivé
du glycérol, du pentaerythritol ou du mannitol.
- radical alkoxycarbonyle inférieur,un radical
ayant une chalne alkyle ramifiee ou non, de 1 à 4 atomes
de carbone, notamment le radical méthoxy carbonyle, éthoxy
carbonyle, isopropoxy carbonyle ou tert-butoxy carbonyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble
3~ forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical
pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.
Lorsque le radical R.~ représente un radical
cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclo-
hexyle, l-methyl cyclohexyle ou adamantyle.
Le premier mode de réalisation du procédé selon
l'invention peut être représenté par le sch~ma réactionnel
suivan-t:
Schéma I
o H;~N~
Ar Q l1X ~ OR~
(1) R2 (2)
A ~ / ~ O OR4
R2 Q = OH ou Cl
~3) X =`NH,-O-ou-S-
Ce procédé, qui est tout particulièrement
approprié pour la préparation des composés de formule (I)
dans laquelle Y représente un atome d'azote, consiste à faire
réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule
(1) sur un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule
(2) portant un radical amino en position 4 et un radical
amino, hydroxy, ou thio en position 3.
De préférence, on procède à une réaction
d'acylation, en présence d'une amine tertiaire, entre un
composé de formule:
11
/ \
Ar Cl
et un ester d'acide carboxylique de formule:
- 12
2 ~
HX' ' ~ ~ ,OR'4
R2
R2 étant tel que défini ci-dessus, R'4 représentant un
radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone et X'
représentan.,NH ou -S-~ puis à une reactlon de cyclisation
deshydratante de l'intermédiaire obtenu au moyen d'un
catalyseur acide tel que l'acide p-toluène sulfonique dans
un solvant aromatique à reflux de préférence le xylène.
On peut toutefois accéder directement aux
composés de formule (I) dans laquelle X représente un
atome d'oxygène en faisant réagir un composé de formule:
o
/ C ~
Ar OH
et un acide carboxylique aromatique de formule:
H N ~
O
R2
la réaction étant effectuée en présence d'acide borique
dans un solvant aromatique à reflux de préférence le
xylène.
Dans ce dernier cas, la réaction de cyclisation
est effectuée"in situ" sans isoler le produit de condensa-
tion intermédiaire.
Le deuxième mode de réalisation du procédé
selon liinvention peut être représenté par le schéma
~2S~
react.ionnel suivant:
Schéma II
Ar Q + ~ CH3 ~ ~ R~
R2(4)
BrCH ~
Ar X ~ 4
(6) R2
AlCH2 ~D`~
(6) ~ o l l
Ar X ~ ~ OR4
(7) R2
Ar ~
, ~ OR4
(8)
Q = OH ou Cl
X ~NH,-O-ou-S-
Al= -P (V)3 Br ,V etant un alkyle ou un aryle
oU -P- (W) , W étant un aryle, un alkoxy oU aryloxy .
o
- 12b -
Cette methode qui est tout particulièrement pré-
ferée lorsque dans les composes de formule (I) Y represente
le radical C}l, consiste à faire réagir le dérivé d'acide
carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide
carboxylique aromatique de formule (4) portant en position
4 un radical méthyle et un groupe amino, hydroxy ou thio
en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (5) est
ensuite soumis à une bromation conduisant au dérivé bromo
méthylé en position 4 (6). Après réaction d'une triaryl ou
trialkylphosphine, d'un triaryl ou trialkylphosphite, ou
bien d'un oxyde d'aryl phosphine on obtient le composé (7)
qui est alors cyclisé en composé de formule (8) dans les
conditions de la réaction de Wittig.
Selon cette méthode la réaction de cyclisation
c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé ~8) est
effectuée en présence d'une base qui peut être un hydroxyde
ou un carbonate de métal alcalin par exemple la lithine ou
le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin par
exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin
par exemple le méthylate de sodium ou le tert-butoxyde de
potassium, une amine tertiaire par exemple la triethylamine,
la di-isopropyléthylamine ou le diazabicycloundécène (DBU)
ou encore un amidure alcalin par exemple l'amidure de sodium
ou le di-isopropylamidure de lithium. La température de la
réaction est comprise entre -10C et + 150C et on peut
utiliser, comme solvant, un solvant aprotique dipolaire
(diméthylsulfoxyde ou diméthyl formamide), un alcool, un
éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne). La réaction est
avantageusement effectuée dans le tétra-hydrofuranne (THF)
entre 0 C et 80 C en utilisant la triéthylamine ou le DBU
comme base.
La réaction de bromation, c'est-à-dire, l'obten-
tion des composés de formule (6) est effectuée en présence
N-bromosuccinimide dans un solvant aromatique ou chloré
- 12c -
par exemple dans le benzène ou le tétrachlorure de car-
bone préalablement séchés, la ternpérature etant de préfe-
rence comp.rise entre 70C et 90C, l'initiateur radicalaire
étant de préference le peroxyde de benzoyl.e
La réaction d'acylation, c'est-~-dire la prépa.ra-
tion du composé de formule (5), est effectuée dans les mêmes
conditions que celles décrites ci-dessus pour le schéma I.
Les esters ou acides obtenus pa:r les méthodes
décrites ci-dessus peuvent être convertis de manière
classique en divers analogues faisant l'objet des signfica-
tions li) à (i.ii), du radical Rl.
Ainsi la saponification des esters donne les
acides correspondants. Ceux-ci peuvent être transformés
en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis
en amides. Ces amides peuvent également être obtenus par
action directe d'amines sur les esters obtenus précédem-
ment. La réduction des esters, aldéhydes ou amides par un
agent réducteur convenable (par exemple l'aluminohydrure
de lithium) permet l'accès aux alcools et amines correspon-
dants.
Les composés de formule (I) obtenus par le procédé
selon l'invention peuvent être transformés en sels. Il
peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-
terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de
formule (I) se présentent sous forme acide libre, soi.
de sels d'acide minéraux ou organiques lorsque les
composés de formule (I) se présentent sous forme amine
l.ibre.
~,L'invention concernc en particulier les procédés
décrit dans la partie expérimentale qui va suivre, pour
l'obtention de composés préférés de llinvention.
La présente invention vise également des composi-
tions cosmétiques con.enant, dans un support cosmétiquement
8~;~
- 12d -
acceptable, au moins un composé de formule (I), cette
composition se présentant notamment sous forme de lotion,
gel, savonl shampoing ou crème.
Ces composi-tions selon l'invention sont en
particulier utiles dans l'hygiène corporelle et capillaire
et notamment pour lutter contre l'aspect gras de la peau
ou des cheveux~
La concentration en composé (s) de formule (I),
dans les compositions cosmétiques est comprise entre
0,~005 et 2 % en poids et de preference entre 0,01 et
1 % en poids.
Les compositions cosmétiques selon l'invention
peuvent contenir des additifs inertes.
Les compositions selon l'invention peuvent
également contenir des agents conservateurs, des agents
stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents
régulateurs de pH! des agents modificateurs de pression
osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et
UV-B, des anti-oxydants tels que 1-~ tocophérol, le butyl-
hydroxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On donne ci-après, à titre d'illustration et
sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de
préparation des composés de formule (I) selon l'invention
ainsi que des exemples de compositions les contenant.
EXEMPLE 1
2-(p-tert-Butylphényl)-6- benzo~b)thiophène-
carboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate
de méthyle.
Dans 20 ml de THF sec on ajoute successivement
1,80 g ~10 mmol) de 3-mercapto-4-methyl benzoate de
méthyle, l,llg (1,5 ml, 11 mmol) de triéthylamine et 2,20 g
(11 mmol) de chlorure de p-tert- butylbenzoyle. On agite
68~i~
- 12e -
2 heures à 20C, iette c~ans l'eau (100 ml), et extrait avec
du dichloromé-thane (3xlOOml). On sèche la phase organique
et évapore. On purifie ensuite par passage sur une courte
colonne de silice t5Xlo cm) en éluant avec un mélange de
dichlorométhane (50~) et d'hexane (50~). C)n recuellle le
produit présentant un Rf=0,35 (éluant : dichlorométhane).
On evapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert-
Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de methyle (3,08g,
90~ ) .
b) 4-~romométhyl-3-(p-tert-butylbenzoylthio)
benzoate de méthyle. 2,80g de l'ester obtenu à l'exemple
l(a) sont dissous dans 20 ml de tétrachlorure de carbone
sec, au reflux. On ajoute 20 mg de peroxyde de benzoyle
et, par portions, 1,45g (8,15 mmol) de N-bromosuccinimide.
