Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
La pr~sente inventlon a pour obJet un procédé de préparatlon en
s~irie de seringues auto-in~ectables pour m~dicament lyophilis~, disposees daos
un conteneur étanche, ainsi qu'un dispositif et un bouchon pour la mise en
oeuvre de c~ procede~
On connaissait dé~à des vaccins lyophilise~ présentés sous forme de
doses unitaires dans un conteneur auto-in~ectable, ce conteneur étant un tube
souple constituant une seringue auto-in~ectable sans plston ; voir brevet US
n4.022.206.
La préparation en sérle de serlngues auto-in~ectables contenant un
médicament lyophilisé pose des problèmes dlfficlles ~ résoudre en ralson du
fait que la lyophilisation doit avolr lleu alors que les seringues sont
ouvertes, et la fermeture des seringues à l'aide des pistons soulave des
dlfficultés en raison de la présence du gaz emprlsonné dans la ser1ngue, ce
qui obllge, en pratlque, à effectuer cette fermeture dans l'apparell
lyophillsateur lui-même.
D'autres difficultés proviennent du fait que le produit lyophilis~
n'est protégé que par l'extrémité inférieure du piston, qui ~oue également le
rôle de bouchon. Mais en ralson de son utilisation comme piston, ce
bouchon-piston ne doit pas être très adhérent au verre et ne confère donc
qu'une étanchélté limitée~
Or, le produit lyophilisé dans la seringue est très avide d'eau. Il
est donc nécessaire de prévoir un conditionnement de la seringue terminée dans
un tube de verre fermé par un bouchon déshydratant.
Toutefois, l'expérience a montré que dans certains cas, le
lyophilisat est plus avide d'eau que le bouchon déshydratant et que l'humidité
éventuellement introdulte lors du conditlonnement de la serin~ue dans ledlt
tube peut, a la longue, pénétrer dans la seringue et altérer le produit
lyophilisé.
La présente lnvention a pour ob~et un procédé permettant de remédier
à ces difficultés et d'obtenlr des seringues auto-in~ectables contenant un
médicament lyophillsé, dlsposees dans un conteneur ~tanche, par des operatlons
slmples e~fectuées dans les meilleures conditions d'homagén~lte et de
stérllité,
Une caractéristique importante du procede de l'inventlon est que la
seringue est dé~à disposée dan~ ~e conteneur lors de la lyophillsation et que
l'obturation de la seringue et du conteneur est effectuée ~ l'intérieur même
de l'appareil lyophilisateur, à la fin de l'opération de lyophilisatlon. i~
L'lnvention a pour ob~et un procédé de preparation en sérle de
seringues auto-ln~ectables pour médicament lyophilisé, dlsposêes dans un tube
étanche, lesdites seringues étant tu type comprenant un corp~ tubulaire dont
3~ 9
- 2 -
l'extr~mlté inférleure est ataptée pour recevolr une aigullle d'in~ection, et
un piston constitué par une elge dont l'extrémité lnférleure comporte une
partle de sectlon élargie pouvant coullsser avec frottement à l'lntérleur
dudit corps tubulalre et dont l'extr~mlté supérleure comporte un bord élargl
formant poussolr, caractérls~ par le falt :
- que l'on obture l'extrémlté lnférieure desdlt.~ corps tubulalres à
l'alde de moyens d'obturatlon amovlbles ;
- que l'on dlspose vertlcalement une pluralité de tubes d'étanchélté
sur un support approprlé qul les malntlent de fason que leurs extrémités
supérleures ouvertes soient toutes sensiblement au même niveau, lesdlts tubes
d'étanchéité ayant des dlmensions suffisantes pour pouvoir contenir l'ensemble
seringue-plston ;
- que l'on tispose verticalement dans chaque tube t'étanchéit~ un
corps de seringue ;
- que l'on maintlent ledlt corps de seringue de sorte que le tube
d'étanchélté et le corps de serlngue qu'll contlent solent dlspos~s de facon
sensiblement coaxlale ;
- que l'on lntrodult dans chaque corps tubulalre ainsl dlsposé une
dose unltalre du médlcament en solutlon dans un solvant ;
- que l'on dlspose dans chaque tube d'étanchéité, au-dessus du corps
de serlngue, un plston suspendu par son poussolr, de façon amovlble à
l'extrémlté inférleure d'un bouchon adaptable sur ledlt tube d'étanchélté, de
sorte que ledlt plston solt senslblement dans l'axe du corps de seringue et
que l'extrémité ~nférieure dudlt plston solt située au-dessus de l'extrémlté
supérieure du corps de serlngue, ledlt bouchon étant malntenu dans une
position pour laquelle ledit tube d'étanchélté n'est pas obturé ou n'est pas
entlèrement obturé, pour obtenir alnsl un ensemble constltuant un système non
clos dans lequel l'espace interne, dans les tubes d'étanchélté et au-dessu~ d-
ladite solution dans les corps de s-ringues, esC on co~munic-tion avoc
l'oxt~rieur du sy~temo;
- que l'on introdult ledit systèm- tans un appareil ~ lyophillser ;
- que l'on effectue l'op~ration de lyophllisatlon ;
- que l'on lntrodult ensuite dans l'apparell à lyophlliser un gaz
inerte à une presslon prédétermlnée inférieure à la presslon atmosphérique;
- que l'on applique alors auxdits bouchons une pouss~e verticale
vers le bas de fa~on que lestits bouchons vlennent obturer compl~tement
lestits tubes d'étanchéité tantis que lestits piston~, solitaires desdits
bouchons, se trouvent introtuits tans lestits corps tubulaires iusqu'à une
position t'enfoncement maxlmum prédeterminée ;
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-- 3 --
- et que l'on introduit ensuite ledit gaz inerte
dans l'appareil à lyophiliser jusqu'à ce que la pression
atteigne la pression atmosphérique.
