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129E~293
La présente invention concerne un nouveau procédé de
préparation de S-oxydes dérivés de la pristinamycine IIB.
La demande de brevet européen publiée n 191 662
décrit des S-oxydes dérives de la pristinamycine IIB de
formule générale: .
Il
~N H~`~5H
CH3~,~J o o CH3
CH3 R-SO
.
dans laquelle le symbole R represente
- soit un radical héterocyclyle azoté de 4 à 7 chainons, contenant
éventuellement 1 ou plusieurs autres hétéroatomes choisis parmi
l'azote, l'oxygene ou le soufre à l'état de sulfoxyde ou de sulfone,
et eventuellement substitué par un radical alcoyle,
- soit une chaine alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substi-
tuée par 1 ou 2 radicaux choisis parmi phenyle, cycloalcoylamino ou
N~alcoyl N-cycloalcoyl-amino contenant 3 à 6 chainons, alcoylamino,
dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de ces 2
: 15 derniers radicaux pouvant éventuellement former avec llatome d'azoteauquel elles sont rattachées un heterocycle saturé ou insature de 4
à 7 chainons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi
parmi l'azote, l'oxygene ou le soufre a l'etat de sulfoxyde ou de
sulfooe, et éventuellement substitué par un radical alcoyle), ou
substltuée par un ou plusieurs hetérocycles azotés de 4 à 7 chainons
cootenant éve~tuellement 1 ou 2 autres hétéroatomes choisis parmi
l'azote, l'oxygène ou le soufre à l'état de sul~oxyde ou de sulfooe,
et eventuellement substitués par un radical alcoyle, lesdits hétéro-
cycles étant rattaches à la chaine qui les porte par l'intermediaire
2$ d'un atome de carbone, etant entendu que l'un au moins des substi-
tuants portés par la chaine alcoyle ci-dessus est un substituant
azoté capable de former des sels,
.
:
.
--2--
- soit un radical [méthyl-l pyrrolidinyl-2(s)] méthyle, les
radicaux alcoyle cités étant droits ou ramifi~s et
contenant, sauf mention spéciale, l à lO atomes de carbone,
leurs formes isomères ou leurs m~langes, ainsi que leurs
sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement
acceptables et leur préparation.
Dans la formule g~nérale (I):
- lorsque R repr~sente un radical h~t~rocyclyle, ce
radical peut être choisi à titre d'exemple parmi:
azétidinyle-3, pyrrolidinyle-3, pipéridyle-3 ou -4
azépinyle-3 ou -4,
- lorsque R représente un radical
h~térocyclylalcoyle, le radical hétérocyclyle peut être
choisi à t.itre d'exemple parmi les radicaux cités ci-dessus
ou les radicaux azétidinyle-2, pyrrolididinyle-2,
pipéridyle-2, azépinyle-2, pipérazinyle, alcoyl-4
pipérazinyle, quinolyle, isoquinolyle ou imidazolyle,
- lorsque R contient un radical dialcoylamino ou
dialcoylcarbamoyloxy dont les parties alcoyle forment avec
l'atome d'azote auquel elles sont rattachées un hétérocycle,
ce dernier peut être choisi à titre d'exemple parmi:
azétidinyle-l, pyrrolidinyle-l, pip~ridino, azépinyle-l,
morpholino, thiomorpholino ~ l'etat de sulfoxyde ou de
sulfone, pipérazinyle-l, alcoyl-4 pip~razinyle-l, N-alcoyl
homopip~razinyle-l, imidazolyle-l.
De préf~rence, le symbole R peut être choisi dans le
groupe constitué par les radicaux diéthylamino-2 éthyle,
di~thylamino-l propyle-2 (R), diéthylamino-l propyle-~ (S)
et di~thylamino-2 propyle (S).
Il a maintenant ~t~ trouv~ que les produits de
~ormule g~n~rale (I) peuvent être obtenus par oxydation au
moyen de monopersulfate de potassium, d'un dériv~ de
pristinamycine IIB, de son sel ou d'un dériv~ prot~g~, de
.
~i
2~3~3293
-2a-
.formule générale (II):
~ NH' ~ ~ (II)
CH,~ . ,.~J'```L ~LqJ
dans laquelle R est d~flni comme pr~cédemment, étant entendu
que dans le cas où R contient un h~térocycle soufré, l'atome
de soufre peut se trouver ~ l'état de sulfure, de sulfoxyde
: ou de sulfone, puis éventuellement séparation des isomères
obtenus.
On entend de préférence par monopersulfate de
potassium le mélange contenant en outre du sulfate de
potassium et du sulfate acide de potassium, tel que défini
dans le brevet US 2,802,722 et commercialise sous le nom
d'Oxone ~.
La r~action s'effectue dans l'eau ou dans un m~lange
eau~-alcool (par exemple eau-méthanol) ou eau-solvant chlor~
(par exemple eau-dichlorométhane) à des températures
compri6es entre -60 et 25C.
Lorsque l'on met en oeuvre le deriv~ de
: pristinamycine II~ de formule générale (II) sou~ forme de
:25 sel, on utilise les sels formés avec les acides
pharmaceutiquement acceptables, notamment les acide6
organiques ou minéraux et de pr~f~xence~ les acides
trifluorac~tique, tartrique, acétique, benzo~que,
chlorhydrique ou sulfurique ou avec l'hydrog~nosulfate de
potassium.
. .
,~ 4,ZS
:: ' ' , ,, . : '
~: '' " ' ~ ',' ' '' ~ '
: . '
. ~-'. - ' - ~ "' ` ' ' ,
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~ ' ' ' ' ' '
. ' '' ~
~2~8293
Lorsque R contient un substituant alcoylamino ou cyclo-
alcoylamino, il est également possible de mettre en oeuvre un dérivé
protegé du produit de Çormule générale (II), ce dernier peut être
protégé par tout groupement protecteur d'amine dont la mise en place
et l'elimination n'affectent pas le reste de la molécule ; on
utilise avantageusement le groupement trifluoracétyle qui peut être
éliminé après la réaction par traitement par un bicarbonate alcalin
(bicarbonate de sodium ou de potassium) en solution aqueuse.
Le monopersulfate de potassium est préparé selon la
méthode décrite dans le brevet ~S 2 802 722.
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus
selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen
n 191 662. Il n'est pas absolument nécessaire d'isoler le dérivé de
la pristinamycine IIB de formule générale (II) pour mettre en oeuvre
le procédé selon l'invention.
Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue de
ce procedé, peuvent être purifies par les méthodes connues, par
exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions succes-
sives en milieu acide ou basique. Pour l'hom~e de métier connaissant
la sensibilité des synergistines en milieu alcalin, on entend par
"milieu basique" un milieu juste suffisamment alcalin pour libérer
la substance mère de son sel d'addition avec un acide c'est-à-dire
un milieu dont le p~ n'excède pas ~.