On chauffe à reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g
(0,8 mmol) de N-bromosuccinimide, et chauffe encore
4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie
grossièrement le résidu par passage à travers une courte
colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec du dichloro-
méthane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits pré-
sentant des Rf=0,35 ; 0,40 ; 0,45. (éluant : dichloro-
méthane). Ces produits sont, par
- 13 ~
ordre de polarité décroissante : le produit de départ, le produit monobromé et
le produit dibromé. Ce dernier est élimine par chromatographie ("Waters~"Prep
500, colonne de silice, éluant : mélange de dichloromethane (50%) et d'hexane
(50 %~.
On obtien~ ainsi une huile (3,20~) contenant environ 80 % d'ester
désiré et environ 2n % de produit de départ.
c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.
Dans 20 ml de THF~ on dissout 3,10 g du mélange obtenu a l'exemple
l(b) et 1,85 g ~7mmol) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux sous azote
pendant 4 heures, puis on re~roidit et a~oute goutte à goutte 1,06 g (7mmol)
de diazabicycloundécène (DBU). Lors de l'addition de chaque goutte on observe
l'apparition transitoire d'une couleur jaune foncé. A la fin de l'addition, on
observe un léger préclpité. On chauffe à 50C pendant 15 minutes, verse dans
l'eau (lOOml), extrait avec du dichlorométhane (3X100 ml), sèche et évapore
les solvants. Le produit désiré est obtenu par chromatographie (color.ne de
silice, éluant : mélange de di~hlorométhane (20%) et d'hexane (80%). Le solide
obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tert-butyl
phényl)-6-benzo~b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,60 g, 62 % à partir de
l'ester obtenu en l (a) ).
F : 155C ; Rf = 0,70 (éluant : mélange de dichlorométhane (20 %) et d'hexane
(80 %)).
EXEMPLE 2
Acide 2-(p-tert-Butyl-phényl)-6-ben~o(b)thiophènecarboxylique
1,2 g ~3,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple l(c) sont mis en suspension
dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol. On chauffe 4 heures à
reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pH 0 avec de l'acide chlorhy-
drique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3x100 ml), sèche et
évapore. Le solide obtenu est recristallisé dans l'acetonitrile. On obtient
ainsi l'acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
(1,05 g ; 91 %).
F : 318C. Rf=0,7 (éluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol
(20 %)).
EXEMPLE 3
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl~-6-benzo(b)
thiophènecarboxylate de méthyle.
a) 4-Méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthy~-2-naphtoyl-
thio)benzoate de ~éthyle.
* (marque de commerce)
BSB/JD/EL/ML BR.13347
De manière analogue à l'exemple l(a), en partant de 1,83g (lOmmol)
de 3-mercapto-4-~éthyl benzoate de méthyle, de l,Sml de triéthylamine et de
2~76 g ~11 mmol) de chlortlre de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-
naphtoyle, on obtlent le 4~méthyl-3-(5,6,7,8-tétr~hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-
-2-naphtoylthio) benæoflte de méthyle. (3p50g ; 88 %)
F : 120DC. R~=0,7(en utilisant comme éluant le dichlorométhane).
b) 4-Bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-(5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyl-
thio)benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(b), en partant de 3,30g (8,3 mmol)
~e l'ester obtenu à l'exemple 3 ~a), de 1,48 g ~E~,3 mmol) de N-bromosucci-
nimide, et de 20 mg de peroxyde de benzGyle, on obtlent, après chromatographie
("Waters" prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichlorométhane
~60%) et d'hexane (40 %)), un mélange contenant environ 10 % de produit de
départ et 90 % de 4-bromométhyl -3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-
2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (2,50g).
c) De manière analogue à l'exemple l(c), en partant de 2,40 g du
mélange obtenu en 3(b) et de 1,6g de triphénylphosphine, dans 15 ml de THF, on
obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est immédiatement
traité par 0,9ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple l(c)
et après chromatographie (colonne de silice, éluant : mélange de dichloromé-
thane 30 % et d'heptane 70 %) on obtient le 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-
tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. (l,SOg 50 %
à partir de l'ester obtenu en 3a)).
F : 170C, Rf=0,8(éluant: dichlorométhane)
E~EMPLE 4
Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo-
(b)thiophène carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol)
d'ester obtenu à l'exemple 3(c), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-
5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène carboxylique. (0,99g, 93 ,
F : 297QC, Rf=0,7(éluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol
(20 %))-
EXEMPLE 5
2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarhoxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 3,30g (20mmol) de
3-hydroxy-4-méthyl benzoate de methyle, de triéthylamine (2,20g, 22mmol) et de
BSB/JD/EL/Ml BR.13347
- 15 -
chlorure de p-tert-butylbenzoyle (3,90g, 20mmol) dans 40ml de THF, on obtient
le 2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. (5,30g, 81 %)
Rf= 0,45 (éluant : mélange éther éthylique (30%) et llexane (70%)).
b) 4-Bromométhyl-3-(p tert-butylbenzoyloxy) benzoate de methyle.
De manière analogue ~ l'exemple 1(b), à partir de 1,60g (Smmol) de
l'e~ter obtenu en 5(a), de 1,30g de N-bromosuccinlmide et de peroxyde de
benzoyle (lOmg), dissouæ dans 5ml de tétrachlorure de carbone et portés à
reflux sous a7.0te pendant 20 mnp on obtlent, après chromatographie (~IPLC,
colonne "ZORB~X SIL*,' éluant : mélange dichlorométhane (80 %) hexane (20%~),
le 4-bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle. (0,94g, 46 %)
F: 107C, Rf=0,40 (éluant: mélange d'éther éthylique (30 %) et d'hexane
(70%))-
c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(c~, en partant de OJ52g (1,30mmol)
d'ester obtenu à l'exemple 5(b), et de triphénylphosphine (0,40g) dans 2ml de
THF, on obtient, après chauffage à reflux pendant 4 heures sous azote, puis
traitement au DBU (0,30g) pendant 15 minute~ à 20C puls 15 minutes à reflux,
l'ester désiré brut. ~près purification (HPLC; colonne "ZORBAX SIL", éluant :
mélange éther diisopropylique (10 %), heptane (gO %)), on obtient le
2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,35g, 87 %)
F: 148C, Rf= 0,55 (éluant : mélange éther éthylique (30%) heptane (70 %)).
EXEMPLE 6
Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.
0,30g (1mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(c) sont dissous dans 10ml
d'éthanol. On ajoute 2ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50C. Le
précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30ml), et on ajoute 10 ml
d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther ethylique, lave à
l'eau jusqu'à pH=6 et évapore. On obtient un résidu ~ui est sèché et dissous
dans du THF (20ml). Par évaporation du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert-
butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (0,28g, 98 %)-
F : 294C, Rf=0,60 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol
(20 %3).
EXEMPLE 7
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl)-6-benzo(b)-
furannecarboxylate de méthyle.
a) ~S' methoxycarbonyl-2'-methylphén~1-5,6,7,8-tetrahydro 5,5,8,8-te-tra-
méthyl-2-naphtoate.
* ~marque de commerce )
BSB/JD/EL/ML BR. 13347
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partlr de 3,32g (20mmol) de
3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, et de 5,51g (22mmol) de chlorure de
5~6~7~8~-tetrahydro~5~5~8~8-eétraméthyl-2-naphtoyle~ on obtient le 5'-methoxy-
carbOn~l-2~methylphenyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétram2thyl-2-naphtoate
(7,1U ~, 93~1-
F: 159C, Rf~0,6 ~éluant : mélange Pther éthylique (50 %), hexane (50 ~,)).
b) 2'-Bromométhyl-5'-me~loxycarbonyl-phenyl5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-
tétraméthyl-2-naphtoate ~
De manière analogue à l~exemple 5(b), à partir de 1,33g (3,5mlllol)
d'es~er obtenu en 7~a), on obtient le 2'-bromométllyl-5~-metho~ycarbon~l Fhenyl
5,6,7,3-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate 11,0~; ~, 6?~ ) .
F: 119C, Rf=0,4 ~éluant : mélange éther éthylique (30%), hexane (70%)).
c) De manière analogue à l'exemple 5(c), à partir de OJ76g (1,66 mmol)
d'ester obtenu en 7(b), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-
méthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,5lg, 85%).
F: 112C, Rf=0,55 (éluant : éther éthylique (30 %), heptane (70 %)).
