Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
L'invention est relative à une composition active
pour induire et stimuler la croissance des cheveux et
diminuer leur chute, à base d'esters nicotiniques et de
dérives de pyrimidine.
L'homme a un capital de 100.000 à 150.000 cheveux
et il est normal de perdre quotidiennement 50 à 100 che-
veux. La maintenance de ce capital resulte essentiel-
lement, du fait que la vie d'un cheveu est soumise à un
cycle dit cycle pilaire, au cours duquel le cheveu se
forme, croît et tombe avant d'e-tre remplace par un nouvel
elément qui apparaît dans le meme follicule.
On observe au cours d'un cycle pilaire succes~
sivement trois phases : à savoir, la phase anagène, la
phase catagène et la phase télogène.
Au cours de la première phase dite anagène, le
cheveu passe par une periode de croissance active associee
avec une intense activité metabolique au niveau du bulbe.
La deuxième phase dite catagène est transitoire
et elle est marquée par un ralentissement des activites
mitotiques. Au cours de cette phase, le cheveu subit une
involution, le follicule s'atrophie et son implantation
dermique apparaît de plus en plus haute.
La phase terminale dite télogène correspond à une
periode de repos du follicule et le cheveu finit par
-tomber, pousse par un cheveu anagène naissant.
Ce processus de renouvellement physique permanent
subit une evolution naturelle au cours du vieillissement,
les cheveux deviennent plus fins et leurs cycles plus
courts.
L'alopecie survient lorsque ce processus de
renouvellemen-t physique est acceleré ou perturbé, c'est-à-
dire que les phases de croissance sont raccourcies, le
passage des cheveux en phase té~ogene est plus precoce et
les cheveux tombent en plus grand nombre. Les cycles de
croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en
plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à
peu en un duvet non pigmente. Ce phenomène peut conduire à
la calvitie.
Le cycle pilaire est tributaire de nombreux
facteurs pouvant entraîner une alopécie plus ou moins
prononcee. Parmi ces facteurs, on peut citer les facteurs
; alimentaires, endocriniens, nerveux......... On determine la
variation de ces differentes categories de cheveux grâce au
trichogramme.
On recherche depuis de nombreuses annees dans
l'industrie cosmetique ou pharmaceutique, des compositions
permettant de supprimer ou de reduire l'effet de l'alopecie
et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des
cheveux ou de diminuer leur chute.
Dans cette optique, on a dejà propose des com-
poses tels que l'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2
piperidino-4 pyrimidine e-t ses derives. De tels composes
sont decrits notamment dans le brevet américain No.
.139.619.
On a egalement propose dans la demande de brevet
in-ternationnal WO-A-83 02 558 d'associer des retinoïdes aux
composes sus-nommes.
On sait par ailleurs que les solutions des esters
nicotiniques exercent une action vasodilatatrice et rube-
fiante, en application topique sur la peau.
On a constate toutefois que la vasodilatation
seule n'est pas suffisante pour stimuler la croissance des
cheveux, en particulier dans les zones atteintes par
l'alopecie~
Par ailleurs, les lois qui regissent le declen-
chement et le controle des cycles pilaires successifs son-t
complexes et le mecanisme de la stimulatlon de la crois-
sance des cheveux est encore mal connu.
La Demanderesse a decouvert maintenant qu'en
associant un ester nicotinique avec un derive de pyrimi-
dine, il etait possible d'obtenir un effet de repousse des
cheveux beaucoup plus rapidement qu'avec le deri~e de
pyrimidine seul, l'ester nicotinique n'ayant de son cote
aucune action au niveau de la repousse des cheveux. En
outre, l'association permet d'utiliser des quantites moins
elevees en derivés de pyrimidine avec/ou une fréquence plus
faible d'application.