Les isomères des produits de formule génerale (I) peuvent
être séparés par toute méthode connue. On opère avantageusement par
chromatographie ou par chromatographie Iiquide hautes performances.
Les produits de formule générale (I) obtenus par le
procédé selon l'invention manifestent une activité antibactérienne
sur les bactéries gram-positives (du genre staphylocoques, strepto-
coques, pneumocoquss, entérocoques) et gram-négatives (du genre
haemophilus, gonocoques, méningocoques). De plus ils présentent
l'avantage de pouvoir etre solubilisés dans l'eau, généralement à
l'état de sels, aux doses thérapeutiques utilisables et d'exalter
par un phénomene de synergie l'action antibactérienne de la pristi-
namycine I~, de la virginiamycine S ou de dérivés solubles tels quedécrits dans la demande de brevet européen n 191 662.
,:
.: : .
-- 1298293
-- 4 --
De plus les produits de formule générale (I)
obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être utiles
pour la préparation de sulfones dérivées de la
pristinamycine IIB, de formule générale:
~N H~/~_C~H
CH3~,l~J o CH 5 ~pO
C~ R-S ~ a ( III )
~: (0)~
dans laquelle R est défini comme pour la formule générale
(I), qui sont actives comme agents antimicrobiens et ont
également la propriété de synergiser. l'action des
pristinamycines du groupe I. . `-
La préparation des sulfones dérivées de la
pristinamycine IIB de formule générale (III) s'effectue par
oxydation d'un dérivé de la pristinamycine IIB de formule
générale (I), dans les conditions décrites dans la demande
de brevet européen n 191 662.
2S Le procédé selon l'invention présente l'avantage
d'être plus facilement réalisable et de permettre
~: l'obtention d'un produit plus pur, le cas échéant plus
facile à traiter dans la phase ultérieure de préparation de
; la sulfone correspondante, ou d'offrir moins de risques de
dégradation du produit de départ et:surtout moins de risques
dans la mise en oeuvre de la préparation des produits de
formule générale (I)~ :
Plus particulierement, le procédé selon l'inven-
tion permet d'obtenir les produits de formule générale (I)
~,~
- - , , -
.
~ ' ' ' '
. ~298~93
- 4a -
pour lesquels le symbole R représente une chaîne alcoyle
contenant 2 à 4 atomes de carbone substituée par 1 ou 2
radicaux choisi parmi phényle, cycloalcoylamino ou N-alcoyl
N-cycloalcoyl-amino contenant 5 ou 6 chaînons, alcoylamino
contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino (dont les
parties alcoyle contiennent 1 à 3 atomes de carbone ou
forment avec l'atome d'azote auquèl elles sont rattachées un
hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons), ou représente un
hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué
par un radical alcoyle ocntenant 1 à 4 atomes de carbone,
étant entendu que l'un au moins ~es substituants portés par
la chaine alcoyle ci-dessus est un substituant azoté capable
de former des sels et que l'un au moins des radicaux portés
par cette chaine est placé en position -1 ou en position -2,
et le symbole n est égal à 1 ou 2.
Les produits de formule générale (I) ainsi obtenus
peuvent être transformés en sels.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent
être cites notamment les sels d'addition avec les acides
minéraux tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates,
nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétates,
propionates, succinates, maléates, fumarates,
méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates,
citratesJ tartrates ou des dérivés de substitution de ces
composés.
- - . ~ ,
- :; - ~ . :
, ~
'
~298293 -
s
Les exemples suivants, donnés a titre non Limitatif,
montrent co~ment l'invention peut etre mise en pratique. Les
spectres de RMN des produits illustrés dans ces e~emples presentent
des caractéristiques generales qui sont communes à tous les produits
de formule genérale (I) et des caractéristiques particulières qui
sont propres à chacun des produits en fonction des substituants.
Dans les exemples ne sont mentionnées que les caractéristiques
particulières dues aux radicaux variables. Pour Les produits de
formule générale (I) tous les protons sont désignés selon la numéro-
tation indiquée dans la ~ormule suivante :
O
CH3~
30 ~ 29 ~,~ 17
CH~ R'~ ~4 20 o !9
Sau~ ~ention speciale, tous les spectres ont été faits a250 MHz dans le deutérochloroforme ; les déplacements chimiques sont
exprimés en ppm par rapport au signal du tétramethylsilane. Les
abréviations utilisées dans la suite sont les suivantes :
s = singulet
d = doublet
- t = triplet
mt = multiplet - -
m = massif
dd = doublet de doublet
dt = doublet de triplet
ddd = doublet de doublet de doublet
dddd = doublet de doublet de doublet de doublet
Il est entendu que les diférents isomères ont été classes
arbitrairement selon les déplacements chimiques observés en RMN.
. .
.-, ~ , , ~ ; /
, ~ ~ :.. - ,., . ,, ~
, '~
', ~'' .' '
` ~298293
On appelle isomère A1 et isomere A2 des produits de
formule générale (I), les isomères qui présentent les caractéris-
tiques :
environ 1,7 (s, -CH3 en 33) ; environ 3,8 (s,~ CH2 en 17) ; <5 (d,
-H27) isomère A2 ou >5 (d, -H27) isomère A1 ; environ 5,50 (d large,
-H13) ; environ 6,20 (d, -H11) ; environ 6,6 ( ~ NH en 8~ ; ~8 (s,
20)
On appelle isomère B1 et isomère B2 des produits de
formule générale (I), les isomères qui présentent les caractéris-
tiques :
environ 1,5 (s, -CH3 en 33) ; environ 3,7 et 3,9 (2d,~ CH2 en 17)
environ 4,8 (mt, -H13) ; <5 (d, -H27) isomère B2 ou ~5 (d, -H27)
isomère B1 ; environ 5,70 (AB limite, -H11 et -H1o) ; environ 7,7
(~ NH en 8) ; environ 7,8 (s, -H20).
On appelle isomère A du produit de formule générale (II)
- l'isomère qui présente des caractéristiques RMN identiques à celles
énoncées ci-dessus pour les isomères A1 et A2 des produits de
formule générale (I), étant entendu que l'H en 27 est caractérisé
par : 4,7 (d, J ~ 1 Hz).
On appelle isomère B du produit de formule generale (II)
l'isomère qui présente des caracteristiques RMN identiques à celles
énoncées ci-dessus pour les isomères ~1 et B2 des produits de
formule générale (I), étant entendu qua l'H en 27 est caractérisé
par : 4,6 (d, J ~ 2,5 Hz).