Dans des modes d'exécution préférentielle, le
procedé de la présente demande peut encore présenter les
caractéristiques suivantes, prises isolément ou en
combination:
- on utilise des corps de seringues dont la partie
supérieure comporte une partie élargie en collerette formant
des oreilles de maintien, en association avec des tubes
d'étancheit~ munis d'une restriction annulaire à une hauteur
telle que lesdits corps de seringues se trouvent suspendus
et maintenus correctement centrés dans le tube d'étanchéité
par le contact desdites oreilles avec ladite restriction
lS annulaire:
- on applique ladite poussée verticale à l'aide
d'un vérin intérieur dont est muni l'appareil à lyophiliser.
La présente invention a également pour objet un
dispositif destiné à la mise en oeuvre du procédé ci-dessus.
Ce dispositif est essentiellement caractérisé par
le fait qu'il comprend des tubes d'étanchéite munis d'une
restriction annulaire située à une distance du fond du tube
légèrement supérieure à la ~ongueur du corps tubulaire de
seringue muni desdits moyens d'obturation amovibles, lesdits
tubes d'étanchéité ayant une longueur totale suffisante pour
pouvoir contenir les corps de seringue surmontés de leur
pi8 ton.
Dans des mode~ de rQallsatlon pr~f~re~, le
dispositif comprend en outre des bouchons de forme
particulière pour lesdits tubes d'etanch~ite, lesdits
bouchons comportant des moyens permettant de loger ledit
poussoir et ainsi d'accrocher temporairement le piston en le
maintenant suspendu sous le bouchon.
1~3639
- 3a -
De préférence, le bouchon peut etre muni sur une
partie de sa longueur, sauf au voisinage de son extrêmité
supérieure, d'au moins une entaille verticale mettant en
communication l'intérieur du tube d'étanchéité avec
l'extérieur, même lorsque ledit bouchon est partiellement
inséré, par fia partie inférieure, dans le tube d'étanchéité.
L'invention a également pour objet un bouchon
destiné à la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus. Ce
bouchon eæt caractérise par le fait qu'il comporte des
moyens permettant d'accrocher et de maintenir suspendue
l'extr~mité superieure, comportant une partie ~largie, d'une
tige de piston, et qu'il comporte en outre, sur une partie
de sa longueur, sau~ au voisinage de son extrémité
supérieure, au moins une entaille longitudinale permettant
de mettre en communication le voisinage de la partie
inferieure du bouchon avec le voisinage extérieur d'une
partie médiane dudit bouchon.
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Le bouchon, de formo générale cylintrique, comporte un corps de
diamètre sensiblement égal au diamètre du tube d'étanchéité, ledit corps étant
généralement surmonté par une partie élargie testinée à rester à l'extérieur
du tube d'étanchéité et permettant de saisir le bouchon pour l'ôter lor~ de
l'utilisation de la seringue.
Pour permettre la communlcation du tube avec l'extérieur, le bouchon
peut comporter par exemple, soit une entaille longitudinale, soit deux
entailles longitudinales diamétralement opposée~.
La surface cylindrique du bouchon destinée à entrer en contact avec
le tube d'étanchéité peut comporter un ou plusieurs bourrelets annulaires
de~tinés à améliorer l'étanchéité.
Dans un mode de réallsation partlculier,le bouchon comporte à son
extrémité inf~rieure une entaille transversale ayant une forme complémentaire
de la forme du pous~oir, cette entallle transversale permettant d'accrocher et
de maintenir suspendue la partie élargie, formant poussoir, de l'extrémité
supérieure de la tige de piston. Dans ce cas, l'entaille longitudinale peut
être réalisée comme un prolongement de ladite entaille transversale.