EXE _ E 8
Acide 2-(5,6,7,8,-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-
benzo(b)furannecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 6, 3,00g (893mmol) de l'ester obtenu
en 7(c), sont traités par 200ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N).
Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (lOOml),
acidifie pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extralt à l'éther
(3xlOOml), sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile.
On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-
2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (2,30g, 80~).
F : 280C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique).
EXEMPLE 9
l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de
méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle.
3,30g (20mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle dissous dans 40ml de
THF, sont traités à 0C par 3,9g (20mmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle,
en présence de 2,2g (20mmol) de triéthylamine. ~près 2 heures, on aJoute 100ml
d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lflvé à l'eau (3xl00ml). On
sèche sous vide et recristallise dans le t~trachlorure de carbone.
0n obtient alnsi le 3-(p-tert-butylbenzamldo)-4-méthyl benzoate de
BSB/JD/EL/ML BR.13347
, ~
méthyle. (5,70g, 88 %)
F: 193~C, Rf=0,85 (éluant: éther éthylique).
b) 3 ~-N(tert-Butoxycarbonyl)-p-tert-butylbenzamLdo~ 4 méthyl benzoate
de methyle.
0,97g (3mmol) d'ester obtenu en 9(a) sont dissous dans 5ml de THF et
lml da DMF. On a~oute 100 mg d'hydrure de sodlum t80% dans l'huile, 3,3mmol)
et agite pendant 1 heure. On a~oute ensuite 0,72g de dicarbonate de ditert-
butyle et agite 2 heures à 20C. On verse ensuite dans de l'eau (lOOml),
extrait avec du dichlorométhane (3x50 ml), évapore et sèche. On recristallise
le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-~tert~butoxycar-
bonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle. (l,lUg, 86%).
F:153C, Rf=0,5 (éluant : mélange éther éthylique (5%), dichlorométhane
95 %~)
c) 4-Bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate
de méthyle.
4,30g (10mmol) de l'ester obtenu en 9~b) sont traités par 1,80 g
(lOmmol) de N-bromo-succlnimide et 20mg de peroxyde de benzoyle, pendant 2
heures dans le tétrachlorure de carbone à reflux. On ajoute 0,20g de N-bromo-
succinimide et chauffe à reflux pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et on
filtre le mélange sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en utilisant
comme éluant un mélange de chloroforme (90%) et d'hexane (10 %).
Après chromatographie ~"Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange
éther éthylique (10%), dichlorométhane (20%), hexane (70 %)), on obtien~ le
4-bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de
méthyle. (3,60g, 71%).
F : 135C, Rf = 0,6 (éluant : dichlorométhane).
d) l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de
méthyle.
3,30g (6,5mmol) de l'ester obtenu en 9(c) sont dissous dans 20 ml de
THF. On ajoute 2,05 g (7,8mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6
heures. On refroidit à 20C et a~joute 1,17ml (7,8mmol) de DBU. On chauffe 30
mir.utes à reflux, verse dans l'eau (lOOml), acidifie à pH 0 avec une solution
d'acide chlorhydrique eoncentré, extrait ~vec du dichlorométhane ~3xlOOml).
Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et sèchage, on évapore. Le résidu
obtenu est dissous dans le dichlorométhane et grossièrement purifié par
passage sur une courte colonne de silice (5xlGcm). On évapore les solvarts et
recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le l~tert-butoxycarbonyl-
2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 61%)
F: 167C, R~=0,7 (éluant : éther éthylique (50%), hexane (5U%)).
BSB/JD/EL/ML BR.13347
EXEMPLE 10
Acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique.
1,25g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en 9(d) sont agltés pendant
2 heures avec lOOml de soude dans le méthanol (~), au reflux. On évapore,
reprend par l'eau (lOOml), extrait à l'éther éthylique (3xlQOml), acidifle la
phase aqueuse à pH 4 avec une solu~ion d'aclde ch]orhydrlque N. On extralt à
l'éther (3xlOO ml), sèche et é~apore la phase organique. Le résldu obtenu est
recristalllsé dans l'acétonltrile. On obtient alnsi l'acide
2-(p-tert-butylphényl)-6- indolecarboxylique. (0,75g, 84%).
F: 297C, Rf= 0,5 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol
(20 %)).
EXE~PLE 11
l-tert-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-
-naphtyl)-6- indole carboxylate de méthyle.
a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) 4-méthyl
benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(a), on obtient, à partir de 4,95g
(30mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6,7,8-
tétrahydro 5,5,8,8-tétramethyl) naphtoyle (7,50g, 30mmol), le 3-(5,6,7,8-té-
trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)4-méthyl-benzoate de méthyle.
(~,65g, 93%)-
F:159C9 Rf=0,75 (éluant : mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthy-
lique (5 %)).
b) 3-¦ N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-
naphtamido)¦ 4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(b), on obtient, à partir de 9,85g
(26mmol) de l'ester obtenu en ll(a), le -3- ¦N tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-té-
trahydro-5,5,3,8-tétra~éthyl-2-naphtamido)~ 4-méthyl benzoate de méthyle.
(8,50g, 67%)
F:132C, Rf=0,8 (éluant : éther éthylique).
c) 4-Bromométhyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-
tétraméthyl-2- naphtamido)] benzoate de méthyle.
7,75g (17,3mmol) d'ester obtenu~en ll(b) sont traités par 3,08g de
N-bromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40ml de tétrachlorure
de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une
courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec du dichlorométhane. On
évapore les solvants et purifie le ré~idu par chromatographie ("Waters"
Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange éther éthylique (5%)
BSB/JD/EL/ML BR.13347
-- 19 --
8~i~
dichlorométhane (15 %), et d'hexane (80 %)). On obtient ainsi un mélange
contenant 20 % de produit de départ et 80 % de 4-bromométhyl-3-
~N(-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphtamido)~
benzoate de méthyle. (7,2g).
d) 7,10g du mélange obtenu en 11(c) sont dissous dans 40m1 de THF et
traltés par 3,~0g (12mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à
reflux, refroidlt et a~oute 1,80g (12mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20C.
Après traltement de manière analogue à 9(d) on obtient le
1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8ltétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-
6-indole carboxylate de méthyle. (3,80g, 56 % à partir de l'ester obtenu en 11
(b)).
F:162C, Rf=0,6 ~éluant : dichlorométhane).
EXEMPLE 2
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)6-indo-
lecarboxyllque.
De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40g (7,3mmol) de
l'ester obtenu en 11(d), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8~8-
-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique.(2,30g, 90%).
F:215C, Rf=0,6 (éluant : mélange méthanol (20 %), dichlorométhane (80%)).
EXEMPLE 13
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarbo-
xylate de méthyle.
1,60 g (4,6mmol) d'acide obtenu à l'exemple 12, sont dissous dans
50m1 de méthanol. On ajoute 0,5ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à
reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichloromé-
thane (200ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recueille
la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage à
travers une courte colonne de silice (5xlOcm) en éluant avec du dichloromé-
thane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7~8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naph-
tyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 96%).
F:202C, Rf=0,5 (éluant : mélange d'éther éthylique (50%) et d'heptane
(5~ %))-
EXEMPLE 14
1-Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-
indolecarboxylate de méthyle.
1,40g (3,Bmmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13, sont dissous dans
20ml de T~IF sec, et traités par 0,14g (4,6mmol~ d'hydrure de sodium (80% dans
BSB/J~fEL/ML BR.13347
- 20 -
l'huile). Qn agite pendant 1 heure et ajoute 0,65g (4,4mmol) d'iodure de
méthyle. On aglte pendant 2 heures, puis verse dans l'eau (lO~Il), extrait au
dichlorométhane (3xlOOml). La phase organique est sècllee et évaporée. Le
résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtlent ainsi le l-méthyl-
-2-(5,6,7,~-tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphty:L)-6- indolecarboxylate de
~ethyle. (1,30g, 91%).
F:156C, ~f = 0,65 (éluant : mélange éther éthylique (50%), hexane (50 %) .
EXEMPLE 15
Acide l-méthyl-2-(5,6,7~8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-
tyl)-6-indolecarboxylique.
l,OOg ~2,65mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, sont traités de
manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation
dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 1-
méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxy-
lique (0,9Og, 93 %).
F:256C, Rf= 0,8 (éluant : éther éthylique).
EXhMPLE 16
-
2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle.