L'invention a donc pour objet une nouvelle
composition pour induire et stimuler la croissance des
cheveux et diminuer leur chute, contenant, dans un milieu
cosmé-tiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins
un ester nicotlnique et un compose répondant à la formule:
OH
N2H I NH
~ N (I)
R
,: :
1~94L~3~3
dans laquelle ~1 désigne un groupement -~ \ dans
: R4
lequel R3 et R4~identiques ou différents représentent un
atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence
ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcenyle, alkylaryle ou
cycloalkyle inférieur, ou bien R3 et R4 forment avec
l'atome d'azote auquel ils sont lies un hetérocycle choisi
parmi les groupements aziridinyle, azétidinyle, pyrroli-
dinyle, pipéridinyle, hexahydroazepinyle, heptamethylène-
imine, octamethylèneimine, morpholine et alkyle inferieur-
4-piperazidinyle, les groupements heterocycliques pouvant
etre substitues sur les atomes de carbone par un à trois
groupements alkyle inferieur, hydroxy ou alcoxy; et R2
désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle,
alcényle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle,
arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle ou
haloarylalkyle inférieur, ou l'un de ses sels d'addition
d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
Les composes de formule (I) plus particulièrernent
preférés sont choisis parmi les composës dans lesquels R2
désigne un atome d'hydrogène et
/ R 3 ' "'
Rl représente un groupement ~N ~ dans
lequel R3 et R4 ~orment avec l'atome d'azote auquel ils
sont liés un cycle pipéridinyle.
Le composé particulièrement préfére est l'amino-6
dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine.
- 4 -
.
33
L'ester nicotinique est plus particulièrement
choisi parmi les nicotinates d'alkyle lineaire ou ramifie
en C1 6' de N-alkylaminoalkyle, d'alkylaryle, ou d'hetero-
cycles substitués sur les atomes de carbone par un grou-
pement alkyle inferieur et choisis entre autres parmi les
groupements furfuryle et tétrahydrofurfuryle. Le composé
prefere est le nicotinate de methyle.
Dans la definition des composes de formule (I) ou
des esters nicotiniques, les groupements alkyle ou alkoxy
designent de preference des groupements ayant de 1 à 4
atomes de carbone, les groupements alkylene comptent de
preference 2 à 5 atomes de carbone, le groupe cycloalkyle a
de préference 3 a 6 atomes de carbone, et aryle designe de
preference phenyle.
Une composition particulierement preferee,
conforme à l'invention, est constituée par une composition
contenant, dans un milieu cosmétiquement ou pharmaceuti-
quement acceptable, au moins l'amino-6 dihyro-1,2 hydroxy-l
imino-2 piperidino-4 pyrimidine et le nicotinate de me-
thyle.
Le derive de pyrimidine est utilise de preference
dans les compositions conformes à l'invention dans une
proportion de 0,05 à 6% en po:ids par rapport au poids total
de la composition, de preference de 0, L à 5~ et plus
particulièrement de 0,5 a 2~ en poids.
L'ester nicotinique est utilise de preference
dans des proportions comprises entre 0,05 et 1% en poids
par rapport au poids total de la composition, de prêference
entre 0,1 et 0,6% et en particulier entre 0,2 et 0,5% en
poids.
.
--\ ~
~L2~ 33
Le rapport pondéral du dérivé de pyrimidine à
l'ester nicotinique est compris de preference entre 2:1 et
10:1.
Le milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement
acceptable peut être constitué par un milieu alcoolique ou
hydroalcoolique ou alors par une émulsion telle qu'une
crème, ces compositions pouvant etre pressurisées dans des
dispositifs aérosols.
On peut utiliser en par-ticulier des alcools
inférieurs en Cl-C4 tels que l'alcool ethylique, l'alcool
isopropylique et l'alcool tert.-butylique; des alkylène-
glycols comme le propylèneglycol et des alkyléthers de
mono- et de dialkylèneglycols tels que le monoéthyléther
d'éthylèneglycol, le monométhyléther de propylèneglycol et
le monoéthyléther de diéthylèneglyco].
Les ingrédients utilisés dans ces compositions
sont des ingrédients classiquement utilisés en formulation
cosmétique ou pharmaceutique.
Le milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement
acceptable peut être constitué par un milieu aqueux épaissi
ou gélifié ou un ge] hydroalcoolique, ou bien un milieu
hydroalcoolique ou alcoolique non épaissi.
Pour épaissir ou gélifier ces compositions, on
utilise des agents choisis parmi les hétérobiopolysaccha-
ridesr les dérives de cellulose, les acides polyacryliques
réticules et des composés résultant de llinteraction
ionique d'un polymère cationique constitué par un copoly-
mère de cellulose ou d'un déri~é de cellulose greffés avec
un sel de monomère hydrosoluble d'ammonium quaternaire et
d'un polymère anionique carboxylique.