Dans un autre mode de réalisation, le bouchon comporte dans sa
partie inférieure un évidement cylindrique axial dont le diamètre est
9en9iblement celui du poussoir. Cet évidement est réalisé sur une hauteur
légèrement supérieure à celle de l'entaille longitudinale, avec laquelle il
communique. Lors de l'utilisation, on enfonce la partie supérieure du piston
dans l'évidement ~usqu'à contact du poussoir avec le fond de la partie évidée.
On peut munir le fond de la partie évidée d'une gorge latérale circulaire
destinée à favorlser l'accrochage du poussoir.
On notera enfin que le bouchon peut être réalisé en deux parties,
avec deux matériaux différents : par exemple une partie supérieure en
caoutchouc, de facon à favoriser l'étanchéité, et une partle inférieure en
matlère synthétique plus rigide, per~ettant de mieux tiri8er le piston lors de
son introduction dans le corps de 1A 9Or1n~Ue~
L'lnvention va maintenant être decrite plus en detail en faisant
référence aux mode~ de réalisation particullers têcrits dans les dessins
annexés, dans lesquels :
- la figure 1 représente une vue schématique en coupe d'un tube
d'étanchéité ;
- la figure 2 e~t une vue schsmatique en coupe du tube d'étancheité
dans lequel est disposé un corps de seringue ;
- la flgure 3 est une vue schématique en coupe analogue à la figure
2, dans laquelle le tube d'étanchéité est muni en outre d'un bouchon auquel
t,;~'3
est accroché un plston, ladlt bouchon ~tant représenté dans la posltion qu'll
occupe pendant l'opératlon de lyophllisatlon :
- la flgure 4 est une vue schématlque en coupe snalogue à la flgure
3, mai9 dans laquelle le bouchon est représenté dans la positlon d'obturatlon
du tube d'~tanchélté, posltlon qu'll occupe après l'opératlon de
lyophlllsatlon ;
- la flgure 5 est une vue en perspectlve d'un mode de réallsation
partlculier du bouchon pour le tube d'étanchéité;
- et les figures 6 et 7 sont des vues en coupe axiale de deux
autres modes de r~alisation du bouchon.
On voit sur les desslns que le tube d'étanchélté l à extrémité
sup~rleure ouverte est munl, sensiblement à ml-hauteur, d'une restrlctlon
annulaire 2. Le corps de seringue 3, munl à son extrémlté lnférieure d'un
dispositif d'obturation amovlble 4 connu en 801, comporte ~ son extrémité
supérieure une partle élargle en forme de collerette constltuant des oreille~
de maintlen 5, 6 qul vlennent en contact avec la restrlctlon annulalre 2, de
sorte que le corps de serlngue 3 se trouve suspendu et correctement centr~
dans le tube d'étanchéité 1.
Le plston 7 est constltué par une tlge 8 munle à son extrémlté
inférleure d'une partie 9 de sectlon élargle pouvant coullsser avec frottement
à l'lntérleur du corps de serlngue 3. Le plston est munl à son extrémlté
supérieure d'une partle élargie formant poussoir 10.
Le bouchon 11 comporte à son extrémlté inférleure une entallle 12
permettant l'accrochage temporalre du piston 7 par son poussoir 10. Cette
entallle comporte un prolongement vertical 18 vers le haut.
Le fonctlonnement du dlsposltlf est le suivant :
On dlspose les corps de serlngues 3 munis de leur moyen d'obturatlon
4 dans les tubes 1. Les corps de serlngues se trouvent alnsl suspendus et
correctement centrés du falt du contact des orellles 5, 6 avec la restrlctlon
annulalre 2.
Le8 tubes d'étanchéltA contenant Jes corps de seringue~ sont
tlspo~s dans un support approprle non repr~sent~ et l'ensemble est st~rilis~
selon les méthodes usuelles.
On procède ensulte ~ la répartition, selon les methotes connues, de
doses unitalres de la solutlon médicamenteuse 13 dans chaque serlngue. On
place ensulte au-dessus de la serlngue l'ensemble constitue par le bouchon ll
et le plston 7, dans la posltlon représentée ~ la flgure 3. On voit que le
bouchon 11 n'est que partlellement inseré dans le tube 1 et que l'entaille 18
permet la communlcatlon de l'lntérleur des tubes 1 et 3 avec l'ext~rieur
^
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Les tubes de verre ainsl équlpé~ sont lntrodult~ dans une machine à
lyophillser (non représentée). La lyophlllsatlon est effectuée de facon
classique.
Sur la figure 4, la référence 13a désigne le lyophillsat obtenu en
flm de lyophillsatlon.
En fin d'opération, un système de bouchage constitué par un vérin
(non représenté) enfonce les bouchons 11 porteurs des pistons 7. Les pistons 7
qui sont solidaires des bouchons 11 se trouvent alors introduits dans les
corps de ~eringues 3 et vlennent donc obturer 18 seringue en même temps que
les bouchons 11 obturent complètement les tubes d'étanchéité 1, comme le
montre la figure 4.