1,65g (lOmmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle et l,lOg (llmmol)
de triéthylamine dans 150ml d'éther éthylique sont traités goutte-à-goutte, à
0C par 2,00g (lOmmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle. On laisse revenir
à température ambiante et agite 1 heure. On verse dans l'eau (lOOml), extrait
au dichlorométhane (3xlOOml), sèche et évapore. On recristallise dans un
mélange d'éther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-amino-
-3-(p-tert-butyl-benzamido) benzoate de méthyle. (2,40g, 73 %)
F: 175C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).
b) 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.
2g du produit obtenu en 16(a) sont dissous dans lOGml de xylène, et
on ajoute 20mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux
16 heures~ en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore
alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (lOOml), et lave avec une
solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est sèchée, le
solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de
silice (5xlOcm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther
éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un
mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le ~-(p-
BSB/d~/EL/ML BR.13347
- 21 -
-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (1,40g, 74 %).
F : 208C, Rf=0,6 (eluant : éther éthylique).
EXE~LE 17
Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique.
1,20g (3,9mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16(b) sont agités pendant
48 heures dans 75ml d'une solutlon d'hydroxyde de sodium dans le méthanol
(2N). On é~apore le méthanol et ajoute 100ml d'eau. On extrait à l'éther
éthylique puis acidifie à pH ~ avec une solution d'acide chlorhydrique (N). On
extrait à l'éther éthylique (3xl00ml), sèche et évapore. On recristallise dans
un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi
l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique. (0,70g, 61 %). F:
212C, Rf = 0,6 (éluant : mélange de méthanol (20%) et de d~chlorométhane
(80%)).
EXEMPLE 18
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidaæo-
lecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)
benæoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 16(a), à partir de 2,70g (16,2 mmol)
de 3,4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05g (16,2mmol) de chlorure de
S16,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient, après recris-
tallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, le
4-amino-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de
méthyle. (5,20g, 84 %).
F: 216C, Rf= 0,7 (éluant : éther éthylique).
b) De manière analogue à l'exemple 16(b), à partir de 5,00g (13mmol) de
l'ester obtenu à l'exemple 18(a), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-
5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-ber.zimidaæolecarboxylate de méthyle. (3,70g,
78 %).
F: 223C, Rf= 0,75 (éluant : éther éthylique)
EXE~LE 19
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-
5~benzimidazolecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 17, à partir de 2,90g (8mmol)
d'ester obtenu à l'exemple 18(b), traités par 150ml d'une solution d'hydroxyde
de sodium dans le méthanol (2N) on obtient llacide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-
BSB/J~/EL/ML BR.13347
- 22 ~
\
~5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimld2zolecarboxylique.(2,40g, 86%).
F: 228C, R~= 0,6 (éluant : mélange d~chlorométhane (807O~ méthanol (20%)).
EXEMPLE 20
__
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2naphtyl)-6-benzoxazole-
carbo~ylate de mé~hyle.
a) 3-Hydroxy-4-nitro benzoate de mé~hyle.
Dans un ballon, on introduit 36,6g(0,2~ole) d'acide 3-hydroxy-4-
nitro benzo~que, 40ml de méthanol et 5,4ml d'acide sulfurique concentré. On
chauffe à reflux durant 8 heures, évapore le mil:Leu réactlonnel, reprend le
résidu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On
décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On
recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane.
(38,5g,97,7%)
(F:89C, RF=0,55(éluant:éther éthylique(50%)/hexane(50%)).
b) 4-Amino-3-hydroxy benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 5,9g(0,03mole) de 3-hydroxy-4-nitro
benzoate de méthyle, 70ml d'alcool éthylique et 10,1g(0,18mole) de fer en
poudre. On refroidit à 10C et ajoute goutte à goutte 10ml d'acide chlorhy-
drique concentré puis agite à température ambiante deux heures. On filtre le
milieu réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau
bicarbonatée/éther éthylique, décante la phase organique9 sèche sur sulfate de
magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange
cyclohexane/éther isopropylique. (4,5g,90%).
F:121C, Rf=0,55(éluant:éther éthylique).
c) Dans un ballon, on lntroduit 3,34g(0,02mole) de 4-amino-3-hydroxy
benzoate de méthyle, 4,6g(0,02mole) de l'acide
5,6,7,~-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtolque, 1,23g(0,02mole) d'acide
borique et 200m1 de xylène. On chauffe à reflux durant 30 heures et sépare
l'eau formée avec un Dean-Stark* On évapore à sec, reprend Far de l'eau
bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décznte la phase
organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On purifie le produit
par chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de
méthylène. On cristallise dans l'hexane.(3,0g, 41,3%).
F:149C, Rf=0,3(éluant:mélange hexane (70%)/éther éthylique(30%)).
EXE~LE 21
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl~-6-benzo-
xazolecarboxylique.
* (marque de commerce)
BSB/~D/EL/ML BR.13347
~6~
Dans un ballon, on introduit 2,5g(6,88mmoles) de l'ester obtenu en
20(C) dans 200ml de soude méthanolique (2M); On chauffe, à reflux 4 heures,
évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH=4 avec de l'acide chlorhy-
drique concentre, filtre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride
phosphori~ue. On recristallise alors, dans un mélange acétate d'tthyle/tétra-
hydrofuranne~(l,5g,62,5%~.
F:310C,Rf-0,7~éluant:éther éthylique)~
EXEMPLE 22
Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8, tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-
naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique,
a) Chlorure de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-
naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,98 g (20 mmoles) de l~acide obtenu à
l'exemple 21 dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On a~oute 4 ml
(20 mmoles) de dicyclohexylamin& et agite pendant 2 heures à 20C. On évapore
les solvants et reprend par de l'éther anhydre. On filtre le sel ainsi obtenu
(10,5 g) que l'on utilise tel quel.
Le sel est introduit dans un ballon et l'on ajoute 100 ml de dichlo-
rométhane sec et 1,45 ml (20 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite pendant
4 heures à 20C, évapore à sec pour obtenir un solide blanc (7,25 g, 99 %).
b) Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-téraméthyl-2-
naphtyl)-6-benzoxazole carboxyllque.
Dans un ballon, on introduit 1,05 ml (12 mmoles) de morpholine et
50 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 1,4 g (4 mmoles) du
chlorure d'acide obtenu ci-dessus dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On
agite pendant 2 heures à 20C, jette dans l'eau, décante la phase organique,
sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants.
On recristallise dans l~éther isopropylique et obtient 1,2 g du
composé attendu (72 ~O). F : 149-150C.
EXEMPLE 23
Ethylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5~5,8,8-tétraméthyl-2-
naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 22, à partir de 12 mmoles d'éthyla-
mine, et de 4 ~moles du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22 (a), on obtient
l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-
6-benzoxazole carboxylique (1,1 g, 74 ~).
F : 164-165C (recristallisé dans un mélange acetate d'éthyle/éther isopro-
pylique).
BSB/JD/EL/ML BR.13347
~5~8~
EXE~LE 24
_ . _
Ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-~5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8
eétraméthyl-2-naphtyl)-6- ben~oxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,4 ml (114 mmoles) d'éthylène glycol,
1,9 ml (23 mmoles) de pyridine et 50 ml de dlchlorométhane. On refroldit à 0C
et ajoute goutte ~ goutte 1,4 g (11 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à
l'exemple 22 ~a), dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite ensuite
2 heures à 20C, jette dans l'eau, décante la plase organlque, sèche sur
sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est rapidement
chromatographié sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange
dichlorométhane 90 %/éther 10 %. ~4,0 g ; 91 ~).
: 126-127C
~XEMPLE 25
Alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6~
benzoxazolyl méthyligue.
Dans un ballon on introduit sous azote, 50 ml de THF, et 330 mg de
LiAlH4. On ajoute par petites quantités 2,0 g (5s7 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 20 (c) et chauffe à reflux 1 heure.
On traite par une solution de tartrate double de sodium et
potassium, filtre, et recueille la phase organique. On sèche sur sulfate de
magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par
chromztographie sur colonne de silice en u~ilisant un mélange de
dichlorométhane (95 %) et d'éther (5 %). Le produit est recristallisé dans le
cyclohexane. (1 g, 52 %) .
F : 125-126C.
EXEMPLE 26
Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzimicazole carboxylique
a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzolque
Dans un ballon, on introduit 5,4~ g (225 matome g) du magnésium en
tournures, et 30 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solutior de 48,3 g
(150 mmoles) de 2-adamantyl-4-bromo anisole, et 6 ml (70 mmoles) de
1,2-dibromoéthane dans 300 ml de THF.