~2~ 3133
Ces épaississants ou gélifiants sont utilisés de
préférence dans des proportions pondérales de 0,1 à 5~ en
poids, par rapport au poids total de la composition.
Les heterobiopolysaccharides utilisables con-
formement à l'invention sont synthétisés par fermentation
de sucres par des micro-organismes~ Ces hétérobiopolysac-
charides comportent en particulier des unites mannose,
glucose et acide glucuronique ou galacturonique dans leurs
chaînes.
Ils comprennent plus particulièrement les gommes
de xanthane engendrées par la bactérie XANTHOMONAS CAM-
PESTRI et les mutants ou variants de celle-ci. Les gommes
de xanthane ont un poids moléculaire compris entre
1.000.000 et 50.000.000. . ~'
Les aommes de xanthane comportent dans leur
structure trois monosaccharides differents qui sont le
mannose, le glucose et l'acide glucuronique sous forme de
~ sel.
i~ 20 Parmi ces produits, on peut plus particulièrement
citer ceux vendus sous la marque de commerce KELTROL T ou
; TF par la Sociéte KELCO; le KELZAN S (marque de commerce)
vendu par la Societe KELCO; les RHODOPOL 23 et 23 SC
(marque de commerce) vendus par la Societe RHONE-POULENC;
le RHODIGEL 23 (marque de commerce) vendu par la Societe
RHONE-POULENCi le DEUTERON XG (marque de commerce) vendu
.: par la Societe SCHONER GmbH; les ACTIGUM CX9, CSll et C5~
(marques de commerce) vendus par la Societe CECA/SATIA; le
KELZAN ~9 C57 (marque de commerce) ven~u par ~E~CO; le
,,; ' '-.
_ 7 _
. .
~LZg~3
KELZAN K8 B12 (marque de commerce) vendu par XELCOi et le
KELZAN K3 B130 (marque de commerce) vendu egalement par la
Societe KELCO.
Les heterobiopolysaccharides peuvent egalement
être choisis parmi:
a) le biopolymère "PS 87" engendre par la bacte-
rie BACILLUS-POLYMYXA; ce polymère est decrit dans la
demande de brevet europeen No. 23.397;
b) le biopolymère "S 88" engendre par la souche
PSEUDOMONAS ATCC 31554; ce biopolymère est decrit dans le
brevet britannique No. 2.058.106;
c) le biopolymère "S 130" engendre par la souche
ALCALIGENES ATCC 31555; ce biopolymère est decrit dans le
brevet britannique No. 2.058.107;
d) le biopolymère "S 139" engendré par la souche
P5EUDOMONAS ATCC 31644; ce biopolymère est décrit dans le
brevet américain No. 4.454.316;
e) le biopolymère "S 198" engendré par la souche
ALCALIGENES ATCC 31853; ce biopolymère est décrit dans la
demande de brevet europeen No. 64.354;
~) le biopolymère exocellulaire engendre par des
espèces de bacteries, de levures, champignons ou d'algues à
gram negatif ou posi-tif; ce biopolymère est decrit dans le
brevet allemand No. 3.224.547.
Les derives cellulosiques utilisables conforme-
ment à l'invention sont represen-tés plus particulièrement
par la methylcellulose, l'hydroxyrnethylcellulose, la
carboxyméthylcellulose, l'hydroxybutylcellulose, et plus
particulièrement l'hydroxyethylcellulose telle que les
produits vendus sous la marque de commerce CELLOSIZE ~QP et
~.~9~
WP) par la Societé UNIO~ CARBIDE, ceux vendus sous la
marque de commerce NATRASOL (150, 250) par la Sociéte
HERCULES; l'hydroxypropylcellulose telle que les produits
vendus sous la marque de commerce KlUCEL (H, HF, HP/ ~, EF,
G) par la Société HERCULESi la méthylhydroxyéthylcellulose
telle que le produit vendu sous la marque de commerce
TYLOSE MH 300 par la Société HOECHST; la méthylhydroxypro-
pylcellulose telle que le produit vendu sous la marque de
commerce METHOCEL ~E, F, J, K) par la Societé DOW CHEMICAL.