EXEMPLE 1
A 13 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine
IIB (isomère A) en suspension dans 170 cm3 d'eau distillée, on
ajoute en 15 minutes à 0C, 40 cm3 d'une solution aqueuse de 8,1 g
d'Oxone ~ . Le mélange obtenu est agité 30 minutes à 0C, puis
additionné de 1,3 g de noir NORIT SX uLrRA*et d'une petite quantité
de thiosulfate de sodium. Après 30 minutas d'agitation à 20C, la
suspension est filtrée sur Celite puis rincée avec 50 cm3 d'eau
* (marque de commerce)
.~'
~l~98293
distillee. La solution est ajustée à pH 7 par addition de bicarbo-
nate de sodium solide puis lavee par 3 fois 100 cm3 de dichloro-
methane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de
magnésium, filtrées puis concentrées a sec sous pression réduite
(2,7 kPa) a 30C pour donner 9,9 g d'un solide beige clair contenant
85 % de (diéthylamino-2 ethyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB
(isomère A2), 10 % de l'isomère A1 et 5 % de (diéthylamino-2 éthyl)
sulfonyl-26 pristinamycine II~.
La forme cristalline de la (diéthylamino-2 ethyl) sulfi-
nyl-26 pristinamycine IIB peut être obtenue en opérant de la maniere
suivante :
5 g du solide obtenu précédemment sont repris dans 13 cm3
d'acétonitrile. Après dissolution a chaud, 10 cm3 d'éther sont
ajoutés et la cristallisation est amorcée par grattage. Les cristaux
sont filtrés, laves à l'éther puis séches SOUS pression réduite
(270 Pa) à 20C. On obtient ainsi 3,9 g de (diethylamino-2 éthyl)
sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 : 85 %, isomere A1 :
15 %) sous forme de cristaux blancs fondant vers 116C.
Spectre RMN (isomère A2)
1,03 (t, -N(CH2CH3)2)
1,75 (s, -CH3 en 33)
2,05 et 2,55 (2mt, ~ CH2 en 25)
2,45 à 2,70 (mt, -N(C_2CH3)2)
2,70 à 3,10 (mt, -~CH2-CH2-)
o
2,75 (mt, H en 4)
2,92 à 3,10 (mt, ~ CH2 en 15)
3,22 (mt, H en 26)
3,82 (s, ~ CH2 en 17)
4,81 (d, H en 27)
5,5 (d, H en 13)
6,19 (d, H en 11)
6,50 (dd, ~ NH en 8)
6,58 (dd, H en 5)
8,12 (s, H en 20)
- : ~ ..................... ,
- . , ' '
.. . .
,:
-
,' ' '' : ....
,
- - \
~L2~8~93
Spectre RMN (isomère A1)
1,04 (t, -N(CH2CH3)2)
1,69 (s, -CH3 en 33)
2 à 2,3 (mt, ~ CH2 en 25)
2,60 (mt, ~ N-CH2-CH3)
2,7 à 2,95 (mt, -S(O)-CH2-C~2-N~ )
2,7 (mt, H en 4)
2,8~ et 3,04 (2dd, ~ CH2 en 15)
3,28 (mt, H en 26)
3,78 (système AB, ~ CH2 en 17)
5,25 (d, H en 27)
5,4 (d, H en 13)
6,15 (d, H en 11)
6,60 (dd, H en 5)
6,83 (dd, ~ N~ en 8)
8,08 (s, H en 20)
La (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB peut
être préparée comme décrit dans le brevet US 4 590 004.
EXEMPLE 2
A 3~g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB
(isomère A) en suspension dans un mélange de 30 cm3 d'eau distillée
et de 6 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes à -5C, 10 cm3 d'une
solution aqueuse de 1,9 g d'Oxone ~ . Apres 10 minutes d'agitation,
le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 20 cm3 de dichloromé-
thane. La phase aqueuse est ajustée à pH 7 par addition de bicar-
bonate de sodium solide pUi5 ext~aite par 4 fois 50 cm3 de dichloro-
méthane. Les phases organiques sont réunies, sechées sur sulfate de
magnésium, filtrées puis concentrees à sec sous pression reduite
(2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi 2,4 g d'un solide blanc contenant
la ~diéthylamino-Z éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère
A2 : 88 ~, isomère A1 : 6 %) et 6 % de (diethylamino-2 ethyl)
sulfonyl-26 pristinamycine IIB. Les caracteristiques RMN du produit
obtenu sont identiques à celles du produit de l'exemple 1.
,'' '
. ~
,: :'
~L~9132~3
EXEMPLE 3
~ 3,2 g de [diethylamino-1 propyl-2(R)] thio-26 pristina-
mycine IIB (isomère A : 87 ~, B : 13 ~) en solution dans 48 cm3 de
méthanol, on ajoute lentement à -30~C 1,65 g d'Qxone ~ en solution
dans 32 cm3 d'eau distillée. ~Après 30 minutes à -30C puis
15 minutes à -40C on ajOutQ 30 cm3 d'eau distlllee puis 3 g de noir
NORIT SX ULTRA. Le mélange est agité 30 minutes à 20C, filtré sur
Celite, puis rincé par 50 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est
lavee par 2 fois 100 cm3 d'acetate d'éthyle puis 50 cm3 d'éther
éthylique avant d'etre ajustee à pH 7 par addition de bicarbonate de
sodium solide puis extraite par 2 fois 250 cm3 de dichlorométhane.
Les phases organiques sont lavees par 50 cm3 d'eau distillée,
séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec
sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi 2,4 g d'une
meringue jaune très clair qui est agitée dans 40 cm3 d'un mélange
pentane-éther diéthylique (50-50 en volumes). Après filtration puis
séchage sous pression réduite (270 Pa) à 20C, on obtient 2,2 g de
[diéthylamino-1 propyl-2(R)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère
A2 : 80 ~) sous forme d'un solide blanc cassé fondant vers 140C.
Spectre RMN :
1,02 (t, -N(CH2-CH3)2)
I
1,3~ (d, ~ S\ ~H
O ~ - CH2 - N(C2H5)2
-3
1,72 (s, -CH3 en 33)
2,01 et 2,55 (2mt, `CH2 en 25)
2~45 à 2,70 (mt, lH de -CH2-N(CH2-CH3)2 et -N~CH2-CH3)2)
2,90 (mt, lH de -CH2-N(CH2CH3)2)
2,76 (mt, H en 4)
2,88 e 3,08 (2dd, ~ CH2 en 15)
3 (i~t, -S-CH-)
O CH3
3,73 (mt, H en 26)
3,80 (s, ~CH2 en 17)
, ~ , , ,
,,, , ,: , .~ , :: .
-
',~.: '' ~ '' . ~,
.