On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70C et fait passer un
courant de CC2 pendant une heure. On laisse remonter la température à 20C,
jette dans l'eau, acidifie à pHl avec de l'acide chlorhydrique concentré, et
extrait avec de l'éther éthylique. On décante la phAse organique, sèche sur
BSB/JD/EL/ML BR.13347
- 25 -
~2S~
sulfate de magnéslum et évapore.
On recristallise le solide obter-u dans l'acétate d'éthyle (3,7 g,
86 %)
F : 238-239C
b) Chlorur~ de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzo~que.
Dans un ballon, on ~ntroduit 200 ml de chlorure de thionyle, et
a~o~lee par petites quantités 35 g (122 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus. On
chauffe à reflux ~usqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec,
reprend par 100 ml de benzène anhydre et evapore à sec. On obtient a$nsi le
chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzo~que (37 g). F : 153-154C
que l'on utilise tel quel.
c) Ester ~éthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-~1-adamantyl)-4-métho-
xybenzamido~ -benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 3,32 g (20 mmoles) d'ester méthylique
de l'acide 3,4-diaminobenzo~que, 3,1 ml (22 ~moles) de triéthylamine et 100 ml
d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte à 0~C une solution du chlorure
d'acide obtenu ci-dessus (6,1 g, 20 mmoles), dans 100 ml d'éther éthylique. On
laisse remonter la température à 20C et agite 2 heures. On jette dans l'eau,
décante la phase éthérée, sèehe sur sulfate de magnésieum, et évapore les
solvants. Le solide obtenu est chauffé dans 100 ml d'éther isopropylique, au
reflux pendant 15 mn. On laisse revenir à 20~C puis filtre. On obtient ainsi
7,4 g d'un solide blanc que l'on utilise tel quel pour la suite de la
synthèse.
d) Ester méthylique de l'acide 2- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -5-
benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 10,5 g (24 mmoles) de l'ester obtenu
ci-dessus, 30 ml de xylène et 4,6 g (24 mmoles) d'acide p-toluénesulfonique.
On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On
évapore à sec, reprend le résidu par une solution de bicarbonate de sodium
saturée.
On filtre le solide qui est purifié par chromatographie sur colonne
de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène 95 ~O
et d'éther 5 %. On évapore les solvants et obtient un solide blanc que l'on
chauffe brièvement à reflux dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On laisse
refroidir et obtient ainsi l'ester attendu ~8,7 g : 87 %).
F : 257-8~C
EXE~LE 27
Ester méthylique de l'acide 2- L 3-~1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzoxazole carboxylique.
BSB/JD/EL/ML BR.13347
- 26 - ~2~~
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-(l-adamantyl)-4-méthoxy-
benzoyloxy] -benzo~qUe-
Dans un ballon, on introduit 3,8 g ~30 mmoles) d'ester méthylique del'aclde 4-amino-3-hydroxybenzoq~Iue, 3,5 ml t25 mmoles) de trléthy:Lamine et
100 ml d'éther. On refro:ldit à 0C et ~IJoute gout~e à goutte 7 ~ (23 mmoles)
de chlorure d'aclde obtenu à l'exemple 26 (b) dissous dans lOO ml d'éther
éthylique. On ag~ite ensuite à 20C pendant 4 heures, ~ette dans l'eau, décante
la phase organique~ sèche sur sulEate de magnésium et évapore. Le résidu
obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ninsi 8,5 g de
produit qui est utilisé tel quel pour la suite de :Ia synthèse.
b) Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(I-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benæoxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 8,5 g (20 mmoles) de l'eseer obtenu
ci-dessus, 400 ml de xylène et 3,7 g (20 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique.
On chauf~e à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à
sec, reprend le résidu par une solution saturée de bicarbonate de sodium et
filtre le solide obtenu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de
silice en utilisant comme éluant le dichlorométhane.
Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther
isopropylique, on obtient 7,7 g (95 %) de l'ester déslré. F : 183-184C.
EXEMPLE 28
Aclde 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzoxazole carboxy-
lique.
Dans un ballon, on introduit 6,4 g (15 mmoles) d'ester obtenu à
l'exemple 27 (b), et une solution de soude (16 g) dans 300 ml de THF et 50 ml
d'eau.
On agite à température ambiante 72 heures, évapore les solvants,
reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique N. On filtre
le solide obtenu et lave à l'eau. Le solide est extrait par 7 litres d'acétate
d'éthyle, sèche sur sulfate de magnéslum puis évapore. Le solide est ensuite
traité par 500 ml d'acétate d'éthyle, à reflux pendant 1 heure. On refroidit
e~ filtre le solide (5,9 g, 95 %), F : 312-314C
EXEMPLE 29
Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazolecarboxylique.
a) 2-(l-adamantyl)-4-bromo-l-décyloxybenzèn2.
Dans un ballon, on introduit 3,2 g (104 mmoles) d'hydrure de sodium
,
BSB/JD/EL/~L BR.l3347
- 27 -
(80 % dans l'huile) et 100 ml de N, N-diméthylformamide. On ajoute goutte à
goutte une solution de 2-adamantyl-4-bromophénol (29 g, 95 mmoles) dans 100 ml
de N, N-diméthylformamide, et agite ~usqu'à ce que le dégagement gazeux ai~
cessé. On aJoute ensuite 23 ml (104 mmoles) de 1-iododécane et ag:Lte 8 ~leures
à 20C. On jette dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les
fiolvants. I.e produit est purlEié par chromatographie sur colonne de silice,
(éluant : heptane).
On obtient ainsi 40,7 g (96 %) de 2-(1-adamantyl)-4-bromo-l-
decyloxybenzène. F: 69-70C.
b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 17,9 g
(40 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 29 (a), on obtient, après cristal-
lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther lsopropylique, l'acide
3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que (13,5 g ; 82 %). F : 151-152C
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 26 (b), on obtient à partir de
7,45 g (18 mmoles) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoIque, 7,7 g de
chlorure d'acide correspondant (100 ~).
d) Esters méthyliques des acides 4-amino-3- L3-(1-adamantyl)-4-décy-
loxybenzoyloxy~ -benzo~que et 4~ C 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamid~ -
3-hydroxybenzo~que.
Dans un ballon, on introduit 3,0 g (18 mmoles) d'ester méthylique de
l'acide 4-amino-3-hydroxybenzo~que, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et
100 ml d'éther. On refroidit à 0C et ajoute goutte à goutte une solution du
chlorure d'acide obtenu ci-dessus (7,7 gJ 1~ mmoles) dans 50 ml d'éther. On
agite à 20C pendant 2 heures, ~ette dans l'eau, décante la phase organique,
sèche sur sulphate de magnésium et évapore. On purifie par chromatographie sur
colonne de silice, en éluant avec du dichlorométhane et obtient ainsi
successivement 2,2 g de l'ester méthylique de l'aclde 4- C 3-(1-adamantyl)
4-décyloxybenzamido~ -3-hydroxybenzoIque puis 5 g de l'ester méthylique de
l'acide 4-amino-3-C 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoyloxy~ benzoique.
e) Ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,8 g (12 mmoles) du mélange obtenu
ci-dessus, 300 ml de xylène, et 2,3 g (12 mmoles) cl'acide p-toluène
sulfonique. On chauffe à reflux 5 heures en séparant l'eau qui se forme. On
évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, et
extrait avec du dichlorométhane. On décante la phase organique, sèche sur
sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un
BSB/JD/EL/ML BR.133~7
- 28 ~
mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,3 g
(81 %) d'ester méthylique de l'acide 2- [ 3~ aclamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazole carboxylique. F : 127-128C.
EXE~LE 30
Acide 2- l 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~ - 6-benzoxazolecarbo-
xylique.
De manière analogue à l'exemple 28, à partir de 4,6 g (8,5 mmoles)
de l'ester obtenu à l'exemple 29 (e), on obtient 3,9 g (88 %) d'acide
2-¦ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyp~ényl] -6-benzoxazolecarboxylique :
F : 200-201C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 31
Ester ~éthylique de l'acide 2-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b) furannecarboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 3- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy]
_6,_methylbenzolque .
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 4,99 g
(30 mmoles) d'ester de l'acide 3-hydroxy-4-méthylbenzGlque et de 9,14 g
(30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26 (b), on obtient, après
chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane
50 7,/hexame 50 %), 12 g de l'ester désiré (92 %). F :110C
b) Ester méthylique de l'acide 3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy~
-4-bromométhylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 5 (b), à partir de 1,70 g
(3,9 mmoles) d'ester obtenu ci-dessus, de 0,70 g de ~-bromosuccinimide et de
20 mg de peroxyde de benzoyle dans 15 ml de tétrachlorure de carbone portés à
reflux 50us azote pendant 3 heures, on obtient après chromatographie sur
colonne de silice (éluant : mélange d'éther éthylique 30 % et d'hexane 70 %)
un mélange du produit désiré et du produit de départ qui est utilisé tel quel
pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl) 4-méthoxyphényl3 -6-
benzo(b) furannecarboxylique.