Les acides polyacryliques sont réticules par un
agent polyfonctionnel et choisis plus particulièrement
parmi les produits vendus sous la marque de commerce
CARBOPOL par la Société GOODRICH. Dans les épaississants
résultant de l'interaction ionique d'un polymère cationique
constitué par un copolymère de cellulose ou d'un derives de
cellulose greffes avec un sel de monomère hydrosoluble
d'ammonium quaternaire et d'un polymère anionique carboxy-
lique, le polymère cationique est choisi de preférence
parmi les copolymères d'hydroxyalkylcellulose greffes par
voie radicalaire avec un sel de monomère hydrosoluble
d'ammonium quaternaire choisi parmi les sels de méthacrylo-
yléthyltriméthylammonium, de méthacrylamidopropyltriméthyl-
ammonium, de diméthyldiallylammonium. Le polymère anionique
carboxylique est chosis de préférence parmi les homopoly-
meres de l'acide méthacrylique présentant un poids molécu-
laire, déterminé par diffusion de la lumière, supérieur à
20.000, les copolymères de l'acide methacry].ique avec un
monomère choisi parmi les acrylates ou méthacrylates
d'alkyle en Cl-C4, les dérivés d'acrylamide, l'acide
maléïque, un monomaléate d'alkyle en Cl-C4, la vinylpyrro-
' \
33
lidone et les copolymeres d'ethylène et d'anhydridemaleïque. Le rapport ponderal entre le polymère ca-tionique
et le polymère anionique carboxylique est compris entre l/5
et 5/l. Parmi ceux plus particulièrement preferes, on
choisit les produits resultants de l'interaction ionique
d'un copolymère d'hydroxyethylcellulose greffe par voie
radicalaire avec du chlorure de diallyldimethylammonium tel
que les produits vendus sous la marque de commerce CELQUAT
L 200 ou H l00 par la Societe NATIONAL STARCH avec:
- un copolymere de l'acide methacrylique et du
methacrylate de methyle;
- un copolymère d'acide methacrylique avec le
monomaleate d'ethyle;
- un copolymère d'acide methacrylique avec le
methacrylate de butyle;
- un copolymère d'acide methacrylique avec
l'acide maleique.
Lorsque le milieu épaissi ou gelifie est hydro-
alcoolique, l'epaississant ou gelifiant est present dans
des proportions ponderales de preferences comprises entre
0,5 et 5%, et en particulier entre l et 3% par rapport au
poids total de la composition.
Lorsque le milieu épaissi ou géliflé est aqueux,
l'épaississant ou gélifiant est present dans des pro-
portions ponderales de preférence comprises entre 0,4 et
2~, et plus particulièrement entre 0,4 et l,5~ par rapport
~; au poids total de la composition.
L'activite sur la repousse des cheveux a pu être
mise en evidence en utilisant la methode macrophotogra-
phique connue de SAITOH USUKA SAKAMOTO qui consiste a
' ~
- 10 -
.~
,
couper les cheveux à 1 mm du cuir chevelu sur une aire de
surface donnee, de l'ordre de 0,5 cm2, 'puis à macrophoto-
graphier la zone ainsi preparee. On applique 1 ml de la
composition à raison d'une application par jour sur une
zone alopecique du cuir chevelu et on photographie à
nouveau la zone à differentes periodes successives selon
cette methode.
Les cheveux qui ne poussent pas d'une photo à
l'autre sont ceux en phase telogène (T), ceux qui poussent
sont en phase anagène (A). On compte les cheveux en phase T
et en phase A et on determine le rapport:
T
A t T
qui caracterise l'etat de la chevelure. T est le nombre,de
cheveux en phase telogène, A le nombre de cheveux en phase
anagene.
Lorsque ce rapport diminue, cela correspond a une
amelioration de l'etat de la chevelure dans la mesure ou
cela implique que les cheveux en phase anagene augmenten-t
par rapport aux cheveux en phase telogene.
I,a relation (A + T)/cm peut egalement être
calculee et permet de determiner l'amelioration au point de
vue quantitatif de la chevelure, alors que le rapport
precedent permet essentiellement de definir l'amelioration
au point de vue qualitatif, c'est-a-dire au niveau de la
reproduction du cheveu. L'effet de repousse peut egalement
être caracterise par le rapport:
A
T
-- 11 --
Le procédé de traitement pour induire et stimuler
la croissance des cheveux ou diminuèr leur chute qui
cons-titue un autre objet de l'invention, est essentiel
lement caractérisé par l'application d'une composition
telle que définie ci-dessus sur les zones alopéciques du
cuir chevelu et les cheveux d'un individu.