X9~293
4,92 (s large, H en 27)
5,42 (d, H en 13)
6,15 (d, H en 11)
6,55 (dd, H en 5)
6,70 (dd, \ NH en 8)
8,06 (s, H en 20)
La [diethylamino-1 propyl-2(R)] thio-26 pristinamycine IIB
peut etre obtenue de la fagon suivante :
A 10,5 g de pristinamycine IIA en suspension dans 200 cm3
10 de méthanol on ajoute à -30C sous a7Ote, 3,2 cm3 de diéthylamino-1
propanethiol-2(R). Après 18 heures d'agitation à -30C, on ajoute
2 cm3 d'acrylate de méthyle et on agite 1 heure. On ajoute ensuite
200 cm3 d'eau distillée, du sulfate acide de potassium jusqu'à p~ 4
à -10C puis 10 g de noir NORIT SX ULTRA. Après 30 minutes d'agita-
15 tion à 0C le mélange est filtré sur Celite puis lavé par 150 cm3
d'eau distillee. La phase aqueuse est lavée par 100 cm3 d'acétate
d'éthyle puis 100 cm3 d'éther éthylique puis ajustée à pH 7 par
addition de bicarbonate de sodium solide. Après extraction par
200 cm3 de dichloromethane, la phase organique est lavée par 100 cm3
d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à
sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C. Le solide obtenu est
trituré dans 100 cm3 d'étber éthylique, filtré sur verre fritté puis
séché sous pression réduite (270 Pa) à 20C. On obtient ainsi 3,35 g
de [diéthylamino-1 propyl-2(R)] thio-26 pristinamycine II~ (iso-
mère A : 85 %, isomère B : 15 %) sous forme d'un solide beige clair
fondant vers 130C.
Spectre RMN ( isomère Aj
1,03 (t, -N(CH2CH3)z)
- U
/~) ;; ~
1,32 (d,
H
N(CH CH )
C_3
.
, .. ~ .
: i
~: :
, ,
93
11
1,72 (s, -CH3 en 33)
1,88 et 2,10 (2mt, ~ CH2 en 25)
2,55 (mt, -N(CH2CH3)2)
2,45 et 2,60 (2mt, -CH2-N(CH2CH3)2)
2,78 (mt, H en 4)
2,92 et 3,10 (2dd,~ CH2 en 15)
3 (mt, -S-CH-)
3,52 (mt, H en 26)
3,82 (s,> CH2 en 17)
4,79 (s large, H en 27)
5,49 (d, H en 13)
6,13 (d, H en 11)
6,32 (m, ~ NH en 8)
6,52 (dd, H en 5)
8,13 (s, H en 20)
(isomère B)
1 (t, -N(CH2CH3)2)
~ ~ ,
N :
1,34 (d,
S
(CH2CH3)2
CH3:
1,50 (s, -CH3 en 33)
2,05 et 2;5 (2mt, 3 CH2 en Z5)
2,5 (mt,~ N-CH2-CH3)
: 2,44 et 2,55 (2mt, -CH2-N(CH2CH3)2)
2,62 (mt, H en 4)
2,74 et 3,10 (2dd, ~ CH2 en 15)
3,01 (mt, -S-CH-)
3,69 et 3,89 (2d, ~ CH2 en 17)
.
.'' ~ ', '.- ', ':
.. , : ,
' ~ :
~L~3
12
3,74 (mt, H en 26)
4,01 (d, J = 2,5, H en 27)
4,80 (système AB, H en 13 et H en 14)
5,65 (d, H en 11)
6,60 (dd, H en 5)
7,71 (mt, ~ NH en 8)
7,80 (s, H en 20)
Le diéthylamino-l propanethiol-2(R) peut être préparé de
la manière suivante :
A une suspension de 34,2 9 d'hydrure de lithium et d'alu-
minium dans 1600 cm3 d'ether éthylique, on ajoute goutte à goutte en
1 heure et 20 minutes 137,5 g de N,N-diéthyl mercapto-2 propiona-
mide(R) en solution dans 500 cm3 d'éther éthylique. Le mélange
réactionnel est ensuite maintenu 2 heures et 30 minutes au reflux
puis refroidi à une température voisine de 0C. On additionne alors
40 cm3 d'eau distillée de manière que la température du mélange ne
dépasse pas 20C, puis 29,4 cm3 de soude 5N, puis 133 cm3 d'eau
distillée. Le mélange réactionnel est ~iltré, le pH du filtrat est
ajusté à 8 par addition de 70 cm3 d'acide acétique. Le mélange
obtenu est à nouveau filtré, rincé par 3 fois 300 cm3 d'éther
éthylique, puis le filtrat est séché sur du sulfate de sodium,
filtré et concentré à s~c sous pression réduite (2,7 kPa) à une
température voisine de 30C. on obtient une huile jaune qui est
purifiée par dis~illation SGUS pression réduite (1,3 kPa). On
obtient ainsi 101 g de diéthylamino-l propanethiol-2(R) sous forme
~ 1,3 kPa ; [ ]D ~ (
4,8, CH OH)l.
Le N,N-diéthyl mercapto-2 propionamide(R) peut etre
prépare de la maniere suivante :
A 517 cm3 d'une solution 5N de soude maintenue à 20C, on
ajoute en 30 minutes, 105 g de N,N-diéthyl acétylthio-2 propiona-
mide~R) dans 600 cm3 d'éther éthylique Le melange reactionnel est
agité 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20C. La
phase aqueuse est séparée par décantation.
,
:: -
,
` ~2913293
13
Le pH de la phase aqueuse est ensuite ajusté à pH = 5-6
par addition lente de 140 cm3 d'acide acétique. Le mélange obtenu
est extrait par 300 cm3 de dichlorométhane puis 200 cm3 de dichloro-
méthane, les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate
de sodium, filtrées puis concentrees à sec sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température voisine de 30C. On obtient ainsi 78,6 g
de N,N-diéthyl mercapto-2 propionamide(~) sous forme d'une huile
violacee ([a]D = -21,1 (c = 3,8 ; CH3 OH) ).
Le N,N-diéthyl acétylthio-2 propionamide(R) peut etre
préparé de la manière suivante :
A une suspension de 72,6 g de sel de potassium de l'acide
thiolacétique dans 3~0 cm3 d'éthanol, on ajoute 88,3 g de N,N-
diéthyl chloro-2 propionamide(S) en solution dans 150 cm3 d'é-thanol.
Le mélange réactionnel est ensuite chauffe pendant 2 heures à une
température voisine de 60C, puis filtré et concentré à sec sous
pression réduite (130 Pa) à une température voisine de 50C. Le
résidu obtenu est repris et agité dans 500 cm3 de dichlorométhane
puis lavé avec 300 cm3 d'eau distillée, 300 cm3 d'une solution
aque~se de bicarbonate de potassium à 10 % puis 300 cm3 d'eau
distillée. La phase organique est décantée, séchée sur du sulfate de
sodium et 1 g de noir 3S, filtrée puis concentrée à sec sous
pression re~uite (?,7 kPa) à une température voisine de 30C. Le
résidu obtenu est distillé sous pression réduite (17 Pa). On obtient
ainsi 105,5 g de N,N-diéthyl acetylthio-2 propionamide(R) sous forme
d'une huile légèrement jaune ~P.E.17 p = 105-107C ; ~]D = +156
(c = 18,1 ; CHCl3)].