Le mélange obtenu ci-dessus est dissous dans 100 ml de THF sec. Or.
ajoute 4,17 g (16 mmoles) de triphényl-phosp~ine et chauffe 4 heures à reflux.
On refroidit à température ambiante et ajoute 2,~l ml (16 mmoles) ce
diazabicycloundécène) (DB~), goutte à goutte. On agite 30 mn à 35C après la
fin de l'addition, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 (avec de l'acide
BSB/JD/EL/ML BR.13347
- 29 -
chlorhydrique 6PI) et extrait à l'éther.
La phase organlque est lavée à l'eau, séchée sur sulate de
magnésium et évaporée~
Le résidu ese chromatographié sur cololme de silice (éluant :
mélange d'éther ethyliqlle 20 Z et d'hexane 80 %). I.es fractions Eluorescentes
(sous irradla~ion UV à 254 nm) sont recueillies et les solvants évaporés. On
obtient ainsi 1,82 g (27 %, rendement pour les étapes 31 (b) et 31 ~c)
combinées) de l'ester désiré. F : 180~C
EXEMPLE 32
Acide 2- [3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-ben~o(b)furannecarbo-
xylique.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 1,52 g (3,65 m~oles)
de l'ester obtenu à l'exemple 31 (c), on obtient l'acide 2-~ 3 (1-adamantyl)-
4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,32 g, 90 %). F : 290C
EXEMPLE 33
Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3 (1-adamantyl)-4-méthoxyphénylJ
-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 4-¦ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio]
-4-méthylbenzo;que.
De manière analogue à l'exemple l (a), en partant de 5,47 g
(30 mmoles) de 3-mercapto-4-méthylbenzoate de méthyle, de 4,6 ml (33 mml) de
triéthylamine, et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à
l'exemple 26 (b), on obtient l'ester methylique de l'acide 4- ~ 3-(1-adaman-
tyl)-4-méthoxybenzoylthio~ -4-méthylbenzolque (12,83 g, 95 %). F : 140C
b) Ester méthylique de l'acide 4-~ 3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio3
-4-bromométhylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 1 (b), en partant de 12,50 g
(28 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, de 4,94 g (28 mmoles) de
N-bromosuccinimide et de 100 mg de peroxyde de benzoyle, dans 200 ml de
tétrachlorure de carbone, on obtient, après chromatographie sur colonne de
silice (éluant : mélange éther éthylique 40 %/hexane 60 7)~ un mélange
contenant le produit de départ et le produit désiré qui est utilisé tel quel
pour la suite de la synthèse.
c) ~ster méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl)
-6-ben~o(b)thiophènecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple ] (c), à partir de la totalité du
mélange obtenu ci dessus, de 4,55 g (17,5 mmoles) de triphenylpllosphine, et de
BSB/JD/EL/PIL BR.13347
. - 30 -
~.~5g~
2,60 ml (17,5 mmoles) de DBU, on obtient, après chromatographie sur colonne de
SilicP~ (éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %) l'ester désiré
(1,68 g ; 14 % - rendement pour les étapes 33 (b~ et 33 ~c) combinées).
F : 172C
EXE~LE 34
Aclde 2- t 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl 1 -6-benzo(b~thiophéne-
carboxylique.
De manlère analogue à l'exemple 2, à partlr de 1,32 g d'ester obtenu
à l'exemple 33 (c), on obtient 1,15 g (90 %) de l'acide correspondant.
F : 305C
EXEMPLE 35
_
Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-ben-
zo(b)furannecarboxylique.
a) Acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 12,16 g
(50 mmoles) de 4-bromo-2-tert-butyl-méthoxybenzène, de 1,34 g (55 m~tome g) de
magnésium, d'un excès de gaz carbonique, on obtient 8,31 g (80 ~) d'acide
3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque de point de fusion 190C.
b~ Chlorure de l'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 19,~ g
(92 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 18,3 ml (g2 ~moles) de
dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 6,7 ml (92 mmoles) de
chlorure de thionyle, on obt-lent 19,8 g (95 %) de chlorure d'acide (huile
~aune pâle), qui est utilisé tel que pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 3- [ 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy~
-4-méthylbenæoIque.
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 14,5 g
(87 mmoles~ de 3-hydroxy-4-méthylbenæoate de méthyle et de 19,8 g (87 mmoles)
du chlorure d'acide obtenu ci-dessus, on obtient a~rès chromatographie sur
colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %), l'ester
méthylique de l'acide 3-~3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy~-4-méthylbenzo~que
(27,7 g, 94 ~). F : 152C
d) Ester ~éthylique de l'acide 4-bromométhyl-3-~3-tert-butyl-4-métho-
xybenzoyloxy)-benzo~que.
De manière analogue à l'exemple 31 (b), à partir de 27,3 g
(76,5 mmoles) d'ester ci-dessus, et de 13,6 g (76,5 mmoles) de
N-bromosuccinimide, en utilisant 100 mg de peroxyde de benzoyle comme
BSB/JD/EL/~L BR.13347
- 31 -
catalyseur, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant :
mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %), un mélange du produit de départ et
de prGd-Iit monobromé, contenant des traces de produit dihromé. Ce mélange est
utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
e~ Ester méthyllque de l'aclde 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-beIl-
zo(b) furannecarboxylique.
Le mélange obtenu ci-dessus (27,6 g) est dissous dans 100 ml de THF
sec. On ajoute 16,6 g (63 mmoles) de triphénylphosphine, et chauffe à reflux
pendant 4 heures.
On refroidit à 20C, on a~oute 9,5 ml (63 m~oles) de DBU, goutte à
goutte, sous azote. L'addition terminée~ on agite encore 20 mn à 80C. On
~ette dans l'eau, acidifie à pH1 (avec de l'acide chlorhydrique 6N) et extrait
trois fois par 200 ml de dichlorométhane.
La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure
de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés et le
résidu es~ purlfié par chromatographie colonne de silice ~éluant : mélange
dichlorométhane 40 %/hexane 60 %).
On recueille les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à
254 nm) et évapore les solvants on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide
2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (11,2 g,
43 %). F : 179C
EXE~PLE 36
Acide 2-(3-te~t-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxy-
lique.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 7,64 g (22,5 mmoles)
de l'ester obtenu à l'exemple 35 (e) traités par un mélange de méthanol
(500 ml) et de soude aqueuse (135 ml, 5N), on obtient l'ac~de
2-(3-tert~butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (6,74 g,
92 %). F : 235C.
EXEMPLF 37
Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-
phényll -6-benzo(b) furannecarboxylique.
a) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol.
I?n mélange de 2-mëthyl-1-undecène (35,6 g, 211 mmoles), de
parabromophénol (36,6 g, 211 mmoles) et de résine Dowex*50xl2 (100-200 mesh)
préalablement lavée à l?eau, rincée à l'acétone et séchée à l'étuve 3 heures G
80C, est chauffé à 100-110C pendant 48 heures. On re~roidit z température
* (marque de commerce)
BSB/JD/EL/ML BR.13347
- 32 ~
ambiante et chromatographie sur colonne de silice (él~lant : mélange dichloro-
méthane 40 %/hexane 60 %), on obtient ainsl le 4-bro~o-2-(1~1-diméthyldécyl)-
phénol sous la ~orme d'une huile ~aune pâle (30,~5 g ; 43 %),
Le prod~lit est utilis~ tel quel pour la suite de la synthèse.
b) 4-bromo-2-(l,l~diméthyldécyl) anisole
Le composé Obeenu ci-dessus (30,85 g, 90 mmoles) est solubilisé dans
100 ml de THF sec, puis traité par 2,7 g (90 ~moles) d'hydrure de sodium (80 %
dans l'huile~, que l'on a~oute par petites fractions. L'addition terminée, on
agite 30 mn à température ambiante, puis ajoute 12,8 g (90 mmoles) d'iodure de
méthyle. On agite 2 heures à 20C, évapore le solvant, et purifie le résidu
par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane
40 %/hexane 60 %).
Après évaporation des solvants, on obtient le produit désiré sous la
forme d'une huile ~aune (29,3 g, 91 %).
c) Acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoïque.