L'application peut se faire par exemple après
lavage du cuir chevelu et des cheveux à l'aide d'un
shampooing ou peu de temps après un shampooing, cette
application n'étant pas suivie d'un rin,cage.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer
l'invention sans pour autant présenter un caractère limi-
tatif.
~E~PLE 1
On prépare la composition suivante:
Amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2
pipéridino-4 pyrimidine 3,0 g
~ Nicotinate de méthyle ~,5 g
Propylèneglycol 30,0 g
Alcool éthylique 40,5 g
Eau qsp 100,0 g
On evalue l'activité de la composition pour
: stimuler la repousse des cheveux par rapport à un placebo
en appliquant 1 ml de cette composition a raison cl'une
applica-ti.on par jour, sur une zone alopécique du cuir
~ chevelu de 5 individus, age moyen : 40 ans.
En deux mois de traitement, la composition
ameliore efficacemen-t l'etat de la chevelure.
~.
~ - 12 -
~ ~\
1.2g~d~3
EXEMPLE 2
On prepare un gel actif pour stlmuler la repousse
des cheveux, de composition suivante:
Amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2
piperidino-4 pyrimidine 2,0 g
Nicotinate de methyle 0,3 g
monomethylether de popylèneglycol
vendu sous la marque de commerce
DOWANOL PM par la Societe
DOW CHEMICAL 20,0 g
Hydroxypropylcellulose vendue sous
la marque de commerce KLUCEL G
par la Societe ~ERCULES 3,0 g
Alcool ethylique 30,0 g
Eau qsp 100,0 g
EXEMPLE 3
On prepare la composition suivante:
Amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2
piperidino-4 pyrimidine 1,0 g
Nicotinate de methyle 0,2 g .
Alcool ethylique 40,5 g .;;
Eau qsp 100,0 g
On constate que des un mois de traitement, le
rapport A s'est accru d'environ 30%.
T
- 13 -
33
EXEMPLE 4
On prépare la composition suivante:
Amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-1 imino-2
piperidino-4 pyrimidine 0,25 g
Nicotinate de methyle 0,125 g
Acide polyacrylique reticule
PM=3 millions, vendu sous la
marque de commerce CARBOPOL 934
par la Societe GOODRICH 0,5 g
Monoéthyléther d'é-thylèneglycol 30,0 g
Eau qsp 100,0 g
EXEMPLE_
On prépare la composition suivante:
Amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2
piperidino-4 pyrimidine 1,0 g
~icotinate de méthyle 0,35 g
Propyleneglycol 10,0 g
Alcool isopropylique qsp 100,0 g
EXEMPLE 6
On prépare la composition suivante:
Amino-6 dihyro-1,2 hydroxy-l imino-2
pipéridino-4 pyrimidine 0,75 g ;~
Nicotinate de méthyle 0,20 g
Gomme de xanthane vendue sous la
marque de commerce XELTROL T par la
Societe KELCO 1,0 g
Monoéthylether d'éthylèneglycol 30,0 g
Eau qsp 100,0 g
- 14 -
: EXEMPLE 7
On prépare la composition suivante:
Amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2
piperidino-4 pyrimidine 0,75 g
Nicotinate de butyle 0,20 g
Gomme de xanthane vendue sous la
marque de commerce KELTROL, T par la
Societé KELCO 1,0 g
Monoethylether d'ethylèneglycol 30,0 g
Eau qsp 100,0 g
EXEMPLE 8
On prépare la composition suivante:
Amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2
piperidino-4 pyrimidine 0,75 g
Nicotinate d'hexyle 0,20 g .
Gomme de xanthane vendue sous la
marque de commerce KELTROL T par la
Société KELCO 1,0 g
Monoethyléther d'éthylèneglycol30,0 g
Eau qsp 100,0 g
En remplaçant le nicotinate d'hexyle de l'exemple .
8 ou le nicotinate de butyle de l'exemple 7 par un nicoti-
na-te d'isoamyle, de diethylaminoéthyle de benzyle, de
furfuryle et de tétrahydrofurfuryle, on obtient une acti-
vité antichute analogue.