Le N,N-diéthyl chloro-2 propionamide(S) peut etre obtenu
de la manière suivante :
A une solution de 175,2 g de chlorure~de chloro-2 propio-
nyle(S) dans 900 cm3 de chlo~oforme maintenue à 0C on ajoute480 cm3 de diéthylamine en 1 heure. Le mélange réactionnel est
additionné de 400 cm3 d'eau distillêe et de 3C0 cm3 de dichlorome-
thane. La phase organique est décantée puis lavée par 300 cm3 d'une
solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2rl puis 400 cm3 d'eau
distillée. La phase organique est sechée sur du sulfate de sodium,
., ~ . .~ . . . :
': .... : : - .
.. . .
,, ,.
.
~ 12~8;~33
14
filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une
temperature voisine de 30C. Le résidu obtenu est distillé sous
pression réduite (17 Pa). On obtient ainsi 161,9 g de N,N-diéthyl
chloro-2 propionamide(S) sous forme d'une huile incolore [P.E.17 Pa
= 83-85C ; [~]D = ~39~7 (c = 10,4 ; CHCl3 )].
Les chlorures de chloro-2 propionyle(R) et (S) peuvent
etre préparés selon la méthode décrite par S-C.J. FU, S.M. BIRNBAUM
et J.P. GREENSTEIN, J. Am. Chem. Soc., 76, 6054 (1954).
EXEMPLE 4
A 2 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] thio-26 pristina-
mycine IIB (isomère A) en solution dans 30 cm3 de méthanol on ajoute
en 30 minutes a -60C, 20 cm3 d'une solution aqueuse de 1,01 g
d'Oxone ~ . La suspension obtenue est agitee 30 minutes à -60C puis
16 heures a -20C. On ajoute alors 0,2 y d'Oxone ~ en solution dans
5 cm3 dSeau puis on agite 30 minutes à -20C. Le mélanqe réactionnel
est dilué par 100 cm3 d'eau, additionné de 0,5 g de noir NORIT SX
ULTRA agité 15 minutes, filtré sur Celite puis rincé par 3 fois
5 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm3
d'acétate d'éthyle, ajustée à p~ 7 par addition de bicarbonate de
sodium solide, saturée en chlorure de sodium puis lavée par 3 fois
50 cm3 de dichloromethane.
Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur
sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression
reduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient ainsi une meringue blanche qui
est agitée dans 20 cm3 d'éther diéthylique. Le solide résultant est
filtre, puis séche sous pression réduite (270 Pa) à 20C pour donner
1,S g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB
50US orme d'un solide blanchâtre (isomère A2 : 90 %, isomère A1 :
5 %) ~ondant vers 130C dont les caractéristiques RMN sont iden-
tiques a celles du produit obtenu ci-après à l'exemple 5.
La [diéthylamino-1 propyl-2(5)] thio-26 pristinamycine IIa
(isomère A) peut etre obtenue de la fa~on suivante :
,
. .
'
., ~ :
~29~Z93
A 10,5 g de pristinamycine IIA en solution dans 200 cm3
d'un mélange chlorure de methylène-méthanol (50-50 en volumes), on
ajoute à -20C, sous azo-te, 3,2 g de diéthylamino-l propane-
thiol-2(S). Après 70 heures d'agitation à -20C, le mélange réac-
tionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30Cpuis repris par 100 cm3 d'acetate d'éthyle. La solution obtenue est
lavée par 100 cm3 d'une solution aqueuse 0,2N de sulfate acide de
potassium. La phase aqueuse est décantée puis lavée par 3 fois
100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 50 cm3
d'eau distillée puis les phases aqueuses sont rassemblées, ajustées
à pH 7 par addition de 2 g de bicarbonate de sodium solide et lavées
par 100 cm3 puis 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Ces dernières
phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium,
filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
30C. Le solide obtenu est agité dans 150 cm3 d'éther éthylique,
filtré puis rincé par 3 fois 10 cm3 d'éther. On obtient ainsi 9,2 g
d'un solide beige qui est recristallisé dans 20 cm3 d'acétonitrile.
Après filtration, séchage à 20C sous pression reduite (270 Pa) on
obtient 2,3 g de [diéthylamino-l propyl-2(S)] thio-26 pristinamycine
IIB (isomere ~) sous forme de cristaux blancs fondant vers 128C.
Spectre RMN
1,04 (t, -N(C~2CH3)2)
1,39 (d, S ~ ( 2 5)2
CH3
1,73 ~s, -GH3 en 33)
1,90 et 2,13 (2mt, ~ CH2 en 25)
2,4 à 2,7 (mt, -CH2-N(CH2CH3)2)
2,78 (mt, H en ~)
2,93 et 3,12 (2dd, ~ CK2 en 15)
3,02 (mt, -S-CH-)
CH3
3,55 (mt, H en 26)
;
- ~
- -
1~13293
16
3,84 (s, ~ CH2 an 17)
4,81 (s large, H en 27)
5,49 (d, H en 13)
6,15 (d, H en 11)
6,30 (m, ~ NH en 8)
6,53 (dd, H en 5)
8,13 (s, H en 20)
Le diéthylamino-1 propanethiol-2(S) peut être préparé de
la manière suivante :
A une suspension de 42,6 g d'hydrure de Lithium et d'alu-
minium dans 1500 cm3 d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte en
1 heure et 20 minutes, 171 g de N,N-diéthyl mercapto-2 propiona-
mide(S) en solution dans 500 cm3 d'éther éthylique. Le mélange
réactionnel est ensuite maintenu 2 heures et 30 minutes au reflux
puis refroidi à une température voisine de 0C. On additionne alors
49,8 cm3 d'eau distillée de manière que la température du mélange ne
dépasse pas 20C, puis 36,6 cm3 de soude 5N, et 166 cm3 d'eau
distillée. Le mélange réactionnel est filtré, le pH du filtrat est
ajusté à 8 par addition de 70 cm3 d'acide acetique. Le mélange
obtenu est à nouveau filtré, le filtrat est séché sur du sulfate de
sodium, filtré puis concentré à sec sous pression réduite t2,7 kPa)
a une température voisine de 30C. On obtient une huile jaune qui
est purifiée par distillation sous pression réduite (1,3 kPa). On
obtient ainsi 100 g de diéthylamino-1 propanethiol-2(S) sous forme
d~une huile incolore ~P-E-1,3 kPa D
5,6, CH30H)]. ~-
Le N,N-diéthyl mercapto-2 propionamide(S) peut etre
préparé de la maniere suivaqte :
A 1100 cm3 d'une solution 5N de soude maintenue à 20C, on
ajoute en 30 minutes, 223 g de N,N-diethyl acétyIthio-2 propiona-
mide(S) dans 1000 cm3 d'éther éthylique. Le mélange reactionnel est
agité 20 heures a une température voisine de ZOC~ La phase aqueuse
est séparee ~ar décantation puis lavée par 3 fois 250 cm3 d'éther
éthylique. Le pH de la phase aqueuss est ensuits ajusté à 5 par
addition lente de 280 cm3 d'acide acétique. Le mélange obtenw est
: ~ : ,. : :
, ~ :, :
- - : ~ : ,-
. . .