Le dérivé bromé obtenu ci-dessus (28,46 g, 80 mmoles) dissous dans
~0 ml de THF sec, est ajouté lentement sur du magnésium en tournures (2,34 g,
96 mAtg) et un cristal d'iode. Au début de l'addition on chauffe jusqu'à ce
que la réaction soit initiée (établissement d'un reflux). Ce reflux est
ensuite entretenu par la vitesse d'addition du dérivé bromé.
L'addition terminée, on continue l'agitation 30 mn à 50C, refroidit
à 0C et fait passer un courant de gaz carbonique, pendant 3 heures.
Le THF est alors évaporé, on ajoute 300 ml d'eau et acidifie à p~l
(en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N). On extrait par 3x300 ml d'éther
éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl,
séchée sur sulfate de magnésium, et les solvants évaporés.
Le solide obtenu est lavé avec 50 ml d'hexane froid, et séché à
l'étuve à 80C.
On obtient 15,25 g d'acide 3-(1,1-diméthyldecyl)-4-~éthoxybenzo;que
(5g %). F : 112C
d) Chlorure de l'acide 3-~ diméthyldécyl)-4-méthoxybenzo;que.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 14,4 g
(44,8 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 9 ml (44,8 m~oles) de
dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 3,26 ml ~44,8 m moles) de
chlorure de thionyle pendant 16 heures à 20~C, on obtient le chlorure d'acide
brut utilisé tel quel pour l'étape suivante.
e) Ester méthylique de l'acide 3~ L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-
benzoyloxy~ -4-méthylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 35 (c), à partir ne 6,98 g
(42 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de la totalité du
BSB/JD/EL/~L BR.13347
~ 33 ~
chlorure d'acide brut obtenu à liexemple 27 (d), et de 4,25 g (42 mmoles) de
triéthylamine, on obtient l'ester méthylique de l'~cide 3~ L 3-(1,1-diméthyl-
décyl)-4-méthoxybenzoyloxy ~ -4-méthylbenzo~que (17,84 g, 91 % rendement pour
étapes 37 (d) et 37 (e) combinées) ; sous la forme d'une huile Jaune qui
cristallise. F : 90C
f) Ester méthy}ique de l'acide 4-bromomethyl-[ 3--(1,1-climéthyldécyl)-4-
~éthoxybenzoyloxy~ - benzoIque.
De manière analogue à l'exemple 35 (d~, à partir de l7,4 g
(37 mmoles) de l'ester obtenu cl-dessus, et de 6,60 g (37 mmoles) de
N-bromosuccinimide, on obtient après purification par chromatographie sur
colonne (éluant : mélange d'éther éthylique 40 %/hexane 60 X), un mélange
contenant le produit monobromé désiré, du produit de départ, et d~es traces du
dérivé dibromé. C~ mélange est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
g~ Ester méthyli~ue de l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-
phényl~ -6-benzo(b) furannecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 35 (e), à partir de la totalité du
mélange obtenu ci-dessus, de 9,73 g (37 mmoles) de triphénylphosphine et de
5,5 ml (37 mmoles) de DBUJ on obtient après trois recristallisations dans
l'hexane, 3,02 g d'ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-
méthoxyphényl ~ -6-benzo(b)furannecarboxylique rendement de 18 % pour
l'ensemble des étapes 37 (f) et 37 (g) F : 95C
EXEMPLE 38
Acide 2- L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl3 -6-benzo(b)furan-
necarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 36, à partir de 1,85 g (4 mmoles)
d'ester obtenu à l'exemple 37 (g), on obtient l'acide 2- ~ 3-(191-diméthyl-
décyl)-4-méthoxyphényl ~ -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,47 g, 82 %).
F : 150C
EXE~IPLE 39
.
Acide 2- l 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl ~ -5-benzimidazole
carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 7,8 g (19 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 26 (d~ et 300 ml de soude méthanolique 2N. On chauffe à reflux
24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide
chlorhydrique, filtre le solide, et lave avec l'eau. Ie solide est ensuite
séché sous vide en présence de P205. Le solide est extrait avec du THF
(1 litre), puis le THF est évaporé après filtration de l'insoluble. Le produit
BSB/J~/EL/ML BR.13347
- 34 -
~L r~ I ~ 8 ~ i ~
est chauffé a reflux pendant 1 heure dans un mélange de T~IF (300 ml) et
d'acétate d'éthyle (300 ml). Après refroidissement le solide est filtré et
l'on obtient 7 g (93 %) d'acide 2- r3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -5-benæi-
midazolecarboxyliqIle. F : 358-359C.
EXE~IPLE 40
Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl-l~-hydroxyphenyl]
-5-benzimidazole carboxylique.
a) 2~ adamantyl)-4-bromo-tert-butyldlmét~yl ailoxybenzène.
Dans un ballon, on introduit 30,7 g (100 mmoles) de 2-(1-adamantyl)-
4-bromophénol, 15,4 ml (110 mmoles) de triéthylamine~ 500 mg (4 ~moles) de
4-(N,N-diméthylamino) pyridine et 200 ml de T.~I.F.
Sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,7 g
(104 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle dans 100 ml de D.M.F. on
agite 4 heures, jette dans l'eau, extrait à l'éther et décante la phase
organique. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évapo-
ration des solvants, le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de
silice en éluant avec de l'hexane.
On obtient ainsi 3,62 g du produit attendu. F : 111-112C.
b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzo~que.
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (48,8 mAtg) de magnésium et
50 ml de T.H.F. on aJoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmoles) du produit
obtenu ci-dessus dans 100 ml de T.H.F., et chauffe à reflux pendant 2 heures.
On refroidit à -78C et fait passer dans le milieu réactionnel un courant de
gaz carbonique. On laisse revenir a température ambiante, jette dans l'eau et
acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5 N. Après extraction à
l'éther et traitement classl~ue, le solide obtenu est chauffé dans 200 ml
d'éther isopropylique à reflux.
Après re~roidissement3 le solide est filtré et on obtient ainsi
8,2 8 (65 %) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxy benzolque~
F : 245-246C.
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-ter-butyldiméthylsilyloxy
benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 6,45 g (16,7 mmoles) de l'acide obtenu
ci-dessus, 3,3 ml (16,7 mmoles) de dicyclohéxylamine et 100 ml de chlorure de
méthylène. On agite à température ambiante 2 heures, puis ajotIte 1,35 ml
(18,4 mmoles) de chlorure de thionyle et agite 2 heures. On évapore à sec,
reprend par 200 ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium et
évapore les solvants. On obtient ainsi 6,9 g d'un sollde qui est utilisé tel
"~
~ BSB/JD/EL/~, BR.13347
- 35 -
quel pour l'étape suivante.
d~ Ester méthylique de lIacide 4-amino-3- L 3-(l-adamantyl)-~-tert-
butyl diméthylsilyloxy benzamido~ -benzo~que.
Dans un ballon on introdult 2,77 g ~16,7 mmoles) de 3,4-diamino-
benzoate de methyle, 2,6 ml (18,4 mmoles) de triél:hylallline et lOO ml d'éther.On aJoute goutte à goutte une solut:Lon de 6,75 g (16,7 mmoles) du chlorure
d'acide obtenu ci-dessus dans 100 ml d'éther et agite 2 heures à 20C. Orl
~ette dans l'eau, extrait au chlorure de methylène, décante la phase orga-
nique, séche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu
obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec un melange
de dichlorométhane 95 % - éther 5 %. On obtient ainsi 6,9 g (78 % de l'ester
attendu. F : 216-217C.
e) Ester méthylique de l'acide 2-L 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldimé-
thylsilyloxy phényl~ -5-benzimidaæole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,3 g (11,6 mmoles) du produit obtenu
ci-dessus, 2,2 g (11,6 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique et 100 ml de
xylène. On chauffe à reflux durant 2 heures, évapore à sec, reprend par une
solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène,
décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On
purifie le résidu par passage sur colonne de silice (éluant = mélange de
dichlorométhane 95 % et d'éther 5 ~). On obtient ainsi 5,5 g (92 %) de l'ester
attendu. F : 277-278Co
f) Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantylt4-hydroxy pheny~
-5-benzimidazole carboxylique.
Dans UD ballon, on introduit 5,2 g (10 mmoles) de l'ester obtenu
ci-dessus et lOO ml de T.H.F. On a~oute goutte à goutte 11 ml (ll mmoles)
d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le T.H.F. (M) et agite
2 heures. On jette dans l'eau, filtre le solide, lave à l'eau et extrait au
T.H.F. Le T.H.F. est évaporé et l'on recueille un solide blanc que l'on
chauffe dans un mélange de 600 ml d'acétate d'éthyle et lOO ml cle T.H.F. On
laisse revenir à température ambiante puis filtre le solide obtenu (3,8 g ;
95 %). Y = 328-330C.