Ainsl, toute l'opération est effectuée dsns les conditlons de
déshydratatlon existant dans le lyophilisateur en fin de lyophilisation, ce
qui empêche toute incorporation paraslte d'humidlt~.
Au moment de l'emplol, l'utilisateur extrait l'ensemble bouchon-
seringue en ôtant le bouchon 11 qui est par exemple un bouchon de caoutchouc.
Il désolidarise ensuite la seringue du bouchon, et utilise alors la
seringue, dans laquelle le lyophilisat 13a est parfaitement conserv~, dans les
conditions usuelles d'utilisatlon de telles seringues.
Comme on le voit sur le mode de réalisation de la figure 5, le
bouchon 11 de forme générale cylindrique comporte à son extrémité supérieure
une partie de section élargie 14 permettant d'assurer la fermeture étanche du
tube 1, et à son extrémité inférieure une autre partie de section élargie 16
permettant le maintien en position stable du bouchon lorsqu'il n'est que
partiellement inséré dans le tube 1 (figure 3).
D'autre part, le bouchon 11 comporte à son extrémité inférieure une
entaille transversale 12 de direction diametrale comportant notamment une
partie en retrait 16, 16a constituant un logement pour le poussoir 10 du
piston 7, ledit poussoir se trouvant malntenu par la partle en saillie 17, 17a
sur laquelle 11 repose. L'entaille 12 est prolongée vers le haut par
l'entaille 18 dont la fonctlon a d~J~ été lndiquee plu9 haut.
On volt que la forme spéclale tu bouchon 11 permet un accrochage
temporaire du piston 7, un positionnement temporaire au ~ommet du tube 1
(figure 3), pendant la lyophlllsation, assurant le passage de la vapeur d'eau
vers l'extérieur, et permet aussi, apres enfoncement dudit bouchon, une
étanchéité satisfaisante de l'ensemble bouchon 11-tube 1.
Sur la figure 6, on A représenté un autre mode de réallsatlon du
bouchon, lnséré dans le tube d'étanchélté 1 (dont seule l'extrémlté superieure
e~t représentée). La partie inferieure du bouchon comporte un evldement 19
dont le fond 20 est muni d'une gorge latérale 21 circulaire destinée à
,,
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favori~er l'accrochage du poussoir. On volt sur la f~gure 6 l'une des deux
fentes longitudlnales 22, dlam~tralement opposées, destinées à permettre la
co~munlcation entre l'lntér~eur et l'extérieur du tube d'étanchélté lors de la
lyophilisation. Le bouchon de la flgure 6 à été réallsé en deux partles, la
S partie supér~eure 23 étant en caoutchouc et la partle lnferieure 24 étant
reallsé~ en un matériau synthétique plu9 rigide. La partie supérieure 23
comporte un bourrelet annulaire 26 d'etanchéité. On peut assembler les deux
parties 23 et 24 par encliquetage sur un raccord rigide, par exemple
métallique, occupant la partle creuse 25. On volt que l'extrémlté ~upérleure
du tube d'étanchélté 1 a une forme permettant le sertissage avec une capsule
déchlrable classlque.
Le bouchon de la figure 7 est similaire, dans S8 conception, au
bouchon de la figure 6, mais il est realisé en une seule partie. Ce bouchon,
realise en caoutchouc, comprend un corps cylindrique 27 de section telle
qu'il peut coulisser avec un leger frottement dans le tube 1 (non represente).
L'extremite superieure est constituee par une partie de section elargie 28.
La partie inferieure comporte un evidement central cylindrique 29 comportant,
au voisinage du fond 30, une gorge laterale circulaire 31 destinee à favoriser
l'accrochage du poussoir. Enfin, la partie inferieure comporte deux fentes
longitudinales diametralement opposees telles que la fente 32 visible sur la
figure 7. A un univeau situe entre l'extremite superieure de la fente 32 et
l'extremite inferieure du bouchon, le corps 27 est muni d'un bourrelet
d'etancheite 33. Ce bourrelet peut être lacunaire ou même être re~place par
quelques ergots regulièrement repartis sur la circonference du bouchon.
Le bourrelet 33 permet de regler facilement la position interme-
diaire d'enfoncement du bouchon dans le tube 1 avant la lyophilisation, car
pour enfoncer davantage le bouchon, au-dela du bourrelet 33, il faudra
exercer une force nettement plus importante. En outre, le bourrelet 33 assu-
rera le maintien du bouchon dans cette position intermediairc pendant la
lyophilisation.
Le bourrelet 33 peut être discontinu ou être remplace par
quelques ergots disposes sur une ligne circulaire parallèle ~ la base du
bouchon.
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