:. : ,
,
~l~98~93
17
extrait par 500 cm3 puis 2 fois 250 cm3 de dichlorométhane, les
phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium en
présence de noir de carbone, filtrées puis concentrées a sec sous
pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 30C. On
obtient ainsi 171,7 g de N,N--diéthyl mercapto-2 propionamide(S) sous
forme d'une huile violacée (~]D = +20,7 (c = 3, CH3 OH)).
Le N,N-diéthyl acétylthio-2 propionamide(S) peut etre
prépare de la manière suivante :
A une suspension de 16 g de sel de potassium de l'acide
thiolacétique dans 70 cm3 d'éthanol, on ajoute 20 g de N,N-diethyl
chloro-2 propionamide(R) en solution dans 30 cm3 d'éthanol. Le
mélange réactionnel est ensuite chauffé à une temperature voisine de
55C pendant 2 heures puis concentré a sec sous pression réduite
l130 Pa) à une temperature voisine de 60C. Le résidu obtenu est
trituré avec 300 cm3 de dichlorométhane puis lavé avec 200 cm3 d'eau
distillée. La phase organique est decantée, séchée sur du sulfate de
sodium, filtrée puis concentree a sec sous pression réduite
(2,7 kPa) à une température voisine de 30C. Le residu obtenu est
distillé sous pression réduite (17 Pa). On obtient ainsi 22 g de
N,N-diéthyl acetylthio-2 propionamide(S) sous forme d'une huile
légèrement jaune [P.E.17 Pa = 105-107C ; [~]D = -169 (c = 10,
3)]
Le N,N-diéthyl chloro-2 propionamide(R) peut être préparé
de la manière suivante :
A une soluti~n, maintenue à 20C, de 87,7 g de chlorure de
chloro-2 propionyle(R) dans 600 cm3 de chloro~orme, on ajoute 153 g
de diéthylamine en 1 heure. Le mélange réac~ionnel est lavé par
500 cm3 d'eau distillée, 3 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse
d'acide chlorhydrique lN, puis 500 cm3 d'eau distillée. La phase
organique est séchée sur du sulIate de sodium, filtrée puis concen-
tree à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine
de 30~C. Le résidu obtenu est distillé sous pression r~dui-te
(17 Pa). On obtient ainsi 43 g de N,N-diéthyl chloro-2 propiona-
mide(R) sous forme d'une huile incolore [P.E.17 p = 75-80C ;
35 [~]D = ~43~3 (c = 10 ; CHC13 )].
:
~98~93
18
E~EMPLE 5
~ une suspension de 63 g de pristinamycine IIA dans
630 cm3 de methanol, on ajoute sous azote à -38C et en 30 minutes,
17,6 g de diéthylamino-1 propanethiol-2 (S). Après 20 heures d'agi-
tation ~on ajoute à -3~C, 150 cm3 d'eau distillee puis en
30 minutes, 410 cm3 d'une solution aqueuse de 33,6 g d'Oxone ~ . La
suspension obtenue est agitée 1 heure à -38C, additionnée de 1,2 g
de thiosulfate de sodium, filtrée à 20C sur verre fritté puis lavée
par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée. On ajoute à la phase aqueuse
20 9 de noir NORIT SX ULTRA, agite 30 minutes puis filtre sur Célite
en lavant le filtrat par 3 ois 200 cm3 d'eau distillée. La solution
est ajustee à pH 7 avec 15 g de bicarbonate de sodium solide puis
lavée par 3 fois 500 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques
sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrees puis
concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On obtient
55 g d'une meringue beige qui est agitée dans 500 cm3 d'éther
éthylique. Après filtration, lavage par 3 fois 50 cm3 d'éther
éthylique puis séchage 50US vide partiel t270 Pa) à 20C, on obtient
46,6 g d'un solide blanc qui est dissous dans 150 cm3 d'un mélange
dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) puis additionné de 4 cm3
d'acide acetique. Cette solution est purifiée par chromatographie
flash [éluant : dichlorométhane-méthanol (98-2 en voiumes]] en
recueillant des fractions de 100 cm3. Après concentration sous
pression réduite (2,7 kPa~ à 30C, on obtient 36 g d'un solide qui
est dissous dans 400 cm3 d'eau distillée additionnée de 6,5 g de
sulate acide de potassium. La solution est lavée par 4 fois 500 cm3
d'acétate d'éthyle, ajustée à pH 7 par addition de S g de bicarbo-
nate de sodium solide puis extraite par 200 cm3 puis 2 fois 150 cm3
de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, sechées sur
sulfate de magnésium, filtrees puis concentrées à sec 30US pression
réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner 33,i3 g d'une meringue beige qui
est agitée dans 300 cm3 d'ether ethylique. Après filtration, on
isole 29,3 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] sulfinyl-26 pristinamy-
cine IIB (isomere ~ ) sous forme d'une poudre jaune pale fondant
vers 140C.
,
.. . .
,
,
~z~32~3
19
Spectre R~N (isomère A2)
1,05 (t, -N(CH2-CH3)2)
¦ CH3
1,27 (d, OS ~ )
N(C2H5)2
H
1,74 (s, -CH3 en 33)
2,10 (mt, lH du ~ CH2 en 25)
2,45 à 2,70 (mt, lH du ~CH2 en 25, lH du~ CH2-N(C82CH3J2,
( ~2 3)2)
: 2,80 (mt, H en 4)
2,88 (mt, lH du ~ CH2-N(CH2CH3)2)
; lO 2,90 et 3,15 (2dd, ~ CH2 en 15)
3,06 (mt, -s-C8-)
I
0 CH3
3,41 (mt, H en 26)
3,83 (s, ~ CH2 en 17)
4,77 (s large, H en 27)
: ~ 15 5,50 (d, H en 13)
:~ 6,20 (d, H en 11)
6,55 (mt, ~ NH en 8)
6,63 (dd, H en 5) .
~: : : 8,11 (s, H en 20)
,::
~ ~ 20 EXEMPLE 6
:: : :
A 50 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-25 pristinamy-
cine IIB en solution dans 200 cm3 de dichlorométhane et 250 cm3
d'eau distillée, on ajoute a 0C, en 20 minutes, 30,7 g d'O~one ~
en solution dans 140 cm3 d'eau distillee. Après 10 minutes d'agita- :
; 25 tion, la phase organique est decantee, la phase aqueuse est lavee
par 100 cm3 de dichlorométhane puis ajustee à pH 7 par addition de
120 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase
. ~, .. . . .
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~ ` : ' . . . , :, ' .
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'
~29~Z93
- 20 -
aqueuse est lavée par 5 fois 100 cm3 de dichlorométhane en ajustant
le pH à 7, à chaque lavage par addition de bicarbonate de sodium.