EXEMPLE 41
Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétra-
méthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(5,6,7J8-tétrahydro-5,5,8~8-té-
traméhtyl-2-naphtoylthio benzo;que.
Dans un ballon, on introdult 5,4 g (I4,8 mmoles) de 4,4'-diami-
BSB/JD/EL/ML BR.13347
no-3,3' dithiodibenzQate de méthyle, 3,9 g (14,8 mmoles) de triphényl phos-
phine, 75 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On chauffe à reflux sous azote pendant
4 heures. On refroidit à 20C et a~oute goutte à goutte 6,2 ml ~44,5 mmo~es)
de triethylamine puis 7J4 g (29,6 mmoles) de chlorure de l'acide 5,6,7,8-té-
trahydro-5,5,8,8-t~traméthyl-2-naphto~que dissous dans 50 ml d'éther. On aglte
1 heure à 20C, ~ette le mélange dans l'eau, e~trait a l'éther, décant& la
phase organique, séche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise
dans un mélange d'éther isopropylique 66 % - acétate d'éthyle 33 % et obtient
8 g de l'ester attendu (68 %). F: 15~-155C.
b) Ester méth~lique de l'acide 2-(5,6,7,8--tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-
thyl-2-napthyl)-6-benzothiazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 9 g (22,6 ~oles) de l'ester obtenu
ci-dessus, 4,3 g (22,6 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de
xylène.
On chauffe au reflux pendant 2 heures, évapore à sec, reprend par du
dichlorométhane et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium.
Après traitement habituel, on obtient un résidu qui est recristallisé dans
l'éther isopropylique. On obtient ainsi 8,2 g (95 %) de l'ester méthylique de
l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-
carboxylique. F: 143-144C
EXEMPLE 42
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzo-
thiazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 5,6 g (14,7 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 41(b), 200 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol et
100 ml de T.H.F. On agite 4 heures à 20C, évapore à sec, reprend par l'eau et
acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique ~, filtre le solide obtenu qu'on
lave à l'eau jusqu'à neutralité. On extrait le solide à l'éther, sèche sur
sulfate de magnésium, évapore et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On
obtient ainsi 4 g (75 %) d'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-eétraméthy -
2-naphtyl)~6-benzothiazolecarboxylique. F = 292-293C.
EXEMPLE 43
Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo-
pyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxylique.
a) Acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-carboxylique.
A une solution de soude (21 g) dans 110 ml d'eau refroidie à -5C,
on ajoute goutte à goutte 9 ml de brome. Après 15 mn, on ajoute 6 g de
BSB/JD/EL/ML BR.13347
- 37 -
6-acétyl-4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-ber.zopyranne dans du dioxanne (50 ml).
On laisse remonter ~usqu'à 20C puis chauffe jusqu'à 50C, on
refroidit et a~oute 70 ml d'une solution de 9,2 g de métabisulfite de sodlum
puis 42 m~ d'aclde chlorhydrique concencré. On dilue ~vec de l'eau, flltre)
lave le precipité ~usqu'à neutrnlité. Après cristallisation dans un mélange
acétone-eau, on obtient l'acide attendu avec 90 % de rendement.
b) Chlorure de l'acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro--l-benzopyran-6-carbo-
xylique.
Dans un ballon, 90 mg ~0,43 mmole~ cle l'acide obtenu à
l'exemple 42(a) sont mis en suspension dans 0,8 ml de dichlorométhane sec.
On ajoute goutte à goutte 87 ~ll (0,43 mmole) de dicyclohexylamine et
le milieu réactionnel devlent limpide. On agite 30 mn à température ambiante
et a~oute 32 ~1 (0,43 mmole) de chlorure de thionyle.
Après agitation une nuit à température ambiante, on filtre le
chlorhydrate de dicyclohexylamine, évapore le dichlorométhane et utilise le
produit tel quel pour l'étape suivante.
c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-ben-
zopyran-6-carboxamldo)-benzolque.
Le produit brut obtenu ci-dessus est dissous dans 2 ml d'éther
éthylique et on ajoute goutte à goutte un mélange de 72,5 mg (0,43 mmole~
d'ester méthylique de l'acide 3,4-diamino benzoique, 61 ~1 (0,43 mmole) de
triéthylamine et 2 ml d'éther.
On agite 2 hèures à temperature ambiante puis jette dans l'eau
(20 ml). On extrait par 3 ~ractions de 10 ml d'éther éthylique puis la phase
organique est lavée a~ec une solution saturée d'hydrure de sodium, séchée sur
sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu obtenu est chromatogra-
phié sur colonne de silice (éluant = mélange éther 80 % - hexane 20 %). On
obtient ainsi 82 mg (53 %) du produit attendu. F : 213C.
d) Fste~ méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo-
pyran-6-yl)-5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon on place l'ester obtenu ci-dessus (82 mg ;
0,23 mmole), 44 mg (0,23 mmole) d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et
5 ml de xylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure, re~roidi à
20C et chromatographle sur colonne de silice (éluant = éther 80 % - hexane
20 %)-
On obtient ainsi 20 mg (26 %) de l'ester méthylique de l'acide2-(4,4=-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazoleca~boxylique.
F : 110.115C
1~ BSB/JD/EL/ML BR.13347
:
- 38 -
. ~ ~ ~3~ 8
EXEMPLES DE COMPOSITIONS COSMETIQUES
Exemple44 Crème
Composé de l'exemple 4 ............. O,OOlg
Alcool stéarylique ................. 3,000g
Lanoline ........................... 5,000g
Vaseline*.......................... I5,000g
Eau distlllée qsp ..~ ............ lOO,OOOg
Exemple45 : Crème huile dans_eau non ionique
Composé de l'exemple 2 ............. O,OSOg
Alcool ciétylique .................. 3,000g
Alcool stéasylique ................. 3,400g
Alcool cétylique
~xyéthyléné (20 moles).............. 0,630g
Alcool stéarylique
oxyéthyléné (20 moles) ............. 1,470g
Monostéarate de glycérol ........... 2,000g
Huile de vaseline.*................ 15,000g
Glycérine ......................... lO,OOOg
Conserv&téurs ...........~.............. qs
Eau distillée qsp................. lOO,OOOg
Dans cet exemple, le compose de l'exemple 2 peut être remplacé par la même
quantité du composé de l'exemple 34.
Exemple46 : Crème
Composé de l'exemple 1 ........... .. 0,020g
Myristate d'isopropyle ........... . 81,700g
Huile de vaseline*fluide ........... 9,lCOg
Silice ver.due par la société
Degussa sous le nom de
"Aerosil 200 *".................... 9,180g
Dans cet exemple, le composé de l'exemple l peut etre re~placé par la r~-re
quantité du composé de l'exemple 35.
Exemple47: Crème huile dans l'eau anioniaue
Composé de l'exemple 14 ........... O,OlOg
Dodécylsulfate de sodium .......... 0,800g
Glycérol........................... 2,000g
Alcool stéarylique................ 20,000g
Trlglycérides d'acides caprique
/caprylique vendus par la societé
Dynamit ~'obel sous le nom de
* (marque de co ~ erce)
BSB/JD/EL/ML BR.13347
- 39 ~ ~ 8~
"~islyol 812*.".................. 20,000g
Conservateurs ...................... ~ qs
Eau déminéralisée .............. lOO,OOOg
Exemple 48: Gel
Composé de l'exemple 19... .. 0,CC5g
Hydroxypropyl cellulose vendue
par la société Hercules sous le
nom de "Klucel HF*''.............. 2,000g
EauJéthanol (50:50) QSP......... lOO~OOOg
Dans cet exe~ple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même
quantité du composé de l'exemple 39.
~xemple 49: Lotion pour la peau
Comp~sé de l'exemple 19 ~ .... G,005g
Na2 HP04 0,1~ ................. 80,000ml
NaH2 P4 0,lM .................. 20,000ml
t 100 ~ des particules de ce composé doivent être d'un dia~ètre inférieur à
Z5 microns.
Cette lotion est une suspension de pH = 7,4.
Après conditionnement dans une ampoule appropriée, le produit est stérilisé.
Le produit doit etre vigoureusement agité avant l'emploi.
* ~marque de co ~ erce~
BSB/JD/EL/ML BR.133~7
'