Les phases organiques sont réunies, séchees sur sulfate de magné-
sium, filtrées puis concentrees à sec sous pression réduite
(2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi 31 g de tdiethylamino-2 éthyl)
sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 : 85 %, isomère A1 :
10 %) sous forme d'une poudre beige clair dont les caractéristiques
sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1.
EXEMPLE 7
A 2 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] thio-26 pristina-
mycine IIB (isombre A) en solution dans 30 cm3 d'éthanol et 20 cm3
d'eau, on ajoute lentement à 0C 0,08 cm3 d'acide sulfurique concen-
tré puis 0,9 g d'Oxone ~ en solution dans 10 cm3 d'eau distillée. La
solution obtenue est agitée pendant 4 heures à 20C. On ajoute
ensuite du bicarbonate de sodium solide jusqu'à p~ 4 et l'agitation
est laissée 2 jours à 20C. On ajoute alors 25 cm3 d'eau distillée,
2 g de noir NORIT SX ULTRA. Le mélange est filtré sur Célite, rincé
avec 20 cm3 de dichlorométhane puis ajusté à pH 7 avec du bicarbo-
nate de sodium solide.
La phase aqueuse est dé~antée puis lavée par 2 fois 25 cm3
de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate
de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite
(2,7 kPa) a 40C.
On obtient ainsi 1,6 g d'un solide beige contenant 80 % de
[diéthylamino-1 propyl~2(S3] sulfinyl-~6 pristinamycine IIB (isomère
A2), 10 % de l'isomère A1 et 10 ~ de sulfure de départ et dont les
caractéristiques sont identiques à celles décrites à l'exemple 4.
EXEMPLE 8
A 6 g de [diéthylamino-1 propyl-2(S)] thio-26 pristinamy-
cine IIB (isomere A) en solution dans 20 cm3 d'eau distillée et
90 cm3 de méthanol placé à -30C, on ajoute 0,2~ cm3 d'acide sulfu-
rique concentré puis lentement 2,7 g d'Oxone ~ en solution dans
;~. ,: ~
.
,
..
~291~3
- 21 -
10 cm3 d'eau distillee. La solution trouble obtenue est agitée à
-30C pendant 1 heure. On ajoute alors 0,6 9 de noir NORIT sX ULTRA
puis le mélange est filtré sur Célite. Le filtrat est ajusté à pH 7
par addition de bicarbonate de sodium solide puis lavé par 3 fois
50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblees,
séchées sur sulfate de magnésiuum, filtrées puis concentrées à sec
sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C.
Le solide résultant est agité dans un melange de 20 cm3
d'acétate d'éthyle et de 70 cm3 d'éther éthylique, ~iltré puis lavé
par 50 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 4,5 g d'un solide
beige clair qui est purifié par chromatographie flash [éluant
acétate d'éthyle--méthanol (90-10 en volumes)~ en recueillant des
fractions de 15 cm3. Après concentration à sec des fractions 47 à 54
sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C on obtient 1,7 g de [diéthyl-
amino-l propyl-2(S)] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2)
contenant 10 % de sulfure de départ et ayant des caractéristiques
identiques au produit décrit à l'exemple 4.
EXEMPLE 9
A 25,5 g de ldiéthylamino-2 propyl(2S)] thio-26 pristina-
mycine IIB en solution dans 350 cm3 d'éthanol on ajo~ e à -30C,
200 cm3 d'eau distillée, puis lentement l5,1 g d'Oxone en solution
dans 70 cm3 d'eau distillée. Après 1 heure 30 minutes d'agitation à
-30C on ajoute 3,7 g de thiosulfate de sodium en solution dans
20 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 400 cm3
d'eau distillée et 200 cm3 de dichlorométhane, ajusté à pH 7 avec du
bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée st la phase
aqueuse lavée par 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases
organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées,
puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C. On
obtient ainsi 24 g d'un solide jaune clair qui est purifié par
chromatographie flash [éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en
volumes)]. Après concentration a sec sous pression reduite (2,7 kPa)
à 30C des fractions 23 à 28 (volume 50 cm3) on obtient une meringue
... . . ....
, , ,
; ' '
, ~ , : , .
2~ !3X~3
- 22 -
~aune qui est agitée dans 100 cm3 d'éther éthylique, filtrée puis
séchée sous pression réduite (90 Pa) à 20C. On obtient ainsi 11,3 g
de ~diéthylamino-2 propyl(2S)] sulfinyl-26 pristina~ycine IIB
(isomère A2) sous forme de poudre jaune clair fondant vers 128C.
Spectre X~N
. -~N(CH2CH3)2
O ~3
1,77 (s, -CH3 en 33)
2 ~mt, lH de -CH2- en 25) CH -CH
2,30 à 2,7 (mt, lH de -CH2- en 25, -N
CH -CH
lH de -SO-CH2-)
2,97 (mt, lH du -SO-CH2-)
2,78 (mt,~ CH- en 4l
2,92 et 3,10 (2dd, -CH2- en 15
3,13 (mt,`CH- en 26)
3,50 (mt,, N-CH-)
3,81 (s, -CH2- en 17)
4,77 (d, ~CH- en 27)
5,52 (d, -CH- en 13)
6,18 (d, =CH- en 11)
6,48 (mt, -NH- en 8)
6,57 (dd, =CH- en 5)
8,12 (s, =CH- en 20)
La ~diéthylamino-2 propyl(2S)] thio-26 pristinamycine IIB
(isomere A.).peut être obtenue de la manière suivante :
25A 31,5 g de pristinamycine IIA en solution dans 230 cm3 de
méthanol et 70 cm3 de chloroforme placée sous atmosphère d'a~ote on
ajoute à -40C 10 g de diéthylamino-2 propanethiol (S) en solution
: dans 50 cm3 de chloroorme. Après 4 jours d'agitation à -40C, le
mélange est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 35C
puis le solide résultant est agité dans 500 cm3 d'ether éthylique,
iltré puis à nouveau agité dans 300 cm3 d'éther diéthylique~ Après
filtration, le solide est séché (90 Pa) à 20C puis purifié par
,:
., ; '
- 23 -
chromatographie flash [éluant : chloroforme-méthanol (90-10 en
volumes)] en recueillant des fractions de 100 cm3. Après concen-
tration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C des fractions
18 à 30 on obtient 26,6 g de [diéthylamino-2 propyl(2S)] thio-26
pristinamycine IIB (isomère A) sous forme d'un solide jaune clair
fondant vers 110C.
Spectre RMN : H / N(CH2CH3)2
1,05 (mt, CH -CH - et -S-CH -Ci
CH3
1,72 (s, -CH3 en 33)
1,95 a 2,10 (mt, -CH2- en 25)
2 50 (mt N~ -2 3
~ CH -CH3
2,60, 2,87 et 3,04 (mt, -S-CH2-CH~)
2,77 (mt,, CH- en 4)
2,9 et 3,10 (2dd, -CH2- en 15)
3,35 (mt, ~CH- en 26)
3,82 (s, -CH2- en 17)
4,7 (d, ~CH- en 27)
5,47 (d, =CH- en 13)
6,15 (d, =CH- en 11)
6,46 (m, -NH- en 8)
6,54 (dd, =CH- en 5)
Le diéthylamino-2 propanethiol(S) peut être préparé de la
manière suivante :
A 39 g de dichlorhydrate de diéthylamino-2 propylisothiou-
25 ronium (S) dans 140 cm3 d'éther éthylique on ajoute 59,4 cm3 d'une
solution aqueuse de soude 5N. Après 30 minutes d'agitation sous
atmosphère d'azote, la phase aqueuse est décantée puis lavée par
3 fois 150 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques sont rassem-
blées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à
30 sec 50US pression réduite (2,7 kPa) à 30C. Le liquide obtenu est
distillé a 78C sous 2,7 kPa pour donner 10,6 g de diéthylamino-2
propanethiol(S) sous la forme ~'un liquide incolore (contenant 6 %
de diéthylamino-l propanethiol) [~]D = ~32 + 0,6 (c = 0,943
éthanol).
'
,
, . i ,, , ~ ,
. , ~ ,
.
~8293
- 2~ -
Le dichlorhydrate de diéthylamino-2 propylisothiouronium
(S) peut être préparé de la manière suivante :
~ 18,2 g de thiourée en solution dans 80 cm3 de N,N
dimethylformamide on ajoute à 130C une solution de 45 g de chlorhy-
drate de diethylamino-2 chloro-1 propane(S) dans 150 cm3 de N,N
dimethylformamide. Après 5 minutes à 130C la solution est refroi-
die. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'éther éthylique
puis séches sous pression réduite (90 Pa) à 20C. On obtient ainsi
39 g de dichlorhydrate de diéthylamino-2 propylisothiouronium (S)
sous forme de cristaux blancs fondant à 209C [~]D = -2,6 (c = 1 ;
éthanol).
Le chlorhydrate de diéthylamino-2 chloro-1 propane(S) peut
être préparé de la manière suivante :
A 110 cm3 de chlorure de thionyle on ajoute à 2C, 50 g de
chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol(S) par petites fractions. La
solution obtenue est ensuite chauffée pendant 4 heures à 60C. Le
chlorure de thionyle en excès est éliminé par distillation sous
pression réduite (90 kPa) puis on ajoute 250 cm3 d'éther éthylique
au résidu obtenu. Le solide résultant est filtré, rincé par 300 cm3
d'éther éthylique pUi3 recristallisé dans 150 cm3 de méthylisobutyl-
cétone. Après filtration, lavage à l'éther éthylique, on obtient
45,6 g de chlorhydrate de diéthylamino-2 chloro-1 propane(S) sous
forme de cristaux blanc fondant à 103C [~]D = (c = 0,7
éthanol).
Le chlorhydrate de diéthylamino-2 propanol(S) peut atre
préparé de la manière suivante : ~
- -- A une suspension de 18,23 g d'hydrure de lithium et
d'aluminium dans 2000 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute en 20
minutes 4~3,66 g de N-acétyl N-éthyl-amino-2 propanol(S) en solution
dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est
ensuite maintenu 4 heures au reflux puis refroidi à 0C. On addi-
tionne alors lentement 22 cm3 d'eau distillée puis 16 cm3 de soude
aqueuse 5W puis 72 cm3 d'eau distillée. Après 1 heure d'agitation à
20C le mélange est filtré sur Celite. Le filtrat est concentré à
sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 30C, repris par 300 cm3 de
dichlorométhaae, seché sur sulfate de magnésium, filtre puis
, . . .
. ~ , , '' ,',
.
~:
8293
- 25 -
concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner
42,45 g d'un liquide jaune clair qui est distillé sous pression
réduite. On obtient ainsi 26,5S g de diéthylamino-2 propanol(S) sous
forme d'un liquide incolore. [P.E.l kP = 55,5C].
On obtient 31,41 g de chlorhydrate de diéthylamino-2
propanol(S) sous forme d'un solide blanc fondant à 98C après
filtration des ristaux obtenus en ajoutant 40,5 cm3 d'une solution
4,94N d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique au produit
précédent en solution dans 136 cm3 d'acétone.
~]2 = +20,7 (c = 1 ; éthanol).
Le N-acétyl N-éthyl-amino-2 propanol(S) peut être obtenu
de la manière suivante :
On ajoute à 9,15 g de N-éthylamino-2 propanol(S) en
solution dans 100 cm3 de dichlorométhane, 13,7 cm3 de triéthylamine
à 0C puis on ajoute en 45 minutes 7,1 cm3 de chlorure d'acétyle.
~ne fois l'addition terminée on laisse remonter la température a
20C. Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 d'eau, ajusté à
pH 9 par addition de carbonate de sodium puis lavé par 2 fois
200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées,
séchees sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec
sous pression reduite (2,7 kPa~ à 30C pour donner 9,54 g d'un
liquide jaune qui est distillé à 108 + 2C sous pression réduite
(26,3 Pa). On obtient ainsi 6 g d'un liquide incolore con~enant
environ 80 % de N-acétyl N-éthyl-amino-2 propanol(S) et 20 % du
dérivé diacétylé correspondant (utilisé tel quel dans la suite de la
syntbèse).
Le N-éthylamino-2 propanol(S) peut être préparé de la
manière suivante :
A une suspension de 81 g d'hydrure de lithium et d'alumi-
30 nium dans 4000 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0C 227 g
d'acétylamino-2 propionate d'éthyle(S) dans 800 cm3 de tétrahydro-
uranne en 45 minutes. Une fois l'addition terminée la température
est remontée à 20C puis le mélange chauffé au reflux pendant
5 heures. Après refroidissement à 0C on additionne lentement 97 cm3
d'eau distillée puis 72 cm3 d'une solution aqueuse de soude 5N puis
enfin 320 cm3 d'eau distillée. Le mélange est filtré à 20C sur
:. . ,
,, :
.. ~ : . :
~2~3293
Célite. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite
(2,7 kPa) à 30C, repris par 500 cm3 de dichlorométhane, séché sur
sulfate de magnésium, filtré puis concentré à sec sous pression
réduite (2,7 kPa) à 30C pour donner 143 g d'un liquide jaune. Après
distillation sous pression réduite t460 Pa) à 57C, on obtient
90,8 g de N-éthylamino-2 propanol(S) sous forme d'un liquide
incolore.
[~]D = ~45'4 (c = 1,48 ; éthanol).
L'acétylamino-2 propionate d'éthyle peut être préparé
comme décrit par J.P. WOLFF III et coll., Biochemistry _, 493
(1963).
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